Pós e granulados - cefarma.com.br · Pós são formas farmacêuticas de administração direta de fármacos Preparação de outras formas farmacêuticas Pós sólidas Semi-sólidas

Tecnologia de sólidos

Pós e granulados, comprimidos e cápsulas

Aula III

Profa.Raquel Rennó Braga

Pós e granulados

Definição

Pó é uma forma farmacêutica finamente dividida e seca, resultante da divisão mecânica de matérias-primas de

origem natural ou sintética.

Preparações constituídas por partículas sólidas, livres e secas e mais ou menos finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma certa finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma certa

homogeneidade entre as partículas que os constituem.

Usos

I- Administração direta ou intermediário do processo.

Pós são formas farmacêuticas de administração direta de fármacos

Preparação de outras formas farmacêuticas

PósPós

sólidas Semi-sólidas líquidas

Grânulos, cápsulas, comprimidos

Pomadas, pastas, supositórios e

óvulos

Soluções e suspensões

UsosInterno: via gastrointestinal (deglutidos após reconstituição com água)

Antiácidos: Bicarbonato de sódio, sal de fruta (ENO®), estomazil®

Laxante: cáscara sagrada (fitoterápico)

Suplemento alimentar: aminoácidos e carboidratos (aumento de massa muscular)

Pós para inalação: administração pulmonar (dispositivos que permitem a inalação de

partículas do fármaco dispersas no ar, partículas <2µm alcançam alvéolos)

Externo: administração tópica (aplicados na superfície da pele e mucosas)

Antiséptico: Tênis pé Baruel, Polvilho antiséptico Granado

Antimicrobiano: sulfas (sulfadiazina de prata- feridas e queimaduras); Vodol ® (po)

Secante: talco

Aftas: Albocresil®

Vantagens dos Pós� Forma farmacêutica sólida mais estável que as preparações liquidas;

� Excelente conservação devido ao baixo teor de água (inibe crescimento demicroorganismos)

� Conveniente para dispensar alta dose de fármaco (diluição em água antes douso evita uma FF sólida muito grande para deglutir)

� Pós são formados de pequenas partículas com grande área superficial deexposição do fármaco ao solvente apresentando rápida dissolução nos fluidosdo trato gastrointestinal;

� Absorção mais rápida e regular que os comprimidos (desintegração edesagregação);

� Menor irritação gástrica devido à rápida dissolução quando comparado aoscomprimidos;

Desvantagens dos Pós

� Pós tem grande área superficial de exposição e o fármaco está mais sujeitoa problemas:

� Higroscopia: absorção de água do ar

� Hidrólise: armazenamento em ambientes úmidos (ácido acetilsalicílico)

� Sublimação: passagem do fármaco do estado sólido para vapor (iodo)

� Oxidação: contato direto com o ar

� Fotólise: exposição à luz (vitaminas A, E e D)

� Pós não tem capacidade de mascarar sabor e odor desagradável.

Classificação dos Pós

� Composição:

� Pós simples: obtidos a partir da divisão mecânica de um fármaco

� Pós compostos:mistura de 2 ou mais pós simples previamente pulverizados

� Tamanho:� Tamanho:

Descrição do pó Tamanho em µm

Grosso >1000

Moderadamente grosso 1000-500

Moderadamente fino 500-100

Fino 10-100

Muito fino <10

Redução do tamanho de partículas

� Cominuição� Escolha do método vai depender:

� Grau de divisão desejado (micro ou nanopartículas)

� Produção pretendida: pequena escala (farmácia de manipulação)

grande escala (industria farmacêutica)grande escala (industria farmacêutica)

� Características físico-químicas do fármaco (polimorfismo): estruturacristalina e mais difícil de triturar do que a estrutura amorfa

Redução do tamanho de partículasFarmácia de manipulação (pequena escala)

I- Trituração: moagem do material em gral de porcelana e pistilo, a superfície ásperado recipiente contribui para a quebra das partículas (compressão)

II- Levigação: redução do tamanho de partículas para evitar aspereza e irritação deuma formulação semi-sólida (pomadas) ou líquidas (suspensões)uma formulação semi-sólida (pomadas) ou líquidas (suspensões)

Método: adição de um líquido de levigação insolúvel no pó, trituração para formação deuma pasta e incorporação na base para pomadas.

Liquido levigante: glicerina, propilenoglicol, óleo mineral.

III- Intervenção (recristalização): processo de redução de partículas de fármacos comestrutura cristalina de difícil trituração.

Adição de um solvente volátil ao pó formando uma solução que é triturada até evaporaçãodo solvente e formação de pequenas partículas.

Ex.: canfora e álcool; peróxido de benzoíla e acetona


� Indústria farmacêutica (grande escala)

I- Moinhos de facas: fratura das partículas

entre 2 conjuntos de facas (corte)

II- Moinho de martelo: quebra da partícula por movimento giratório demartelos (impacto)


� Indústria farmacêutica (grande escala)

III-Moinhos de rolo: 2 rolos dispostos

horizontalmente e separados por uma

fenda de 20µm quebram as partículasfenda de 20µm quebram as partículas

por fricção (atrito)

IV- Moinho de bolas: tambor com bolas

de tamanhos diferentes, o impacto e o

atrito entre as bolas é responsável

pela quebra das partículas

(atrito e impacto)

Redução do tamanho de partículas� Indústria farmacêutica (grande escala)

V- Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de

secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente dasgotículas formando partículas (Sabão em pó, leite em pó, café solúvel)

Produto é nebulizado e seco: pó obtido tem aparência uniforme, forma de esferas ocas. A medida que a

gotícula entra na corrente de ar aquecido é seca pelo lado externo formando uma crosta externa e o líquido

remanescente no interior evapora formando um orifício na esfera

Produtos termolábeisAcido cítricoGelatinaFosfato de sódioAntibióticos para reconstituiçãoFármacos a serem liberadosde inaladores (1-7µm

Redução do tamanho de partículas� Industria farmacêutica (grande escala)

VI- Micronizadores: o equipamento tem uma turbina que produz um jatode ar em alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingemum anteparo quebram em partículas menores

Gera partículas de 1 a 20micra - alimentado por partículas de 20 a 100 mesh

Sulfadiazina de prata micronizada


VII- Misturas de pós: mistura de pós simples previamente pulverizados (póscompostos)

Sequencia lógica de operações:

TRITURAÇÃOTRITURAÇÃO

TAMISAÇÃO

PESAGEM

MSTURA DOS PÓS


VII-Misturas de pós:

No processo de mistura, os pós devem ser semelhantes quanto aotamanho, forma e densidade das partículas para evitar segregação(separação das partículas em camadas diferentes)

Problemas de segregação são resolvidos pela granulação



Equipamentos para operação de misturas.

� Pequena escala (farmácia): trituração em gral com pistilo

� Grande escala (indústria): misturadores emV


VII-Misturas de pós:� Cada componente pulverizado separadamente

� Mistura de pós de fármacos potentes: progressão geométrica

� Substâncias em quantidades muito pequenas (diluições);

(Baixo índice terapêutico –baixa dosagem e alta potência, hormônios tireoideanos, (Baixo índice terapêutico –baixa dosagem e alta potência, hormônios tireoideanos, benzodiazepínicos)

Realizada em gral, com auxílio de corante

1g + 1g = 2g

2g + 2g = 4g ...

