Princípios de ação dos fármacos

Receptores e transdução

Administração

Fármaco no sítio de ação

i.m. s.c.i.v.

absorção

Fármaco na circulação sistêmica

distribuição

biotransformaçãoexcreção

Efeito farmacológico

Resposta clínica

Farmacocinética

FarmacodinâmicaFarmacodinâmica

oral

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Histórico Histórico

- John Langley (1878) - “substância receptiva”

- Paul Ehrlich (1905) – receptor- Paul Ehrlich (1905) – receptor

Receptores

OH

Ser192

Ser188

OH

OH

Asp106

OOC-

++

Phe163 OH

HOHO

HOHO

CC CC NH4

Sítio de ligação da adrenalina

OH

Phe

Ser

Ser O

O

AspOOC-

Ligação iônica

Van der Waals

Ligação de hidrogênio

++HOHO

HOHO

CC CC N

Afinidade

– capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor

Cinética da interação fármaco-receptor

Cinética da interação ligante - receptor

L + R k1

k2LR

Receptoresocupados

Conc. fármaco

Isoterma de Langmuir

Teoria da ocupação – Clark (1933)

% Receptoresocupados %Efeito

Conc. Conc.

100 100

Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados

L + R LR estímulo efeito

Atividade intrínseca

- Ariëns (1954) - atividade intrínseca

- Stephenson (1956) - eficácia

capacidade do fármaco produzir alteração conformacional no receptor

Atividade intrínseca

Alterações intracelulares

alteração conformacional

estímulo

Efeito farmacológico

Classificação dos fármacos

• Agonistas plenos - AI = 1

• Agonistas parciais - 0 < AI < 1

• Antagonistas - AI = 0

- Changeux & Karlin (1967)

“Modelo dos dois estados”

Ri Ra

F.RaF.Ri

Modelo dos dois estados

AGONISTA (A)

Ri Ra

A.RaA.Ri

A

Ri Ra

AP.RaAP.Ri

AP

AGONISTA PARCIAL (AP)

AP

Ri Ra

T.RaT.Ri

T

ANTAGONISTA (T)

T

Ri Ra

I.RaI.Ri

II

AGONISTA INVERSO (I)

Tipos de receptores

Y Y P

A BProteína G

Efetor

1 2 3 4

1 - receptor intracelular2 - receptor com atividade tirosina quinase3 - canal iônico4 - receptor ligado à proteína G

Transdução

Receptores intra-celulares(citoplasmáticos)

hsp90

Receptor de esteróide

Sítio de interação com DNA

transcrição gênica

hsp90

Membrana citoplasmática

Canais iônicos

Receptor nicotínico

Receptor GABAérgico

Canal de cloreto

GABAGABAClCl--

ClCl--ClCl--

Extra-celularExtra-celular

Intra-celularIntra-celular

GABAGABA

ClCl--

ClCl--

Cl-

ClCl--

ClCl--

ClCl--

ClCl--ClCl--

Canal iônico - Receptor GABAérgico

YY

Tirosina Quinase

YY YYYYP P

S P

ATP ADP

S

Receptores ligados a segundos mensageiros

Fatores de transcrição

Segundos mensageiros

Proteínas quinasesProteínas quinases

enzimas

receptorescanais iônicos

proteínas transportadoras

Proteína G

efetor

DNA

CREB-P

AMPc

PKA

ATP

ACACGG

enzimas

Canal iônico Proteína transportadora

Proteína G - adenilil ciclase

PLC DAGPIP2

IP3

PKC

Ca2+

FosforilaçãoCaM-E*

Proteína G - Fosfolipase C

Regulação dos receptores

• Síntese/degradação

• Fosforilação

• Localização na célula (internalização)

• Acoplamento com efetores

Regulação dos receptores

- Dessensibilização

- Supersensibilidade

EFEITOS

DESEJÁVEL INDESEJÁVEL

TERAPÊUTICO COLATERAL ADVERSOOU

TÓXICO

receptor efetor efeito

1. F + R FR XTerapêutico

Adverso

2. F + R FR

X

Y

Terapêutico

Adverso

3. F FR1

FR2

X

Y Adverso

Terapêutico

20

40

60

80

Faixa terapêutica - analgésico, antipirético eanti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)

Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da audição)

Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação)

Efeitos adversos severos: alcalose respiratória, acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória,colapso cardiovascular

Co

nc.

Pla

smá

tica

de

salic

ilato

(m

g/d

l)EFEITOS