EDUCAÇÃOPROGRAMA DE

CONTINUADA

PRODUTOS BIOLÓGICOS

O que são medicamentos

biológicos?

São medicamentos produzidos por biossíntese em células vivas, diferente dos sintéticos que são obtidos por síntese e química (Pinto V, 2012). A maioria dos medicamentos biológicos disponíveis atualmente no mercado é obtida em cultura de células geneticamente modificadas, mas também podem ser representadas por derivados, extratos ou purificados. Eles são a grande inovação da indústria farmacêutica atual, solucionando inúmeros problemas terapêuticos até então não tratados de modo eficaz. (Pinto V, 2012)

Também conhecidos como biofármacos, quando obtidos pela técnica de DNA recombinante, estes produtos diferenciam-se das formulações químicas por uma série de fatores, entre ele: o grau de complexidade de suas moléculas, o peso molecular, a caracterização química e processo produtivo. A molécula de um medicamento biológico é dezenas, às vezes centenas, de vezes maior que a dos medicamentos químicos convencionais, como o ácido acetilsalicílico, por exemplo. (Pinto V, 2012)

Algumas das categorias mais importantes entre os Produtos Biológicos são (Pinto V, 2012):

1. Fatores Sanguíneos: utilizados para o tratamento da hemofilia tipo A e B.

2. Agentes Trombolíticos: utilizados para condições associadas à trombose e embolias.

3. Hormônios: como insulina (utilizada no tratamento do diabetes mellitus tipo I), hormônio do crescimento e gonadotrofinas.

4. Fatores de crescimento Celular: produção de glóbulos vermelhos utilizados no tratamento das anemias causadas por insuficiência renal crônica ou pela quimioterapia no tratamento do câncer.

5. Interferons -α, -ß, -y: são proteínas produzidas pelas células do sistema imunológico em resposta à ameaça de agentes como vírus, bactérias, parasitas e tumores. São utilizadas para tratar esclerose múltipla, câncer sistêmico, hepatite C e leucemia.

6. Interleucina: utilizados para tratar a doença de Crohn e a colite ulcerativa.

7. Vacinas: para a prevenção de várias doenças.

8. Anticorpos Monoclonais: são anticorpos idênticos por serem produzidos por um tipo específico de célula-mãe única (monoclonal), utilizados para o tratamento de câncer e algumas doenças reumáticas.

9. Toxinas Botulínicas: proteínas de alto peso molecular, produzida pela bactéria Clostridium botulinum. São utilizadas para o tratamento de distúrbios do movimento, outras afecções musculares e glandulares (hiperhidrose). São classificadas dentre os produtos biológicos como derivados, extratos ou purificados.

10. Outros: enzimas terapêuticas e fatores de necrose tumoral, utilizados para as doenças autoimunes como a artrite reumatoide; e muitos outros.

Quais são as diferenças entre

medicamentos sintéticos e biológicos?

Tabela 1Principais diferenças entre medicamentos sintéticos e biológicos (Pinto V, 2012)

FÁRMACOS SINTÉTICOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

MOLÉCULAS pequenas grandes

simples complexas

estáveis instáveis

simples / completa difícil / incompleta

geralmente única múltiplas

ocasional frequente

previsíveis pelo processo químico cópias idênticas podem ser feitas

variável produzidopor sistemas vivos

impossível de realizar cópias idênticas

ESTRUTURA

ESTABILIDADE

CARACTERIZAÇÃO

MANUFATURA

PATENTES

IMUNOGENICIDADE

Além da origem, os medicamentos sintéticos tradicionais são compostos, em geral, por pequenas moléculas estáveis de estrutura química bem conhecidas; assim, podem ser produzidos e copiados de forma idêntica, logo podem ser considerados “genéricos”.

Já um produto biológico, diferentemente de um produto químico-sintético, é uma proteína formada por uma cadeia tridimensional com centenas de aminoácidos, que influi diretamente em sua atividade no corpo humano. (WHO, 2009; ).

Estrutura da Toxina BotulínicaESTRUTURA DA TOXINA BOTULÍNICA

A toxina Botulínica é uma proteína de alto peso molecular, 150kDa onde a porção de 100KDa é neurotrópica e a de 50KDa é ativa - proteolítica.

A ESTRUTURA DO INTERFERON BETA

Os biofármacos conhecidos como interferon Beta são parecidos ao interferon, produzido pelo corpo humano como resposta ao sistema imunológico perante uma doença. A natureza desta complexa molécula faz com que qualquer mudança no processo da fabricação por menor que seja, leve a modificações no produto final que podem afetar a qualidade do medicamento e a resposta do paciente ao tratamento.

UMA MOLÉCULA PEQUENA

A aspirina (ácido acetilsalicílico) é uma molécula pequena, produto da síntese química. É o caso de muitos remédios, cujo princípio ativo são as moléculas pequenas que, diferentemente das proteínas, podem multiplicar conservando a estrutura da molécula original.

Como são produzidos os medicamentosbiológicos?

Os medicamentos biológicos são obtidos por diferentes métodos, mas basicamente eles se dividem em dois grupos: Biofármacos (obtidos através de técnica do DNA recombinante) e aqueles obtidos através de derivados, extratos e purificados.