Faixa posológica Diluição sugerida Fc

Até 0,1mg 1:1000 (0,1%) 1000

De o,1 a 1mg 1:100 (1%) 100

De 1 a 10mg 1:10 (10%) 10

Fc= 100/teorFc=100/0,1Fc=1000



� Substância higroscópica (diluição + estabilizante):� anfepramona+acido tartárico+aerosil – Fc

Anfepramona é susceptível à degradação química por hidrólise, formando Dietilamina e 1-fenil-1,2-propanodiona com perda da atividade farmacológica

Esse processo é minimizado em pH ácido e pela prevenção à exposição à umidade e a luz

� Substância deliquescente: higroscópicas que absorvem umidade liquefazendo-setotal ou parcialmente

� Desumidificadores 30-40% UR, granulação para reduzir superfície de exposição, sunstânciasabsorventes

Esse processo é minimizado em pH ácido e pela prevenção à exposição à umidade e a luz

Cloral hidratado, heparina sódica, fenitoína sódica, amoxicilina, vit B12



� Mistura eutética: mistura com PF menor e se liquefazem a temperatura ambiente� adicionar compostos absorventes (caulim, sílica, amido, carbonato Mg) com elevado PF

� Misturas explosivas: quando agente oxidante forte é triturado em gral com agenteÁcido salicílico, resorcina

AAS, antipirina� Misturas explosivas: quando agente oxidante forte é triturado em gral com agenteredutor forte

� pulverizadas separadamente e misturadas em papel.

� Determinação da homogeneidade de uma mistura de pós: deve ser feita pela coleta de amostrasdo pó em diferentes pontos da mistura e analisando o teor do fármaco em cada amostra

Peróxido de benzoíla com álcool

AAS, antipirina


VIII- Tamanho das partículas:

1- Velocidade de dissolução do fármaco e consequentemente na absorção. Oprocesso de dissolução pode ser entendido pela equação de Noyes-Whitney:

dC/dt= K.A (Cs – C)/h

dC/dt = taxa de dissolução

K= constante de dissolução

A= área de superfície

Cs= concentração na camada de difusão (conc. de saturação)

C= concentração no meio de dissolução

h= espessura da camada de difusão



2- Uniformidade da mistura de pós: pós com tamanho de partículas diferentestendem a segregação.

3- Penetração partículas no sistema respiratório (partículas > 2µm conseguemalcançar os alvéolos)

4- Aspereza e irritabilidade de pomadas e preparações oftálmicas (quanto maioro tamanho das partículas maior a aspereza e a irritabilidade)



Avaliação do tamanho das partículas:

1) Tamisação

2) Microscopia

3) Velocidade de sedimentação: Lei de stokes3) Velocidade de sedimentação: Lei de stokes

4) Difração de energia luminosa

5) Holografia a laserV= velocidade de sedimentaçãor2= diâmetro das partículasps= densidade das partículaspl= densidade do meiog=cte gravitacional9 η= viscosidade do meio

� Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós apresentamfluxo ruim, entretanto quando a s forças são fracas os pós apresentam fluxo boma regular.

� As propriedades de fluxo interferem no enchimento de cápsulas e compactaçãode comprimidos (pós podem ser utilizados no preparo de cápsulas ecomprimidos).

Coesão e fluxo

comprimidos).

� Pós com bom fluxo apresentam cápsulas e comprimidos com peso uniforme.

� Como avaliar as propriedades de fluxo dos pós?

� Ângulo de repouso

� Calculado a partir de uma pilha cônica do pó formada pela passagem daspartículas por um funil.

� Existe uma relação entre o ângulo de repouso e o fluxo:

Coesão e fluxo

Existe uma relação entre o ângulo de repouso e o fluxo:

� Pós com < 30°: bom fluxo

� Pós com > 40°: fluxo ruim e necessita de agentes deslizantes (Aerosil®)

�Pós com ângulo de repouso baixo fluemlivremente;�Tamanho e forma das partículasdeterminam a fluidez dos pós;�Partículas esféricas, maiores (250 –2000µ).

1- Físicas:

� Sabor e odor são aumentados devido ao aumento da área superficial

� Cor: pós tornam-se mais claros devido à reflexão da luz

� Solubilidade é aumentada devido ao aumento da área superficial

Alterações causadas pela redução do tamanho

Equação de Noyes-Whitney

dC/dt= KA (Cs – C)/h

1- Físicas:

� Volume aparente: aumentado pelo rearranjo das partículas e incorporação de ar.

� Determinação do volume aparente: proveta graduada (método simples)

Pós leves: baixa densidade e alto volume aparente (ocupam muito espaço)


Volume ocupado pelas partículas e pelo ar intersticialVolume ocupado por uma determinada massa de pó em uma proveta

� Pós leves: baixa densidade e alto volume aparente (ocupam muito espaço)

� Pós pesados: alta densidade e baixo volume aparente

� Pós compostos x simples

� Tipo de pulverização: estrutura esférica, cúbica

d= m/v

d (ap)= p2 – p1 (gramas)V (mililitros)

Unidade: g/ml

1- Físicas:

� Higroscopia: aumentada devido aumento da área superficial de exposição ao meioambiente

� Evita-se:


� Evita-se:

� Controle da umidade do ar (30-45%)

� Granulação do pó e revestimento dos granulos

� Adição de adsorvente (MgO2, SiO2 coloidal)

1- Físicas:

� Eflorescência: fármacos que ao serem pulverizados

� liberam água de hidratação tornando-se pastosos ou líquidos

Evita-se:


� Evita-se:

� Substituindo a forma hidratada pela anidra

2- Químicas:

Na trituração há produção de calor que pode provocar

Hidrólise:AAS

Pós a granel:

Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em recipientes de boca largapara facilitar a saída do pó,

Exemplos: antiácidos (sal de frutas ENO®), suplementos alimentares

Pós divididos:

Acondicionamento para dispensação

Pós divididos:

Pós acondicionados em pequenas embalagens

para 1 dose (sachets)Exemplos: pós efervescentes (antiácidos)

Pós em polvilhador múltipla dose:

Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele

Exemplos: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes

� São aglomerados de partículas menores

� Características: tamanho de 0,2 a 4mm

� Podem ser usados como FF final ou misturados a excipientes para preparação decomprimidos ou cápsulas.

� Razões para granulação:

Grânulos

� Razões para granulação:

� Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura de pos;

� Melhorar propriedades de fluxo de uma mistura;

� Melhorar características de compactação da mistura.

� Métodos:

� Via umida;

� Via seca (sem aquecimento/ compressão e quebra)

� VANTAGENS

� Melhor estabilidade que os pós devido a menor área de exposição ao ar,umidade, luz e calor.

� Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou suspensãopodem ser dispensados na forma de grânulos secos que são dissolvidos comágua antes do uso (Fluimucil ®, n-acetil cisteína, eliminação de muco das viasrespiratórias)

Grânulos

respiratórias)

� Melhor fluidez e compressibilidade: do que os pós (propriedades uteis nafabricação de comprimidos)

� Possibilidade de revestimento: mascara o odor e sabor desagradável,proteção do fármaco e possibilidade de liberação modificada

� Reduz risco associado à produção de poeira toxica: manipulação de póstóxicos;

� Ocupam menos espaço: grânulos são mais densos que pós, são estocadosmais facilmente pois ocupam menor volume por unidade de peso.

� Via úmida:

1- Pós são triturados separadamente, tamisados, pesados e misturados

Processo de Granulação

2- Adição da solução do aglutinante na mistura de pós formação de uma massaúmida e coesa (algutinante aumenta a adesão entre as partículas)

Exemplos: álcool, xarope, solução aquosa de gelatina, de amido, de PVP.

3- Massa úmida é passada em um tamis para formação dos grânulos úmidos;

4- Os grânulos são secos na temperatura ambiente ou em estufa (40-45°C)

5- O granulado é tamisado para calibração do tamanho dos grânulos.

� Granulação em escala industrialLeito Fluidizado:

Permite efetuar mistura dos pos, granulação e secagem no mesmo equipamentocom economia de custo, espaço e tempo, entretanto, o investimento inicial éelevado.

Spray drying:


Spray drying:Permite obter grânulos a partir de solução ou suspensão de fármaco eadjuvantes,melhorando as propriedades de compactação.