Biofármacos:

Um exemplo deste grupo de medicamentos muito conhecido atualmente, é a toxina botulínica A. Este medicamento é um extrato purificado representado por um complexo proteico de origem biológica obtido a partir do Clostridium botulinum, uma bactéria anaeróbica que em condições apropriadas à sua reprodução (10°C, sem oxigênio e certo nível de acidez) cresce e produz oito sorotipos diferentes, conhecidos como A, B, C1, D, E, F ,G e H (Peng Chen Z et al,2012; Barash JR et al, 2014; Dover N et al, 2014). Dentre esses, o sorotipo A é o mais potente e o que proporciona maior duração de efeitos. Usado tanto para fins terapêuticos como estéticos, o produto tem um de seus mecanismos como estéticos, o produto tem um de seus mecanismos de ação no bloqueio da liberação da acetilcolina (neurotransmissor responsável pela contração muscular), causando o relaxamento da musculatura onde é aplicado. (Poulain B et. al, 2008)

DerivadosExtratos e Purificados:

Para obter a indicação terapêutica desejada para qualquer Produto Biológico, é importante garantir que o mesmo seja resultante de um processo validado e amplamente controlado ao longo de todos os passos da sua produção. (Pinto V, 2012)

A partir da decodificação do DNA, foi possível o corte de genes e a recombinação de pedaços diferentes fontes, formando um novo gene, que poderia ser transferido para uma célula hospedeira, com a finalidade de fabricar uma proteína de interesse. Assim, uma bactéria pode transformar-se em uma fábrica de uma substância para a qual foi reprogramada. Deste modo, foi obtida a insulina humana pela reprogramação da bactéria Escherichia coli em 1982. Neste princípio se baseia a técnica do DNA recombinante. (Pinto V, 2012)

O que significa a expressão “o processo faz o produto”?

Para os produtos biológicos, cabe a frase: “O processo faz o produto”, devido à complexidade dos métodos de obtenção e as variáveis às quais está sujeito. (Pinto V, 2012).

Para a produção dos medicamentos biológicos, as condições de temperatura, pressão e outras variáveis como viscosidade e agitação devem ser rigidamente controladas durante todo o processo. Após a produção da proteína, inicia-se a etapa de recuperação do produto, por meio de complexos procedimentos de separação e purificação. Finalmente, a substância é formulada para a apresentação do produto e é acondicionada de modo a garantir a esterilidade e estabilidade necessárias.(Pinto V, 2012). Além disso, o princípio ativo frequentemente é uma mistura de subespécies moleculares, dependentes do processo de produção, conferindo heterogeneidade ao produto final.

Próprio do fabricante

Seleção de cepaMateriais utilizados no processo de fabricação

Condições de cultivo

Métodos de obtenção de purificação.

SÃO FATORES DETERMINANTES DE VARIABILIDADE ENTRE PRODUTOS BIOLÓGICOS:

1) Genética dos microrganismos

2) Condições de cultivo (cultura)

3) Processos de extração

4) Procesos de purificação

5) Origem da matéria-prima

6) Elaboração da Especialidade Medicinal

7) Controles de Qualidade

O que é biossimilaridade?

Para acentuar as diferenças de produção entre produtos biológicos, vamos utilizar como exemplo o que ocorre na produção de duas formulações de Toxina Botulínica:

BOTOX®

DYSPORT®

• Cepa: HALL• Purificação: Diálise +Precipitação Ácida• Produto Final: Pó congelado a Vácuo

• Cepa: NCTC 2916• Purificação: Precipitação Ácida = Cromatografia • Produto Final: Liofilizado

Como pode ser observado, as cepas utilizadas na produção dos produtos são diferentes, a metologia de purificação é diferente e a apresentação do produto final é diferente. Todas estas diferenças reforçam as características de eficácia e segurança únicas para cada produto.

Cópias idênticas de medicamentos biológicos não podem ser produzidas (Pinto V, 2012), e algumas etapas do processo de produção também são propriedades passíveis de patenteamento, logo:

900 KDa

400 KDa

As formulações de produtos biológicos, incluindo a Toxina Botulínica A, não podem ser consideradas “ genéricas”.

A biossimilaridade é a propriedade de um produto em relação a outro produto, considerando como referência e atestada pelo chamado exercício de comparabilidade. (Pinto V, 2012)

A Organização Mundial de Saúde define exercício de comparabilidade como sendo a comparação direta de um produto biológico, (candidato a biossimilar) com o produto biológico inovador (referência), já aprovado, com o propósito de estabelecer similaridade em quantidade, segurança e eficácia. Os produtos devem ser comparados no mesmo estudo e usando os mesmos procedimentos. Uma conveniente demonstração de biossimilaridade transfere ao novo produto, parte da experiência e conhecimento adquirido com o produto referência, permitindo algum grau de redução dos requerimentos para a aprovação frente aos órgãos regulatórios. Produtos que não se submetem a esses estudos ou falham em demonstrar similaridade, podem candidatar-se, ainda assim, para a aprovação por meio de um dossiê completo e não devem ser classificados como biossimilares. Para estes produtos (cópias não biossimilares) fica comprometida a aplicabilidade da transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo produto inovador. (Pinto V, 2012)