Leito fluidizadoSpray drying

� Grânulos efervescentes

Fármaco+ excipiente + bicarbonato de sódio (base) + ácido cítrico (acido)

Efervescência:


Efervescência:

Em meio aquoso base e acido reagem liberando gás (CO2), que produzefervescência que mascara sabor desagradável dos fármacos.

Os grânulos efervescentes proporcionam rápida dissolução do fármaco que seráabsorvido noTGI

� Grânulos efervescentes

VANTAGENS:

� Solução carbonatada e a liberação de CO2 mascaram sabores salinos e amargos;

� Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade da


Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade daefervescência - o pó dissolve mais rápido (maior superfície) do que os grânulosque hidratam e dissolvem lentamente.

DESVANTAGENS:

� Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência);

� Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os ingredientes secos duranteo preparo e armazenamento)

1) FIOCRUZ-2006- Em relação à técnica de mistura de pós, analise as afirmativas abaixo: A técnica de diluição geométrica para mistura dos componentes de um pó é necessária quando há:

I. Grande diferença entre as quantidade dos constituintes da formulação, pois esta técnica permite maior homogeneidade na distrubuição das partículas

II. Fármaco(s) potente(s) na formulação

III. Fármacos prescritos em pequenas quantidades

2) FIOCRUZ-2006- São vantagens do granulado, EXCETO:

a)Apresentar composição uniforme, garantindo a homogeneidade do comprimido

b)Escoar facilmente e em volumes iguais

c)O granulado se espalha pela matriz fazendo “grimpar” o punção inferior

d)Após a compressão os grânulos se mantém unidos formando um comprimido perfeito e uniforme

e)Sua posologia é mais uniforme

3)TEMMA – 2008- Dentre as afirmações abaixo, é incorreto afirmar:

a) Os pós simples que constituem a fórmula do pó composto devem apresentar a mesma tenuidade quando apresentam densidade muito próximas

b) Os componentes do pó composto devem ser pulverizados conjuntamente

c) Na mistura de dois pós que entrem numa fórmula em quantidade muito desiguais, deve iniciar a trituração pela droga mais ativa com igual volume de diluente, reduzindo o pó da mesma tenuidade.

d) Se a quantidade do princípio ativo da ordem de micrograma, em geral difícil de pesar com exatidão, devem utilizar diluições em pós inertes.

4) FIOCRUZ - 2006 – Observe as afirmativa a seguir, em relação à mistura de pós:

I- O processo denominado levigação é empregado para aumentar o tamanho das partícula

II- O processo de moagem de uma substância em gral é denominado trituração

III- O método de diluição geométrica não é indicado para efetuar a mistura de pós da mesma cor.

Assinale a afirmativa correta:

a) Apenas a afirmativa I está correta

b) Apenas a afirmativa II está correta

c) Apenas as afirmativas I e II estão corretas

d) Apenas as afirmativas II e III estão corretas

e) Todas as afirmativas estão corretas

Comprimidos

Definição� Forma farmacêutica mais utilizada por via oral;

� Formas farmacêuticas sólidas obtidas:

1) Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções;

2) Pela moldagem forçando o material umedecido no molde (triturados paraserem usados no preparo de outra formulação)

Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza,� Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza,desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada)

Classificação� Liberação imediata� Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco

que sofrem dissolução nos fluidos doTGI e posterior absorção no intestino

� Aspirina ,AAS,Anador

� Dispersíveis� O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é� O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é

deglutida

� Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp

� Biofenac dispersível, cataflan D,

� Mastigáveis� Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da

mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição

� Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ousistêmica)

� Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal)

Classificação� Bucal ou pastilhas� O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na

cavidade bucal

� Indicação: administração local (tópica)

� Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal

� Anestésicos e antibióticos para amidalite

� Sublingual� O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata

para liberação do fármaco.

� Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada

� Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração

� Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina

Classificação

� Intravaginal� Administração de fármacos na mucosa vaginal

� Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol)

� Efervescentes� Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água

produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (inícioproduz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (inícioda ação mais rápida)

� Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases emcontato com a água

� Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal)

Classificação

� Comprimidos obtidos por múltipla compressão� Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes

� Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing)

� Existem 2 tipos de sistemas:

� Sistema de dupla camada: Ex.: Coristina D

� Sistema reservatório:

�

� Revestidos

� O revestimento de comprimidos consiste na aplicação de um material sobre asuperfície externa de um comprimido com a intenção de conferir benefícios epropriedades à forma farmacêutica em relação à não revestida.

� Motivos para revestir um comprimido:

Classificação

� Proteção dos componentes (luz, umidade);

� Mascarar sabor desagradável do fármaco;

� Facilitar a deglutição em relação ao não revestido;

� Coloração, polimento brilhante: promover a venda, reforçar identificação dedeterminada marca comercial;

� Resistência mecânica adicional ao comprimido.

� Revestimento peliculado:� Envolve a deposição, normalmente por meio de um método de aspersão, de uma fina película de

polímero ao redor do núcleo comprimido.

� Líquido de revestimento: polímero em meio líquido + pigmentos e plastificantes.

� Revestimento com açúcar ou drageamento:

Classificação

Revestimento com açúcar ou drageamento:� Aplicações sucessivas de soluções que contêm sacarose à núcleos comprimidos;

� Revestimento a seco:� Compactação de um material granulado ao redor de um núcleo previamente formado,

empregando-se maquinas de comprimir parecidas com as utilizadas na fabricação dos própriosnúcleos

Fármaco 1

Fármaco 2

Drageamento x revestimento peliculadoCaracterísticas Drageamento Revestimento peliculadoComprimidosaparência Arredondados, elevado

nível de polimentoContornos do núcleo original são preservados. Normalmente não são tão lustrosos quanto as drágeas

Aumento de peso devido aos

30-50% 2-3%devido aos materiais de revestimentoProcessosEtapas Processo multiestágio Normalmente única etapaDuração usual por lote

8 horas ou mais 1,5 – 2horas

Revestimentos funcionais

Não são possíveis normalmente, exceto revestimento entérico

Facilmente adaptável para liberação controlada

Vantagens� Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida;

� Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano);

� Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato;

� Doses precisas, quando bem produzidos� Doses precisas, quando bem produzidos

� Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada(retardada ou repetida);

� Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura.

Desvantagens� Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação

Biofarmacêutica:Classe IV)

� Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica.

Produção de comprimidos� Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções.

� FLUIDEZ – escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina decompressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes

� COMPRESSIBILIDADE – pós ou grânulos devem formar uma unidadecompacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinantecompacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinanteseco ou úmido.

� GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OSPOS E POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DECOMPRIMIDOS

Métodos de preparação� Granulação via úmida (grânulos)

� Granulação via seca (grânulos)

� Compressão direta (mistura de pós)� Compressão direta (mistura de pós)

Métodos de preparação� Granulação via úmida (grânulos)� Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez

e a compressibilidade

Operações da granulação via úmida

1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante)

2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis)

3- Secagem do granulado (Estufa)

4- Tamisação (ajuste de granulometria)

5- Mistura (lubrificante e deslizante)

6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções

MISTURADORGRANULADOR ESTUFA

LEITO FLUIDIZADO


Excipientes para comprimidos:

DILUENTES:

Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso docomprimido (concentração variável)

Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível, possuir boas propriedades biofarmacêuticas (hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo.

Exemplos: lactose, sacarose

amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio



DESINTEGRANTES:

Excipientes que promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2 a 10%)

Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido.

Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica,Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica,polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona – 2 a 5%)

Influência na biodisponibilidade: aumento da área superficial - dissolução

Podem ser adicionados no(a):

Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular)

Granulado pronto antes da compressão (desintegrante extragranular)



AGLUTINANTES:

Excipientes que melhoram as propriedades de coesão entre as partículaspossibilitando a formação de grânulos (concentração de 2 a 10%) e conferemmaior resistência (dureza) aos comprimidosmaior resistência (dureza) aos comprimidos

Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%),sacarose, gelatina, carboximetilcelulose,metilcelulose, polivinilpirrolidona

Molhagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massaúmida e coesa.

CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim)

falta de liquido forma grânulos friáveis (desprendem pós)

Operações da granulação via úmidaExcipientes para comprimidos:

LUBRIFICANTES:

Reduzem o atrito entre o comprimido e a superfície metálica da matriz e dospunções facilitando a ejeção do comprimido (concentração de 0,1 a 1%)

Exemplos:Exemplos:

ácido esteárico, estearato de magnésio (0,25 a 2%), parafina líquida

Influência na biodisponibilidade: retardam a molhabilidade e a absorção

CUIDADO: a superfície dos comprimidos podem ficar cobertas com lubrificantesque são hidrofóbicos, retardando a desintegração.



DESLIZANTES:

Excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos doalimentador para a matriz da máquina de compressão

Concentração de 0,1 a 1%

Exemplo: óxido de sílica coloidal (Aerosil)

Operações da granulação via úmidaExcipientes para comprimidos:

MOLHANTES:

Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer amolhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos)

Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidosgastrointestinais, facilitando a molhagem e favorecendo a dissolução

Exemplos:

Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico)

Polisorbato 80, 20, 60, lecitina de soja (não-iônico)

CUIDADO:Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos

Compressão

MatrizMatriz

Punções

O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz;Punção superior desce e comprime o granulado formando o comprimido;Punção superior retrai-se;Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo.

Ajuste da profundidade da matriz e o volume de granulado ou pó que preencherá a mesma: determina o peso do comprimido

Formato das punções e matrizes utilizados na compressão: determina o diâmetro e a forma dos comprimidos

Métodos de preparação� Granulação via seca (grânulos)

� A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulosemicrocristalina e Crospovidona.

1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco,1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco,lubrificante e deslizante);

2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes);

3- Fragmentação em moinhos, formando grânulos;

4-Tamisação;

5- Mistura (lubrificantes);

6- Compactação a comprimidos.

Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e termolábeis aumidade e calor (AAS mantém estabilidade)

Métodos de preparação

� Compressão direta� A maioria dos fármacos precisa de granulação para produzir comprimidos:

poucos fármacos são grânulos com boas propriedades de fluidez ecompressibilidade (KCl, metenamina)

� Compressão direta exige excipientes com propriedades de fluidez ecompressibilidadecompressibilidade

� Diluente: Lactose Spray-drying, celulose microcristalina, maltose cristalina efosfato de cálcio;

- Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido;

- Deslizante: aerosil

.

Métodos de preparação� Compressão direta

VANTAGENS:

� menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produçãomais rápida e barata;

� Estabilidade aumentada (não envolve água);

� Dissolução mais rápida devido à rápida desintegração em suas partículasprimárias.

DESVANTAGENS:

� Capeamento devido a incorporação de ar

Problemas do processo de compressão� Laminação ou “Binding”

� Aspecto: ranhuras, rugosidades, deformações

� Causas: lubrificação insuficiente, umidade excessiva, matrizes e punçõessujos;

Soluções:� Aumento de lubrificante;

� Aumento do tempo de secagem;

� Limpeza e ajuste da matriz e dos punções.

Problemas do processo de compressão� Capeamento ou “Capping”

� Aspecto: comprimidos quebrados e lascados

� Causas: força de compressão excessiva, ar adsorvido na compressão direta,falta de aglutinante, secagem exagerada do granulado, matriz e punçõessujos,sujos,

Soluções:� Ajuste da força de compressão;

� Desaeração do material;

� Aumento do aglutinante;

� Limpeza do sistema da matriz e dos punções.

Operações da granulação via úmida x seca

VIA ÚMIDA VIA SECA

Grânulos mais coesos e de maior densidade

Grânulos menos coesos, desintegração e dissolução mais rápidadensidade dissolução mais rápida

Mais caro: equipamento para molhar e secar

Menos processos

Emprega água (hidrólise) Não emprega água

� Controle de Qualidade Comprimidos

� Comprimido e cápsula devem conter a concentração correta do fármaco.

�A aparência do comprimido e da cápsula deve ser elegante, e seu peso, suas

Ensaios

A aparência do comprimido e da cápsula deve ser elegante, e seu peso, suas dimensões e sua aparência devem ser constantes.

� O fármaco deve ser liberado de modo controlado e reprodutível.

� O comprimido deve possuir resistência mecânica suficiente para resistir à fratura e à erosão no seu manuseio.

Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição:

� Comprimidos e Drágeas:

Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas

Ensaios

� Comprimidos e Drágeas:

�Pesa-se individualmente 20 comprimidos/drágeas;

�determina-se o peso individual de cada unidade e o peso médio;

� Não mais que duas unidades fora dos limites tabelados, em relação ao peso médio,para comprimidos e não mais do que cinco para drágeas.

�Nenhuma acima ou abaixo do dobro do percentual limite.

Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas

Formas Farmacêuticas Peso médio Limites de variação

Comprimidos, núcleos para drágeas, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguais, comprimidos vaginais e pastilhas

Até 80,0 mg

Entre 80,0 e 250,0 mg

Acima de 250,0 mg

±10,0%

±7,5%

±5,0%

Drágeas e comprimidos revestidos Até 25,0 mg ±15,0%

Entre 25,0 e 150,0 mg

Entre 150,0 e 300,0 mg

Acima de 300,0 mg

±10,0%

±7,5%

±5,0%

Cápsulas duras e moles, cápsulas vaginais

Até 300,0 mg

Acima de 300,0 mg

±10,0%

±7,5%

Supositórios e óvulos Para todos os pesos ±5,0%

Pós e granulados Até 60,0 g

Entre 60,0 e 150,0g

±10,0%

±5,0%

Pós estéreis e liofilizados Abaixo de 40,0 mg

Entre 60,0 e 150,0g

Doseamento (±15,0%)

±10,0%

Uniformidade de Dose (Conteúdo e Peso)

Uniformidade de Conteúdo (Ensaio analítico individual)

�Teste utilizado para garantir posologia correta das formas farmacêuticas sólidas quando:

Quantidade de Fármaco <50 mg

Quantidade de Fármaco <50 % do peso total da unidade de dosagem.

Ensaios

Quantidade de Fármaco <50 % do peso total da unidade de dosagem.

Uniformidade de Dose por Peso

�Utilizada quando:

Quantidade de Fármaco >50 mg

Quantidade de Fármaco >50 % do peso total da unidade de dosagem

Determinação de Resistência Mecânica em Comprimidos

Demonstrar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por golpes ou fricção durante os processos de revestimento, embalagem, transporte,

armazenagem, etc.

Segundo Farm. Bras. 4ª ed. � Dureza

Ensaios

Dureza

� Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial.

� É proporcional a força de compressão e inversamente proporcional a suaporosidade.

�Aparelhagens: instrumento manual:Tipo Stokes

instrumento eletro-eletrônico:Tipo Copley,Tipo Schleniger-Erweka

� Friabilidade

Teste consiste em submeter o comprimido a ação de um aparelho que mede aforça aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo;

Unidades de Medida: Newton (N), kilograma-força (kgf), kilopond (kp)

Força mínima aplicada: 3-4 kgf (F. Bras. IV) ou 30N

* amostragem: 10 unidades.

Ensaios

Friabilidade

Falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à açãomecânica de aparelhagem específica.

Objetivo: Avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar a abrasão (choquee/ou atrito) durante os processos de revestimento, acondicionamento etransporte.

Ensaios

transporte.Procedimento:

� Pesa-se 20 comprimidos e submetê-los à ação do

aparelho. Retirá-los após 100 rotações (5 min)

�A perda deve ser inferior a 1,5% do peso, ou conforme a monografia.

Cilindro de 20 cm de diâmetro e 4 cm de espessura.

Velocidade de rotação de 20 r.p.m.