Estudos de Comparabilidade

Elaboração Composição do produto

Validação do processo de fabricação

Dados de liberação e estabilidade

Estudo pré-clínicos e clínicos

Qualidade

Eficácia

Segurança

Imunogenicidade

Em humanos

EMA (agência regulatória União Europeia - Europen Medicines Agency). Diretrizes sobre comparabilidade de medicamentos (2005)

Para acentuar a importância dos estudos de comparabilidade utilizamos como exemplo a toxina botulínica A. Esta só pode ser considerada como biossimilar se for realizado estudos de comparabilidade, segundo as diretrizes estabelecidas pelo EMA (EMA, 2005) e recomendadas pela OMS (WHO, 2009). No Brasil as diferentes apresentações da toxina botulínica A foram aprovadas pela ANVISA (ANVISA, 2010) como cópias não biossimilares (produto biológico), uma vez que não existem estudos de comparabilidade para estes produtos em relação ao produto biológico inovador de referência (produto biológico novo) - BOTOX® (OnabotulinumtoxinA, FDA, 2009).

IMPLICAÇÃO DIRETA

Por não serem considerados biossimilares pela ANVISA, constam na bula de todas as toxinas existentes no mercado brasileiro que:

É impossível conciliar o perfil de eficácia, segurança e imunogenicidade de produtos biológicos sem um estudo de comparabilidade. (Pinto V, 2012)

Parâmetros a avaliar Estudos a realizar

Não existe intercambialidade de unidades entre as apresentações de toxina botulínica A.

O que são produtos biossimilares?

Biossimilares são cópias autorizadas dos medicamentos biológicos que foram comparadas em termos de qualidade, segurança e eficácia através de estudos de comparabilidade. (Pinto V, 2012)

Diferente dos produtos de origem sintética, cujo processo de fabricação implica em reações químicas bem definidas a partir de reagentes químicos conhecidos sendo facilmente replicáveis genericamente (“genéricos”), os produtos biológicos são produzidos em “sistemas vivos”, a partir de insumos variáveis, resultando em um produto final único, dependente de fatores variáveis e da consistência do processo de produção. Desta forma, não podem ser replicados de maneira idêntica, logo, não podem ser considerados genéricos. Após o vencimento das patentes, cópias podem ser legalmente produzidas e, se receberem aprovação regulatória, podem ser comercializadas.

Cópias legais de produtos sintéticos são chamadas de medicamentos genéricos; têm princípios idênticos ao produto original e por consequência, são equivalentes. As cópias autorizadas dos medicamentos biológicos, em princípios diferentes, são chamadas biossimilares, porém, esta denominação só estará correta mediante a comprovação através de estudos de comparabilidade. (Pinto V, 2012)

Quatro “Pilares“ para o registro de um medicamento Biossimilar:

Estu

dos

com

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bial

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e

Farm

acov

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ncia

Um medicamento biológico nunca terá uma cópia perfeita e, consequentemente, nunca haverá, na prática,um genérico de um produto biológico. (Pinto V, 2012)

Os biossimilares podemser considerados genéricos?

Não, o conceito de “genéricos” não se aplica a produtos biológicos. (Pinto V, 2012)

Um genérico deve conter a mesma substância ativa do produto de referência e a formulação deve ser bioequilivalente. A prova de bioequivalente não requer estudos de eficácia e segurança, pois isto já foi demonstrado pelo produto de referência.

Nos casos dos biossimilares, a substância ativa não é inteiramente idêntica ao produto de referência e é necessário demonstrar que os efeitos clínicos não são muito diferentes e que as consequências clínicas foram avaliadas de forma apropriada. (Pinto V, 2012)

A extrapolação das indicações para produtos biológicos mesmo que da mesma família de produtos, deve ter avaliações bem equilibradas e podem não ser possíveis em muitos casos.

Genéricos e Biossimilares estão sujeitos a regimes regulatórios totalmente diferentes. (Pinto V, 2012)

Quais os requisitos regulatórios para a aprovação de um biossimilar?

ESTUDOS DE COMPARABILIDADE.Produtos que não se submetem a esses estudos ou falham em demonstrar similaridade, podem candidatar-se, ainda assim, para a aprovação por meio de um dossiê completo e não devem ser classificados como biossimilares e sim como bioterapêuticos.Para estes produtos (cópias não biossimilares), fica comprometida a aplicabilidade da transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo produto inovador. (Pinto V, 2012)

Produtos biológicos produzidos utilizando processos de fabricação completamente diferentes não podem ser idênticos; os dados de um produto biológico, no que diz respeito à qualidade, eficácia e segurança, não podem ser extrapolados para um produto biossimilar produzido usando um processo de fabricação completamente diferente. (Pinto V, 2012)

Os produtos biológicos são intercambiáveis?

Não, pois cópias idênticas de produtos biológicos não podem ser produzidas. (Pinto V, 2012)

Como exemplo, acentuamos o que se encontra nas bulas das toxinas botulínicas A aprovadas no Brasil pela ANVISA; não existe intercambialidade de unidades entre as apresentações de toxina botulínica A mesmo que estejam aprovadas pela ANVISA.

A troca de um produto prescrito pelo médico pelo seu “genérico” pode ser efetuada pelo médico. Em alguns casos a troca pode ser efetuada pelo farmacêutico, sem autorização explícita do médico prescritor. Para os medicamentos biológicos, o mesmo procedimento não se aplica. (Pinto V, 2012)

Intercambialidade:

Substituição automática:

Esta é a propriedade de um produto que pode ser substituído por outro produto equivalente, sem risco de resultados adversos devido à troca. Produtos biológicos não são considerados intercambiáveis, porque eles são, na melhor das hipóteses, semelhantes mas não idênticos devido à sua origem biológica e experiência clínica limitada com os biossimilares em aprovação. Esta é uma qualidade, intercambialidade, que está associada com os produtos genéricos.

É uma prática em que um produto é substituído por uma versão genérica. Substituição automática não é apropriada para produtos biológicos por várias razões, mas principalmente porque eles não são iguais ao produto inovador e a experiência clínica é limitada com biossimilares em aprovação. (Pinto V, 2012)

Como se comparam produtos biológicosda mesma classe?

Através de estudos de comparabilidade que devem levar em consideração:

1. EficáciaAvaliando as doses e a duração dos efeitos clínicos entre dois produtos a serem comparados.

2. SegurançaAvaliando os efeitos adversos apresentados com os dois produtos.

3. ImunogenicidadeDosando-se a formação de anticorpos em longo prazo.

Por exemplo: Segundo as diretrizes estabelecidas pelo EMA e OMS (WHO), mesmo que contenham a mesma substância farmacologiacamente ativa em sua formulação, os preparados de toxina botulínica A, não podem ser considerados como biossimilares e comparados a outros preparados disponíveis no mercado, enquanto não forem realizados estudos de comparabilidade.

(EMA, 2005; WHO, 2009; ANVISA, 2010; )

Quais asparticularidades das normas internacionais para medicamentos biológicos?

As autoridades regulatórias dos principais países desenvolveram normas específicas para aprovação dos biossimilares. A mais detalhada e completa regulamenteção deste assunto é a normatização europeia. Dada a importância deste assunto e seu possível impacto na segurança dos pacientes, a Organização Mundial de Saúde (OMS) divulgou, em 2009, suas diretrizes e recomendações para a análise e aprovação do que a organização convencionou chamar de bioterapêuticos similares.

Vigilância farmacológica(Pinto V, 2012)

Toxinas Botulínicas A

Os seguintes pontos são comuns a todas estas normas e podem ser considerados como princípios regulatórios básicos para aprovação de biossimilares:

1. As normas regulatórias vigentes para os genéricos não se aplicam aos biossimilares;

2. A análise dos biossimilares deve basear-se em extensa documentação sobre manufatura, qualidade, eficácia e segurança clínica;

3. Estudos comparativos em relação ao produto de referência são sempre necessários, incluindo estudos não clínicos (ou pré-clínicos) e clínicos;

4. Os estudos comparativos devem ser planejados com capacidade de detectar diferenças e seguir as metodologias de não-inferioridade ou equivalência em relação ao produto de referência;

5. A imunogenicidade deve ser sempre investigada;

6. Programas de Farmacovigilância e gerenciamento de risco devem ser submetidos com pedido de registro e implementados após aprovação. (Pinto V, 2012)

• Monitorização constante da segurança clínica focada em efeitos adversos raros e graves em todas as indicações aprovadas.

• Identificação do produto utilizado: nome comercial, fabricante, número de lote, país de origem.

• O sistema de vigilância farmocológica deve ser instalado ao mesmo tempo que o produto é colocado no mercado.

• O produto deve ser submetido ao plano de vigilância farmacológica, com descrição das atividades e métodos que incluem as especificações de segurança.

• As comunicações pós-comecialização devem ser avaliadas com critérios científicos que incluem a frequência e a relação causal dos efeitos adversos reportados.

ANVISA esclarece questões ligadas à qualidade dos produtos registrados no Brasil, as indicações terapêuticas e à intercambialidade entre elas.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) tem recebido questionamentos quanto à qualidade das toxinas botulínicas A registradas no Brasil, com algumas alegações de que um determinado produto teria sido registrado sem a devida demonstração de eficácia e segurança através de ensaios clínicos. Outros questionamentos têm sido feitos sobre o porquê das indicações terapêuticas aprovadas diferirem entre os diferentes produtos registrados no país, e com respeito à intercambialidade (ou falta de) entre esses questionamentos, a ANVISA informa que:

1. Medicamentos biológicos são muito mais complexos do que medicamentos químicos sintéticos e semissintéticos, tendo peso molecular muito maior, caracterização química mais difícil, e exigindo um processo de produção muito mais longo e complicado.

2. Não é possível que um fabricante duplique o processo de fabricação de um medicamento biológico inovador desenvolvido por outro fabricante, e o conceito de bioequivalência não está estabelecido para esses produtos porque critérios farmacocinéticos não são relevantes ou mensuráveis, de forma que não se aceita a existência de medicamentos biológicos genéricos, embora o termo biogenérico seja encontrado na literatura médica.

3. “Cópias” de medicamentos biológicos existem, como é o caso das toxinas botulínicas, mas não são consideradas medicamentos genéricos, e nem esse termo deve ser utilizado nesses casos. Na Europa, costuma-se usar o termo “biossimilar”, e nos Estados Unidos, eles são conhecidos como follow-on biologicals.