Determinação de Tempo de Desintegração para Comprimidos e Cápsulas

• Oficial nos EUA desde 1950 (USP XV)

• Proposto para assegurar padrões mínimos de desmonte da forma sólida

FF Sólidanão

RevestidaGranulados Partículas

MenoresRevestida Menores

Fármaco em Solução ou dissolvido

Fármaco na corrente circulatória ou outros fluidos biológicos ou tecidos

DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO

DISSOLUÇÃO

ABSORÇÃO

* Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este

Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição:

� Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo fragmentos de revestimento

ou matriz de cápsulas insolúveis, permanece no aparelho.

OBJETIVO

Determinar se um COMPRIMIDO, revestido ou não, se desintegra em partículas menores ou agregados dentro de um determinado período de

tempo.

* Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este ensaio

Aparatos:

� Banho termostatizado (37 ºC ± 1 ºC)

� Motor e haste dotado de movimento oscilatóriovertical

� Sistema de cestas e tubos

� Recipiente adequado para o líquido de imersão(água)

APARATOS PARA DESINTEGRAÇÃO

� Desintegração de Comprimidos (com discos)

�6 comprimidos, inicialmente, sendo um em cada tubo

�Água mantida a 37 ºC ± 1 ºC (a menos que a monografia especifique outro)

�Ao final do tempo especificado (geral 30 min; BP 2004 15 min), cessar movimento eobservar o material – Todos devem estar desintegrados (1 ou 2 não desintegrarem, repetire testar com +12);

Ensaios

�Ao menos 16 unidades do total de 18 devem desintegrar)

� Comprimidos com revestimento gastro-resistente

� Igual ao anterior, sem discos.

� Líquido de imersão: suco gástrico simulado (HCl 0,1M; pepsina pH 1,2)

após 60 min não deve haver desintegração (BP 2004: 2hs)

�Trocar o líquido de imersão: suco entérico simulado (tampão fosfato pH 6,8 e pancreatina) Tempo sugerido: 45 minutos. (BP 2004: 60 min, com discos)

� Comprimidos sublinguais

� Igual ao teste de comprimidos

� tempo de desintegração deve ser de 5 min.

� Comprimidos mastigáveis:Não requerem o teste

� Comprimidos solúveis e dispersíveis

Ensaios

� água a 15-25 ºC. Tempo máximo desintegração: 3 min

� Grânulos e comprimidos efervescente

� Não requerem o equipamento

� bécher com 200 mL de água a 15-25 ºC.

�Adicionar uma unidade. Deve estar dissolvido após desprendimento dos gases (oufragmentos dispersos)

�Tempo máx: 5 min (n=6)

Determinação de Tempo de Dissolução para Comprimidos e Cápsulas

A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma

farmacêutica de administração e entra em soluçãofarmacêutica de administração e entra em solução

Ensaios

Ferramenta importante na Indústria Farmacêutica

� Orientar o desenvolvimento e avaliação de formulações e processos;

� Controle de qualidade de rotina;

� Prever o comportamento in vivo (perfil de dissolução);

� Monitorar processos de fabricação após aprovação do produto, minimizando orisco de falta de bioequivalência.

Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco:

�ALGUNS EXCIPIENTES PODEM RETARDAR A DISSOLUÇÃO DOFÁRMACO E CONSEQUENTEMENTE REDUZIR A ABSORÇÃO DA DROGA(EX. EXCIPIENTES HIDROFÓBICOS).

�A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTES

Ensaios

�A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTESHIDROFÓBICOS, COMO ESTEARATO DE MAGNÉSIO PODE RETARDAR ADISSOLUÇÃO DA DROGA E COMPROMETER A BIODISPONIBILIDADE DAFÁRMACOVEICULADO.

A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, ADMINISTRADAS POR VIA ORAL, DEPENDE DE SUA LIBERAÇÃO, DA DISSOLUÇÃO OU SOLUBILIZAÇÃO DOS MESMOS EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E DA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS DO TRATO

GARSTROINTESTINAL. PORTANTO, A DISSOLUÇÃO IN VITRO CONSTITUI GERALMENTE EM UMA ETAPA IMPORTANTE PARA SE PREVER O DESEMPENHO IN

VIVO DO FÁRMACO.

Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco:

� Ex.: DROGA POUCO SOLÚVEL EM ÁGUA DIFICULDADE DE DISSOLUÇÃO EM MEIO AQUOSO (MEIO GÁSTRICO OU ENTÉRICO)

BAIXA VELOCIDADE POBRE

Ensaios

BAIXA VELOCIDADE POBRE

DE DISSOLUÇÃO ABSORÇÃO

BAIXA

BIODISPONIBILIDADE

�ADIÇÃO DE AGENTE MOLHANTE

RDC 67/2008 -(87/2009)ANEXO II

BOAS PRÁTICAS DE MANIPULAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS DE BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO

� 2.10. As farmácias devem apresentar comprovação da formulação para osprodutos sólidos manipulados, quando da utilização de cada substância de baixoíndice terapêutico, por meio de perfil de dissolução.

� 2.10.1. Os excipientes devem ser padronizados de acordo com a� 2.10.1. Os excipientes devem ser padronizados de acordo com acompatibilidade das formulações descrita em compêndiosoficiais/farmacopéias/publicações científicas indexadas.

� 2.12.2. No processo de diluição e homogeneização deve ser utilizada ametodologia de diluição geométrica com escolha e padronização deexcipientes, de acordo com o que foi utilizado para realização do estudo deperfil de dissolução.

� Determina a % da quantidade de P.A., declarado no rótulo doproduto, liberado no meio de dissolução, dentro do período de tempoespecificado na monografia, quando submetido a aparelhagemespecífica, sob as condições experimentais descritas.

� Visa demonstrar se o produto atende às exigências.

Geometria• Alinhamento central• Verificar o nivelamento do aparelho• Verificar vibração da bancada

Agitação• 75/100 rpm – cesta• 50/75 rpm – pá

Temperatura: 37ºC ± 0,5ºC

Verificação do aparelho• Operacional• Performance – comprimidos calibradores para aparatos 1 e 2 (prednisona10mg/lactose – desintegrante e ácido salicílico 300mg – não desintegrante)

Composição do Meio de dissolução:

� Meio de dissolução especificado na monografia� Solubilidade do fármaco: local de absorção�Meios recomendados: SGS, SES(ambos sem ou com enzimas –pepsina e pancreatina, respectivamente),água desaerada, adição de tensoativos(LSS, polissorbato 20,40,60 e 80)

Gases dissolvidos

� Evitar bolhas de ar� Aquecimento a 40ºC acompanhado de filtração à vácuo por membrana de0,45mm e agitação por mais 10 min

Teste de dissoluçãoCLORIDRATO DE FLUOXETINA Farmacopéia Brasileira IV

� MEIO DE DISSOLUÇÃO: ácido clorídrico 0,1M – 900mL

� APARELHAGEM: pás, 500rpm

� TEMPO: 45 minuos

� PROCEDIMENTO: envolver cada cápsula com um

dispositivo constituído de uma espiral de material inerte, dispositivo constituído de uma espiral de material inerte,

para evitar que a cápsula flutue. Imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diuir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 227nm, utilizando o mesmo solvente para ajuse do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina dissolvida no meio.

� TOLERÂNCIA: não menos que 70% (T) da quantidade declarada de fluoxetina se dissolvem em 45 minutos.