4. Na regulamentação brasileira sobre registro de produtos biológicos (Resolução RDC n° 315, de 26 de outubro de 2005), distingue-se medicamento biológico novo, definido como “medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrada no país, e que tenha passado por todas as etapas de fabricação”, de medicamento biológico, cuja definição é idêntica, no entanto, este se refere à molécula já registrada no país. Assim sendo, pode existir apenas uma toxina botulínica A no país registrada como medicamento biológico novo, mas podem existir também uma ou mais toxinas botulínicas, registradas como medicamento biológico.

5. Como a ANVISA, assim como outras autoridades reguladoras, não aceita a similaridade entre produtos biológicos, cada um deles, para ser registrado, deve ser submetido a estudos pré-clínicos e clínicos de forma independente, que servirão de subsídio para o seu registro. Não se registra um medicamento biológico com base em estudos desenvolvidos com um outro produto, o que pode ocorrer no caso dos medicamentos genéricos, desde que se comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência ao medicamento de referência.

6. Assim sendo, para cada indicação terapêutica, devem existir estudos clínicos que a respaldem, o que explica que diferentes medicamentos biológicos sejam aprovados para diferentes indicações, o que ocorre também no caso das toxinas botulínicas.

7. As doses de toxina botulínica aprovadas para cada indicação terapêutica e a duração do efeito podem variar entre os diferentes produtos registrados no país.

8. Muitas tentativas têm sido feitas para estabelecer experimentalmente um fator de conversão entre as diferentes toxinas botulínicas A existentes, mas nenhuma dessas tentativas provou ser suficientemente confiável para aceitação mundial.

9. As diferenças entre as toxinas botulínicas existentes no mercado, que são inerentes à sua condição de produtos biológicos manufaturados por empresas diferentes, e a inexistência de fatores de conversão entre os diferentes produtos que se apliquem para todas as indicações limitam a intercambialidade entre eles.

10. Para que o registro de um medicamento biológico, novo ou não, seja concedido, assim como também para outros tipos de medicamentos novos, a empresa que estiver pleiteando esse registro deve apresentar evidências da qualidade, eficácia e segurança, as duas últimas através de ensaios clínicos, preferencialmente randomizados e controlados. Não necessariamente tais estudos devem estar publicados no momento de submissão do registro.Tais estudos, se originalmente escritos em outras línguas, devem ser apresentados traduzidos para o português.

11. Uma vez que um medicamento é registrado pela ANVISA, esse registro tem validade de cinco anos, podendo então ser renovado. A ANVISA tem adotado a política de usar esse momento em que é pedida a renovação do registro para avaliar, ou reavaliar, as evidências de eficácia e segurança de produtos registrado no passado, quando o nível de exigência para registro era menor do que o previsto pela regulamentação vigente.

12. A ANVISA avalia a suspeita de reações adversas associadas ao uso de medicamentos registrados no país, assim como suspeita de desvio de qualidade e de inefetividade desses produtos. Para que isso aconteça, é importante que os profissionais de saúde que observarem esses casos nos notifiquem para a Gerência de Farmacovigilância. Os formulários para notificação podem ser encontrados no site da ANVISA na página formulários. Só assim, investigações poderão se feitas e, quando for o caso, e medidas sanitárias pertinentes serão tomadas. (ANVISA, 2007)

Quais as particularidades das normas brasileiraspara medicamentos biológicos?

No Brasil, a regulamentação em vigor para produtos biológicos é de dezembro de 2010 que modifica e complementa normas anteriores. Possui muitos elementos em comum com as normas internacionais, mas apresenta duas diferenças importantes. A primeira, refere-se à nomenclatura. A denominação biossimilar é corrente na literatura científica, adotada pela Europa, mais recentemente pela OMS que utiliza o termo produtos bioterapêuticos similares. Segundo a regulamentação da ANVISA, estes prdutos produzidos em semelhança aos produtos inovadores, recebem a denominação simples de produtos biológicos.

A segunda diferença refere-se às alternativas para aprovação. Os produtos biológicos (não-novos) podem ser aprovados por uma via sem exercício de comparabilidade, chamada via individual, mediante a apresentação de um dossiê reduzido. Os produtos biológicos registrados pela via de comparabilidade correspondem aos biossimilares, enquanto que aqueles aprovados pela via individual são alternativas não-biossimilares, pois não passaram pelo exercício da comparabilidade. As próximas tabelas ilustram as vias regulatórias segundo as normas atuais da ANVISA e os requerimentos regulatórios para produtos biológicos novos e produtos biológicos.

Mais recentemente, em 2011, a ANVISA, seguindo o modelo da agência europeia (EMA), iniciou o processo de adoção de guias por classes de produtos. Diretrizes específicas são atualmente disponíveis para duas classes de produtos: as heparinas e a alfainterferona. Este é um passo importante para a complementação do arcabouço regulatório brasileiro. (Pinto V, 2012)

Vias regulatória para produtos biológicos(ANVISA RDC 55/2010)

Produtos biológicos

Produtos biológicos (não novos)

Produtos biológicos biológicos novos

Registro por via individual

Registro por comparabilidade

Registro por dossiê completo

Requerimentos regulatórios para produtos biológicos novos e produtos biológicos

Como se faz a aprovação na ANVISA de um medicamento bioterapêutico, que segue um produto original aprovado?

Através da apresentação de um dossiê completo do produto.O produto assim aprovado não poder ser classificado como biossimilar. Para estes produtos (cópias não biossimilares) fica comprometida a aplicabilidade da transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo Produto Biológico Inovador. (Pinto V, 2012)

É impossível conciliar o perfil de eficácia, segurança e imunogenicidade de produtos biológicos sem um estudo de comparabilidade

(Pinto V, 2012)

Produtos Biológicos Novos Comparabilidade Individual

Produtos Biológicos (não novos)

Manufatura e Qualidade De acordo com padrões

Podem ser reduzidos

Comparativos com exceções

Necessários

Não específicado

Necessário

Não é possível

Quando necessário podem não ser comparativos

Necessários Comparativos

Comparativos

Comparativos

Comparativos

Comparativos

Sim

Necessários

Necessários

Necessários

Necessários

Necessários Necessários

Não aplicável Possível

Não

Estudos pré-clínicos

Estudos Clínicos I e II

Estudos Clínicos III

Estudos de imunogenicidade

Mesmo comparador

Plano de farmacovigilância

Extrapolação de indicações

A Toxina Botulínica Apode ser considerada como um biossimilar?

A toxina botulínica A é um produto Bioterapêutico, pois não existem trabalhos de comparabilidade que a tornariam um Biossimilar. A toxina botulínica A é uma proteína de alto peso molecular, produzida pela bactéria Clostridium botulinum, e classificada dentre o produtos biológicos.

As diferenças entre as toxinas botulínicas existentes no mercado, que são inerentes à sua condição de produtos biológicos manufaturados por empresas diferentes, e a inexistência de fatores de conversão entre os diferentes produtos que se apliquem para todas as indicações limitam a intercambialidade entre eles. (ANVISA, 2007)

Nos Estados Unidose em alguns paísesda Europa, a substância ativa destes produtos mudou de nome.Por quê?

Sim, devido ao fato de as toxinas botulínicas serem produtos biológicos e por isso não poderem ser consideradas “genéricos” e, para não haver dúvidas ou trocas indevidas na hora da prescrição e dispensação do medicamento, nomes específicos foram dados às diferentes formulações.

Quais as indicaçõesaprovadaspara BOTOX® ?

As formulações de Toxina Botulínica têm caracteriesticasde potência e segurança iguais?Não. Por serem produtos biológicos as características de potência e segurança não são iguais; elas são específicas para cada formulação (Pinto V, 2012). Porém, estudos mostram a experiência dos autores e eles mostram os dados da tabela na próxima página, para as relações de potência.

BOTOX®

Estrabismo

Distonia cervical

Espasmo hemifacial

Espasticidade muscular

Hiperidrose palmar e axilar

Migrânea crônica

Bexiga hiperativa

Linhas faciais hipercinéticas

Blefaroespasmo

O que é imunogenicidade?

Com relação á segurança, BOTOX® está há mais de 20 anos no mercado farmacêutico e presente em mais de 85 países, demonstra através de literatura internacional publicada em várias revistas indexadas, um índice de segurança diferenciado das outras toxinas existentes no mercado, com menor incidência de efeitos colaterais para as indicações aprovadas em bula e um índice menor de formação de anticorpos (<1% para todas as indicações aprovadas em bula). (Naumann M, et al, 2010)

NÃO. O documento governamental “Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas” chama atenção para este fato. (Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêutica, 2009)

Existe intercambialidade entre as toxinas botulínicasaprovadas pela ANVISA?

O sistema imune é um notável mecanismo de proteção, que surgiu durante o processo evolutivo dos vertebrados, capaz de reconhecer e validar as substâncias do próprio corpo, atacar e destruir tudo que é considerado estranho ao organismo, tais como os parasitas, as bactérias, os vírus e grandes moléculas. Imunogenicidade é a propriedade de um componente - um agente infeccioso ou uma grande molécula – de desencadear uma resposta imune.

Os medicamentos biológicos, sendo macromoléculas, são em geral imunogênicos e podem desencadear uma resposta imune. A intensidade e as consequências da imunogenicidade dos medicamentos biológicos são variáveis e, muitas vezes, imprevisíveis. Podem ocorrer diminuição da eficácia, reações de hipersensibilidade ao produto, e eventualmente haver a chamada quebra e tolerância imunológica, uma situação em que o organismo se confunde e passa a não tolerar as próprias proteínas.

Por este motivo, avaliações exaustivas da imunogenicidade por meio de estudos clínicos são procedimentos obrigatórios no desenvolvimento dos medicamentos biológicos.

O potencial imunogênico é outra importante diferença entre os medicamentos sintéticos e biológicos.(Pinto V, 2012)

As formulações de toxinabotulínica aprovadas pela ANVISA possuem o mesmo perfil de imunogenicidade?

Não. O documento governamental “Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas” chama atenção para este fato.(Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, 2009)

Conclusões

• As toxinas botulínicas são produtos biológicos

• As diferentes apresentações comerciais têm características distintas

• Suas unidades não são intercambiáveis

• Assim, não podem ser consideradas genéricas

Glossário(ANVISA 2010)

Produto Originador: primeiro produto aprovado pelas autoridades regulatórias nacionais com base em um dossiê completo de registro. O produto originador tende a ser usado como referência e, geralmente, apresenta maior número de dados relacionados à segurança e maior tempo de experiência no mercado.