Estágio Nº de amostras Testadas

Critério de Aceitação

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA O ENSAIO SIMPLES DE DISSOLUÇÃO

(UM TEMPO DE COLETA)

Q – quantidade percentual do conteúdo declarado de PA quedeveria dissolver no tempo dado, sendo especificada na respectivamonografia

A amostra deve ser realizada em até três estágios:

Testadas

E1 06Cada unidade apresenta resultados maiores ou iguais a Q + 5%

E2 06Média de 12 unidades (E1 + E2) é igual ou maior do que Q e nenhuma unidade apresenta resultados inferiores a Q – 15%

E3 12Média de 24 unidades (E1 + E2 + E3) é igual ou maior do que Q e no máximo duas unidades são menores que Q-15% e nenhuma é menor que Q-25%

Teste de dissolução de CIMETIDINA 200mgFarmacopéia Brasileira IV:

� Meio de dissolução: água 900mL� Aparelhagem: cesta, 100 rpm� Tempo: 15 minutos� Tolerância: não menos que 75%da quantidade declarada se dissolvemem 15 minutos.RESULTADO ESTÁGIO 1:RESULTADO ESTÁGIO 1:Unidade Conc.fármaco %dissolução1 0,0046mg/mL 83,62 0,0045mg/mL 81,83 0,0048mg/mL 87,34 0,0046mg/mL 83,65 0,0044mg/mL 80,06 0,0041mg/mL 74,5

Q + 5% = 75 + 5%= 80%REALIZAR E2 COM MAIS 6 UNIDADES

Estágio Nº de amostras Testadas

Critério de Aceitação

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA O ENSAIODE DISSOLUÇÃO DE FORMAS DE LIBERAÇÃO RETARDADA:

REVESTIMENTO ENTÉRICO

Estágio ácido: HCl 0,1N (750 a 900mL por 2 hs.) coleta de meio erealizar o estágio subsequente

Estágio com tampão pH 6,8 ± 0,05 por 45 min.

A) Avaliação do estágio Ácido

Testadas

E1 06 Nenhum valor é maior que 0,1Q

E2 06A média das 12 unidades (E1+E2) não é maior que 0,1Q e nenhum valor é maior que 0,25Q

E3 12Média de 24 unidades (E1 + E2 + E3) não é maior que 0,1Q e nenhum valor é maior que 0,25Q

B) Avaliação do estágio com Tampão: segue critérios do ensaio simples.

Liberação

� Imediata (dissolução no estômago e absorção no intestino)

Liberação Modificada

� Retardada (desintegração, dissolução e absorção intestinal)

� Repetida (2 doses)

� Sustentada e Controlada (liberação lenta e prolongada)

Vantagens:


� Sustentada: a concentração sanguínea permanece acima da dose efetivapor um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo processode difusão ou erosão.


� Liberação sustentada por difusão: comprimidos com sistemareservatório ou matricial

� Sistema reservatório:

� Fármaco encontra-se no núcleo do comprimido com revestimento funcional.

� Revestimento contém polímero insolúvel em água e plastificante (confere hidrofilia aorevestimento

� Polímero (etilcelulose); Paltificante (sacarose, hidroxipropilcelulose)

� Água dissolve plastificante formando poros ou canais;

� A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão

Liberação Modificada� Sistema matricial:

� Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel.

� Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose

� Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por difusão

� Exemplos: Gradumet® Abbot – sufato ferroso (etilcelulose)

Brycanil Duriles ®Astra Zeneca –Terbutalina (etilcelulose)


� Liberação sustentada por erosão:

� Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formandouma camada de gel, que libera o fármaco ao sofrer erosão.

� Polímero da matriz: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol ®

� Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) -hidroxipropilmetilcelulose


� Controlada: o fármaco é liberado do comprimido a uma velocidadeconstante.


� Liberação controlada� O comprimido é um sistema de

bomba osmótica.

� O mecanismo de liberação é

controlado por osmose.

� A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco� A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco

� O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo umapressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída

�

� Adalat Oros®

� Liberação controlada de

� nifedipina (oros osmotic)


� Características do fármaco:

� Não ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção;

� Ser uniformemente absorvidas noTGI;

� Ser administrado em doses relativamente pequenas;

� Ter boa margem de segurança;

� Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.� Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.


� Repetida: comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em temposdiferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.


� Repetida:� Mecanismo de liberação:

� 1° dose do fármaco: liberada a partir de uma camada mais superficial

� 2° dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com umamembrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal)

� Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit®� Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit(polímeros para revestimento gastro-resistente), goma laca (ácido graxo).

� Proventil retabs ® (albuterol)

� Polaramine retabs ®

� Claritin D ® 24horas


� Retardada:comprimidos com revestimento gastro-resistente queatravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.

Liberação Modificada� Retardada:� Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da

mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso)� Fármacos absorvidos no intestino (evita perda noTGI)

� Mecanismo de liberação:

� Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit� Exemplos: Ecotrin (ácido acetilsalicílico)

1) FIOCRUZ – 2006 – Observe as afirmativas a seguir, em relação aos comprimidos bucais e sublinguais:

I. Comprimidos bucais ou sublinguais são indicados para absorção de fármacos que podem ser destruídos pelo suco gástrico

II. Os comprimidos bucais são preparados para se desintegrarem rapidamente

III. Os comprimidos sublinguais diluem-se lentamente, para produzir os efeitos com maior rapidez





2) FIOCRUZ – 2006 – Observe as afirmativas a seguir, em relação aos comprimidos:

I. Comprimidos triturados são grandes, geralmente cilindricos , moldados

II. Os comprimidos efervescentes são preparados por compressão de sais efervescentes em forma de grânulos ou de outras substâncias que liberam gases quando entram em contato com a água

III. Os comprimidos mastigáveis possuem desintegração suave e rápida

a) Apenas a afirmativa I está corretaa) Apenas a afirmativa I está correta





3) ENADE - As curvas X, Y e Z abaixo representam os perfis de concentração plasmática de um mesmo fármaco incorporado em três diferentes formas farmacêuticas, após a administração em dose única por via oral.

Pode-se afirmar que os perfisa) X corresponde a um comprimido convencional e Y a um medicamento de liberação

repetida.b) X corresponde a um medicamento de liberação sustentada e Z a um medicamento

de liberação repetida.c) Y corresponde a um comprimido convencional e Z a um medicamento de liberação

modificada.d) Y e Z correspondem a medicamentos de liberação modificada.e) X e Z correspondem a medicamentos de liberação repetida.

4) FIOCRUZ – 2006 – Observe as afirmativas a seguir, em relação às características dos fármacos para formas de liberação prolongada

I. São uniformemente absorvidos no TGI

II. Possuem boa margem de segurança

III. São administrados em doses relativamente pequenas






5) Aplicou-se o teste de dissolução em um lote de Cimetidina, comprimidos de 200 mg, seguindo a monografia individual publicada na IV edição da Farmacopéia Brasileira. Os resultados obtidos estão tabulados no quadro 1. Os critérios de avaliação estão descritos no quadro 2. Com estas duas informações e, considerando que a tolerância é: “não menos que 75% (T) da quantidade declarada de Cimetidina se dissolvem em 15 minutos”, responda:

a) Qual a avaliação se faz deste produto a partir dos resultados obtidos?

b) Qual a pertinência dos estágios posteriores?

7) UFSC 2008-Analise as afirmativas com relação a comprimidos.

I. O teste que avalia a resistência dos comprimidos a abrasão é o teste de friabilidade.

II. O teste de dureza e diretamente proporcional a porosidade dos comprimidos.

III. O teste de desintegração de comprimidos de liberação entérica consiste em duas etapas: ácida e básica, sendo que na primeira os comprimidos não podem amolecer ou rachar por um período de tempo de 60 minutos.

Assinale a alternativa CORRETA.Assinale a alternativa CORRETA.

a)( ) As afirmativas I, II e III estão corretas.

b)( ) Somente as afirmativas I e II estão corretas.

c)( ) Somente as afirmativas II e III estão corretas.

d)( ) Somente as afirmativas I e III estão corretas.

e)( ) Somente a afirmativa II está correta.