Produto Medicinal de Referência: Um produto de uso médico que foi licenciado com base em um pacote completo de dados (dossiê de registro). São usados na comparação em estudos “head-to-head” para mostrar a similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia.

Produto Biossimilar (ou produto medicinal biológico similar): Um novo produto biológico medicinal é dito “ similar” quando mostra qualidade, segurança e eficácia iguais a um produto medicinal de referência já aprovado e introduzido no mercado como “originador” por um fabricante independente. Na Europa, o termo “biossimilar” é usado como uma designação curta para “produtos medicinais biológicos similares”. São exigidos, para a introdução no mercado de um biossimilar, estudos comparativos de qualidade não clínicos e estudos clínicos que demonstrem a segurança e a eficácia comparáveis ao produto medicinal de referência. [acesso em 2015 jun 26].

Disponível em:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/s p e c i a l _ t o p i c s / d o c u m e n t _ l i s t i n g / d o c u m e n t _listing_000318.jsp

Produto clínico comparável: é o produto biológico desenvolvido para ser comparável clinicamente em termos de segurança e eficácia a um outro que serve como referência e já está licenciado e introduzido no mercado e para o qual há uma experiência bem estabelecida e conhecimentos clínicos extensivos.

Comparabilidade : avaliação científica de comparação de um produto biológico em relação ao produto de referência para determinar a ausência de diferenças detectáveis em termos de qualidade, segurança e eficácia.

Droga (produto): Tipo de produto farmacêutico que contém uma substância (droga), geralmente em associação com excipientes. (ICH Q6A),[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.pdf

Droga (substância): ingrediente farmacêutico ativo e moléculas associadas que podem subsequentemente ser formulados, com excipientes, para produzir o produto medicinal. Pode ser composto pelo produto desejado, por substâncias relacionadas ao produto, e por impurezas relacionadas com o produto ou com a produção. Pode também conter excipientes incluindo outros componentes dos “buffers”. ICH Q6A. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.pdf

Equivalente:gual ou virtualmente idêntico nos parâmetros de interesse. As diferenças pequenas ou não relevantes podem existir. As diferenças pequenas ou não relevantes podem existir.Uma eficácia equivalente entre dois produtos medicinais significa que eles têm similar eficácia (nem melhor e nem pior) e que todas diferenças observadas não têm relevância clínica.

Farmacovigilância: ciência e atividade relacionada à informação, detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou problemas relacionados com qualquer droga.

Intercambialidade: refere-se à prática clínica onde há a troca de medicamento por outro equivalente.

Impureza: qualquer componente atual da substância (droga) ou no produto que não é o produto desejado, uma substância relacionada ao produto, ou com excipiente incluído nos componentes do “buffer”. Pode ser inclusive

relacionado ao processo de obtenção do produto. ICH Q6A. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.pdf

Imunogenicidade: propriedade de uma substância em provocar uma resposta ou reação imune (por exemplo, desenvolvimento específico de anticorpos, resposta de células T, reação alérgica ou anafilática).

Medicamento genérico: um medicamento genérico contém o mesmo ingrediente ativo, é bioequivalente ao produto inovador e é sujeito a todos os períodos aplicáveis da proteção dos dados e / ou direitos de propriedade intelectuais do produto originador.

Bibliografia

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ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (2010) - Registro de Produtos Biológicos | Bases Le-gais e Guias - Coletânea. [acesso em 2015 jun 20]. Dis-ponível em: http://www.desenvolvimento.gov.br/arquivos/dwnl_1307385325.pdf

Bula BOTOX® (Allergan). [acesso em 2015 jun 26]. Dis-ponível em:

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/f i la_bula/frmVi-sual izarBula.asp?pNuTransacao=2980022015&pI-dAnexo=2554315

Bula BOTULIFT® (Bergamo).[acesso em 2015 jun 26]. Di-sponível em:

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/f i la_bula/frmVi-sual izarBula.asp?pNuTransacao=6627172014&pI-dAnexo=2160409

Bula PROSIGNE® (Cristália). [acesso em 2015 jun 26]. Di-sponível em:

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/f i la_bula/frmVi-sual izarBula.asp?pNuTransacao=8906382013&pI-dAnexo=1835826

Bula XEOMIN® (Biolab Sanus). [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisu-alizarBula.asp?pNuTransacao=9651142014&pIdAnex-o=2283148Bula BOTULIFT® (Bergamo).[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:

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Bula PROSIGNE® (Cristália). [acesso em 2015 jun 26]. Di-sponível em:

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/f i la_bula/frmVi-sual izarBula.asp?pNuTransacao=8906382013&pI-

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Bula XEOMIN® (Biolab Sanus). [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:

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Pinto V. Entendendo os medicamentos biológicos. INTER-FARMA.Associação da indústria farmacêutica de pesqui-sa, 2012 [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.interfarma.org.br/uploads/biblioteca/34-biologi-cos-site.pdf.

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WHO (2009). Guidelines on evaluation of similar biother-apeutic products (SBPs). [acesso em 2015 jun 26]. Dis-

ponível em:

http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeu-tics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf

Leitura complementar recomendada

1- Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.who.int/bloodproducts/publications/WHO_TRS_814_A3.pdf

2.Requirements for the use of animal cells as in vitro sub-strates for the production of biologicals.In: WHO Expert Commitee on Biological Standardization. Forty - seventh report. Geneva, World Health Organization, 1998, Annex 1 (WHO Technical Report SEries No.878).

[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.who.int/biologicals/areas/blood_products/ANNEX%204%20Animal%20cellsP135-137.pdf

3. World Health Organization. WHO Expert Committee on Biological Standardization.

World Health Organ Tech Rep Ser. 2013;(977):1-231, back cover.

4. Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal prod-ucts for human use, as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:

ht tp : / /ec.europa.eu/hea l th/ f i l es/eudra lex/vo l -1/dir_2011_62/dir_2011_62_en.pdf

5. Similar biological medicinal products containing biotech-nology-derived proteins as active substance: non-clinical

and clinical issues. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf

6. Similar biological medicinal products containing biotech-nology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf

7.WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluation of Therapeutic Biological Medicinal Products. acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:http://www.who.int/biologi-cals/areas/biological_therapeutics/Final%20Biosimilar%20meeting%20Report%20for%20web%2013%20Septem-ber%202007.pdf

8.WHO Informal Consultation on International Nonpropri-etary Names (INN)

Policy for Biosimilar Products. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:

http://www.who.int/medicines/services/inn/Biosimilar-sINN_Report.pdf10. ICH guideline on preclinical safety evaluation of biotechnology-de rived pharmace uticals (S6, 199 7)

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10. ICH Harmonised tripartite guideline statistical principles for clinical trials E9. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdf

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12.Guideline on immunogenicity assessment of biotech-nology-derived therapeutic proteins.

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13. ICH Harmonised tripartite guideline pharmacovigilance planning E2E. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Prod-ucts/Guidelines/Efficacy/E2E/Step4/E2E_Guideline.pdf

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INDICAÇÕES: BOTOX® (toxina botulínica A) é indicado para tratamento de estrabismo e blefaroespasmo associado com distonia, incluindo blefaroespasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em pacientes com idade acima de 12 anos; distonia cervical; espasmo hemifacial; espasticidade muscular; linhas faciais hipercinéticas; hiperidrose focal, palmar e axilar; incontinência urinária causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor da bexiga e bexiga hiperativa com sintomas de incontinência, urgência e aumento da frequência urinária em pacientes adultos que obtiveram resposta inadequada ou intolerantes à anticolinérgicos; profilaxia em adultos de migrânea crônica. REAÇÕES ADVERSAS: Conforme esperado para qualquer procedimento injetável, dor no local de aplicação, inflamação, parestesia, hipoestesia, sensibilidade anormal à compressão, edema, eritema, infecção localizada, hemorragia e/ou ardor foram associados com a injeção. Estrabismo: Muito Comuns: ptose palpebral, distúrbios do movimento ocular. Blefaroespasmo/Espasmo hemifacial: Comuns: ceratite superficial puntiforme, lagoftalmos, olho seco, irritação ocular, fotofobia, equimoses e aumento de lacrimejamento. Distonia Cervical: Muito Comuns: disfagia, fraqueza muscular. Espasticidade: Comuns: equimose, dor na extremidade, fraqueza muscular, hipertonia, febre e síndrome gripal. Bexiga Hiperativa Neurogênica e Bexiga Hiperativa Idiopática: Muito Comuns: infecção do trato urinário. Migrânea Crônica: Comuns: dor na nuca, cefaleia, migrânea, ptose palpebral, rigidez musculoesquelética, fraqueza muscular, mialgia, dor musculoesquelética, paresia facial, prurido, espasmo muscular, tensão muscular, erupção cutânea. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: A eficácia e segurança de BOTOX® dependem do armazenamento adequado do produto, seleção correta da dose e técnicas apropriadas de reconstituição e adm inistração. Os médicos que fizerem uso de BOTOX® em seus pacientes devem entender profundamente de anatomia neuromuscular topográfica e funcional das regiões a serem tratadas, bem como estar a par de quaisquer alterações anatômicas que tenham ocorrido com o paciente devido a procedimentos cirúrgicos anteriores. Devem conhecer também técnicas-padrão de eletromiografia ou de eletroestimulação. POSOLOGIA: As doses recomendadas para BOTOX® não são apropriadas para uso com outras preparações/ marcas comerciais de toxina botulínica. O método de administração depende das características individuais do paciente, da indicação, da localização e da extensão do comprometimento dos grupos musculares envolvidos. MODO DE USAR: DEVE SER APLICADO SOMENTE POR MÉDICO PREVIAMENTE TREINADO PARA USO CORRETO DO PRODUTO. BOTOX® deve ser administrado dentro de 3 dias (72 horas) após a reconstituição. Para informações completas para prescrição, consultar a bula do produto ou a Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. ANVISA/MS - 1.0147.0045.

Referências Bibliográficas: 1. Bula BOTOX® (Allergan). [acesso em 2015 jul 06]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=2980022015&pIdAnexo=25543152.2. Brin MF, James C, Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a review of the evidence.Biologics. 2014;8:227-41. CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado em pessoas com antecedentes hipersensibilidade a qualquer dos ingredientes contido na formulação e na presença de infecção no local da aplicação. Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: O efeito da toxina botulínica pode ser potencializado por antibióticos aminoglicosídicos ou quaisquer outras drogas que interfiram com a transmissão neuromuscular.

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BR/0108/2013 - Mai/15

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