Cápsulas

� Forma farmacêutica sólida destinada a encapsulação de fármacossólidos, semi-sólidos e líquidos em invólucro gelatinoso;

� Administrado por via oral;

Cápsulas

� O invólucro é hidrossolúvel e rompe para liberação do fármaco

Classificação

Tipo: � Cápsulas de gelatina dura (pós, semi-sólidos)� Cápsula de gelatina mole (soluções, suspensões)

Tamanho:� Cápsula

MicrocápsulaCápsula

� Microcápsula� Nanocápsula (nanotecnologia)

Liberação:� Imediata� Modificada (retardada, repetida, prolongada)

Vantagens

� Formas farmacêuticas sólidas mais estáveis que líquidas;

� Apresentam doses precisas quando bem elaboradas;

� Possibilidade de ajuste de dose quanto ao peso e idade;

� Mascara odor e sabor desagradável de fármacos;

� Melhor proteção do fármaco quanto à oxidação, fotólise e hidrólise;

� Facilidade de administração e conveniência para o paciente.

DESVANTAGEM: Idosos e crianças tem dificuldade de engolir preparações sólidas

Cápsulas de gelatina dura� Cápsula formada de invólucro gelatinoso, duro e hidrossolúvel.

� Forma ovóide,

� Coradas, opacas ou transparentes

� Utilizadas na encapsulação de pós e grânulos

� Invólucro: GELATINA NF: obtida da hidrólise parcial do colágeno de pele e ossos de animais;

� Água, Açúcar, Opacificante (TiO2) e Corante

Vit C = cápsula opaca para evitar oxidaçãoParacetamol = cápsula opaca pois degrada com a luz, umidade e calor

Cápsulas de gelatina dura

� Gelatina: Solúveis em água a 37°C;� HPMC: solúveis em temperaturas baixas (10°C);� Amolece quando absorve até 10x seu peso em água;� Solúvel em água quente e no líquido gástrico e rapidamente libera

seu conteúdo;Teste desintegração.� Teste desintegração.

Cápsulas de gelatina dura� Fechamento da cápsula:

Corpo + tampa(mais utilizada)

Corpo + tampa + selante

Corpo + tampa com lacre

Componentes:� Corpo: parte que recebe a formulação� Tampa: lacre a cápsula

Cápsulas de gelatina dura� Especificações de qualidade:

� Conteúdo de umidade (dessecação a 105ºC): 10 a 16%� Dimensões: de acordo com sua forma e tamanho� Solubilidade: mínimo 15minutos sem se dissolver na água a 25ºC e devem

dissolver em 15 minutos em contato com HCl 0,5% p/v a 36-38ºCdissolver em 15 minutos em contato com HCl 0,5% p/v a 36-38ºC� Resistência à fratura: não devem quebrar ou rachar facilmente� Defeitos do invólucro: críticos maiores ou menores

� Armazenamento e conservação:� Alta umidade: amolecem � Baixa umidade: tornam-se quebradiças� UR entre 30 – 40% e max 60%UR� Temperatura entre 20-25ºC

Capsulas de gelatina dura

� Enchimento: se o fármaco ocupar menos de 90% do volume da cápsula devemos adicionar diluente

I) EXCIPIENTES

Diluente: são excipientes que aumentam o volume daDiluente: são excipientes que aumentam o volume daformulação até uma quantidade manipulável, possibilitandoenchimento correto da cápsula (concentração variável)Exemplos:Diluentes solúveis: lactose, sorbitol, manitolDiluentes insolúveis: amido, celulose microcristalina, fosfato decálcio


I) EXCIPIENTES

Desintegrante: são excipientes que promovem a desintegraçãoda massa de pó, facilitando a dissolução do fármaco(empregados na concentração de 2 a 10%)Polímeros: absorvem água, expendem volume desintegrando amassa de pó.Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose,carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada(Crospovidona®)


I) EXCIPIENTES

Lubrificantes: são excipientes que reduzem a adesão entre pós ougrânulos e as superfícies metálicas (concentração 0,1 -1%)Exemplos: Acido esteárico, estearato de magnésio (até 1%), talco

Deslizantes: são excipientes que melhoram as propriedades defluxo dos pós e grânulos, facilitando o enchimento das cápsulas(concentração 0,1 -1%)Exemplos: Óxido de sílica coloidal

LSS até 2% neutralizar forças eletrostáticas e facilitar o processo de encapsulação


I) EXCIPIENTES

Molhante: facilitar o umedecimento da substânciafarmacêutica pelos líquidos gastrintestinais, ampliar adissolução de fármacos pouco solúveis.Quando a gelatina se dissolve, o líquido precisa deslocar o arQuando a gelatina se dissolve, o líquido precisa deslocar o arque circunda o pó seco dentro da capsula e penetrar nofármaco antes que o conteúdo da cápsula seja disperso edissolvido.Fármacos pouco solúveis flutuam na superfície do líquido,quando o umedecimento não é imediato, a dissolução éretardada.Exemplos: LSS


I) EXCIPIENTES

Aglutinantes: são excipientes que melhoram as propriedadesde adesão entre as partículas do pó possibilitando a formaçãode grânulosExemplos: Solução de glicose, sacarose, amido, gelatina,Exemplos: Solução de glicose, sacarose, amido, gelatina,polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose

Grânulos que têm melhores propriedades de fluxo que ospós.


II) REDUÇAO DO TAMANHO DAS PARTÍCULAS

TrituraçãoGral+pistilo= farmacia

Moinho de bolas= indústria(martelos, pinos e facas)

“Tamanho de partículas semelhante garante mistura de pós uniforme”

Cápsulas de gelatina duraIII) TAMISAÇAO

“Uniformização do tamanho de partículas evita segregação dos pós”

IV) PESAGEM E MISTURA DOS PÓS


IV) ENCAPSULAÇAO

Farmácia Magistral

Placa encapsuladora

Cápsulas de gelatina dura� Escolha do tamanho da cápsula:

O tamanho da cápsula varia com o volume de enchimentoEscolha depende do volume ocupado pela massa de pó por cápsula

Tamanho Volume de enchimento (mL)5 0,134 0,20

Escolher a menor cápsula de acordo com a dosagem

4 0,203 0,282 0,371 0,480 0,67

00 0,95000 1,36


� Exercício:� Como determinar o tamanho da cápsula para enchimento do fármaco A?

Formulação:

Fármaco A------- 200mg

Massa de fármaco (m)= 0,2g (por cápsula)Densidade do fármaco (d)= 0,95g/mLd = m/vVolume (d) = 0,21mL

� Escolher o tamanho da cápsula na tabela baseando-se no volume� Para v= 0,21mL escolher capsula n°3 (v= 0,28mL)� Completar o 0,07mL com diluente� Utilizar a densidade da lactose (0,62g/mL) para calcular a massa do diluente� Pesar o fármaco e o diluente, misturar e encher as cápsulas.

Preparar 20 cápsulasVolume (d) = 0,21mL

d = m/v0,62= m/0,07mLm= 0,0434g


� Operação para enchimento manual:

� Cápsulas são abertas manualmente;� O corpo é colocado nos orifícios da placa;� Pó é distribuído sobre a superfície com o auxílio de uma espátula;� Cápsulas são fechadas com a tampa, retiradas da placa e limpas.


� Indústria farmacêutica:� Máquinas de enchimento de cápsulas com pós ou grânulos.

� GRÂNULOS: têm melhor propriedade de fluxo do que os pós e são mais fáceis de encapsular

� Produção: 200.000cápsulas por hora


� Farmácia Magistral:

� Tamanho ideal de partículas;� Caráter hidrofílico da massa de pós;� Solubilidade do fármaco e adjuvantes;

Adição de adjuvantes de dissolução, molhantes, desintegrantes;� Adição de adjuvantes de dissolução, molhantes, desintegrantes;� Homogeneização adequada da mistura (uniformidade de dose);� Cálculos e escolha da cápsula;� Enchimento das cápsulas.

Cápsulas de gelatina mole

� Cápsula constituída de invólucro gelatinoso, flexível e hidrossolúvel;

� Forma elíptica ou esférica;

� Parede pode ser colorida ou transparente;

� Matriz líquida ou semi-sólida.


� Que tipos de formulações podem ser encapsuladas?

� Limitações: formulações com alto teor de água (soluções) que rompem a parede.


� Conteúdo:

� Fármacos líquidos, em solução ou suspensão;� Alternativa para cápsula dura: ubstâncias voláteis ou suscetíveis

à deterioração em contato com o ar

� Líquidos não miscíveis em água, voláteis e não voláteis, como óleos vegetais e aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos, hidrocarbonetos clorados, éteres, ésteres, álcoois e ácidos orgânicos

� Líquidos miscíveis em água e não voláteis como PEGs e agentes tensoativos não iônicos de superfície, como polissorbato 80

� Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como propilenoglicol e álcool isopropílico, dependendo de fatores como concentração e condições de embalagem

Vantagens

� Grande capacidade industrial;� Atraentes e facilmente deglutidos;� Excelente estabilidade (fármaco protegido pela matriz e cápsula);� Melhor biodisponibilidade para alguns fármacos;

Cápsulas de liberação modificada

�Retardada�RepetidaProlongada�Prolongada


� Retardada: cápsulas ou grânulos com revestimento gastro-resitente que atravessam o estômago inalterados mas sofremdesintegração no intestino liberando o fármaco

Cápsulas de liberação Retardada

� Revestimento gastro-resistente pode ser efetuado

� Cápsulas de gelatina dura

� Cápsula s de gelatina mole� Cápsula s de gelatina mole

� Grânulos (revestido e encapsulado)

Utilização: veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacalou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco, KCl, sulfato ferroso)Polímeros: acetoftalato de celulose, Eudragit®

Mecanismo de liberação Retardada

Estômago (pH 1-3) Intestino (pH 6-8)Grânulo atravessa o Dissolução do revestimentoestômago intacta Liberação do fármaco

Exemplo: Prevacit


� Repetida: liberação de 2 doses do fármaco por cápsula pararedução da frequência de administração.

Cápsulas de liberação Repetida

Preparação� A formulação contendo o fármaco é granulada;� Parte dos grânulos é revestida com polímero gastro-resistente;� A cápsula é enchida com grânulos com e sem revestimento.� Polímero: Acetoftalato de celulose, Eudragit®� Polímero: Acetoftalato de celulose, Eudragit

Cápsulas de liberação Repetida

Mecanismo de liberação� 1° dose do fármaco é liberado a partir de grânulos sem

revestimento� 2° dose do fármaco é liberada a partir dos grânulos revestidos 8

horas após a administraçãohoras após a administração

Cápsulas de liberação Prolongada

� Característica de cápsulas com matriz hidrocoloidal ou grânulosrevestidos que prolongam a liberação do fármaco.

� Velocidade de liberação é lenta mas não constante.


� VANTAGENS� Manutenção dos níveis terapêuticos ótimos com o mínimo de

flutuações.� Redução da frequência de administroções e efeitos colaterais� Prolonga o tempo de ação de fármacos com meia-vida curta� Prolonga o tempo de ação de fármacos com meia-vida curta� Otimização do tratamento e melhor qualidade de vida do paciente

� DESVANTAGENS� Custo (medicamento caro)


� TECNOLOGIA� Cápsulas com grânulos revestidos� A formulação contendo o fármaco é granulada;� Parte dos grânulos são revestidos a base de polímero pouco solúvel

em água e plastificante.em água e plastificante.� Polímero: etilcelulose� Plastificante: sacarose, hidroxipropilcelulose (confere hidrofilia à

parede)� A cápsula é enchida com os grânulos sem revestimento e grânulos

com revestimento de espessuras diferentes.


� Cápsulas com grânulos revestidos� Mecanismo de liberação:� Após administração a cápsula rompe e libera os grânulos

� Os grânulos liberam o fármaco em pulsos, sustentando a liberação� Os grânulos liberam o fármaco em pulsos, sustentando a liberação� 1° pulso de liberação: grânulos sem revestimento;� 2° pulso de liberação: grânulos com revestimento fino;� 3° pulso de liberação: grânulos com revestimento espesso.

� Ex.: Cápsulas Spandule


� Cápsulas com matriz hidrocoloidal� Preparação:� Fármaco e polímero formador de matriz são pesados e misturados� Cápsula é enchida com a mistura;

� Polímeros: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e metilcelulose


� Cápsulas com matriz hidrocoloidal� Mecanismo de liberação:� Após rompimento da cápsula a matriz absorve água, expande

volume, formando uma camada de gel que limita a entrada de água ea difusão do fármaco.A liberação do fármaco ocorre pela erosão do gel ao redor da� A liberação do fármaco ocorre pela erosão do gel ao redor damatriz.

� Ex.: Valrelease®

1) FIOCRUZ – 2006 -Observe as afirmativas a seguir em relação aos líquidos que podem ser colocados em cápsula de gelatina mole:

I. Líquidos não miscíveis em água, voláteis e não voláteis, como óleos vegetais e aromáticos

II. Líquidos miscíveis em água e não voláteis como polietilenoglicóis e agentes tensoativos não iônicos

III. Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como propilenoglicolIII. Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como propilenoglicol






2) FIOCRUZ – 2006- Em relação à cápsulas é correto afirmar:

a) as cápsulas de gelatina duras podem conter um ou mais fármacos na forma de pós, pastosa ou líquidos aquosos

b) A quantidade de excipientes necessária para o preparo de uma cápsula deve ser calculada de acordo com a densidade (ou volume) aparente dos componentes da formulação.

c) a quantidade máxima de excipiente a adicionar no preparo de cápsulas é 10%

d) A determinação do peso médio de cápsulas avalia a uniformidade da dosed) A determinação do peso médio de cápsulas avalia a uniformidade da dose

e) As cápsulas de gelatina dura devem ser conservadas e armazenadas em ambiente de umidade baixa, entre 25 a 30%

� 3) UFRJ – 2009- A adição de lubrificantes à mistura de pós para preparação de cápsula gelatinosa tem como objetivo:

a) Facilitar a introdução da cápsula no encapsulador

b) Diminuir o volume aparente do princípio ativo

c) Aumentar as forças de fricção entre as partículas

d) Diminuir as forças de fricção entre as partículas

e) Aumentar o volume aparente do princípio ativo

� 4) Considerando-se as recomendações para a manipulação de cápsulas gelatinosas � 4) Considerando-se as recomendações para a manipulação de cápsulas gelatinosas duras e que o volume aparente do ácido acetil salicílico seja considerado igual a 1,5625 mL, o invólucro recomendado para a produção de cápsulas de 500mg de ácido acetil salicílico é:

a) Cápsulas nº 0 (0,68 a 0,70 mL)

b) Cápsulas nº 3 (0,30 a 0,37 mL)

c) Cápsulas nº 00 (0,92 a 0,95 mL)

d) Cápsulas nº 5 (0,31 a 0,12 mL)

e) Cápsulas nº 2 (0,37 a 0,40 mL)

5) FIOCRUZ – 2006 – Entende-se por estabilidade a capacidade e uma formulação de manter as especificações físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas e toxicológicas. Alguns sinais de degradação são específicos de cada forma farmacêutica. Para cápsulas esses sinais não são relativos a:

a) Umidade

b) Forma

c) Dissolução

d) Dureza

e) Cor

6) UFRJ – 2009 – Na manipulação de cápsulas de gelatina dura para atender a uma prescrição médica, devem ser utilizadas cápsulas com:

a) Maior tamanho, de acordo com a dosagem

b) Tamanho igual, sem considerar a dosagem

c) Menor tamanho, em função da dosagem

d) Qualquer tamanho, independente da dosagem

e) Tamanho diferente, para igual dosagem

Pós e Granulados

1. E2. C3. B4. B

Comprimidos

1. A2. D3. D4. E5. NÃO PASSA NO

ESTAGIO 1, FAZER ESTAGIO 2

GABARITOS:

CÁPSULAS

1. E2. B3. D4. B5. D6. C

ESTAGIO 26. D7. D

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