Quality by Design Uma Nova Perspectiva Para a Industria Farmaceutica_Dr. Gabriel Araujo

7/22/2019 Quality by Design Uma Nova Perspectiva Para a Industria Farmaceutica_Dr. Gabriel Araujo

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Quality by DesignDesenvolvimento de ProdutosProf. Dr. Gabriel Lima Barros de AraujoDepartamento de FarmciaFaculdade de Cincias Farmacuticas - USP


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O que Quality by esign?A qualidade por concepo uma abordagem

sistemtica, cientfica, baseada em risco,holstica e proativa para o desenvolvimento

farmacutico.

Enfatiza o desenvolvimento racional


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Quality by esignTem por objetivo melhorar os processos

industriais de desenvolvimento incorporandouma cultura de abordagem racional baseada

em dados cientficos e anlise de risco paraatingir a qualidade e minimizar erros.

Aumentar o nvel de conhecimentosobre o produto


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Indstria Farmacutica Sculo XX Defasagem tecnolgica em manufatura em comparao

a outras reas. Processos Rgidos, sem melhorias, em funo de

rigidez tecnolgica e regulatria. Especificaes estreitas em funo do

desconhecimento do impacto de variaes. Variabilidade no entendida. Dificuldades em prever problemas de Scale up

Excesso de papis e registros de controle em processo:so raramente avaliados e utilizados (difcil estabelecercorrelaes para resoluo de problemas).

Causa raiz desconhecida


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Indstria Farmacutica Sculo XX


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HistricoOs princpios lanados pela iniciativa da FDA

se difundiram pelo mundo por meio dos guias da ICH.

2002 - FDAs new

initiative cGMPs forthe 21st Century ICH Q9Quality RiskManagement

(2006)

ICH Q8PharmaceuticalDevelopment

(2009)

ICH Q10

Pharmaceutical Quality System (2009)


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ICH Q8

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmlhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmlhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html


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TRINGULO CTD ICH M4)


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3.2.P.2

TRINGULO CTD ICH M4)


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ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment ICH M4Q(R1) - 3.2.P.2 Pharmaceutical Development

- Prover informaes sobre os estudos de

desenvolvimento de forma a demonstrar que foramadequados para o que o produto se prope.

- Identificar e descrever os atributos de formulao eprocesso (parmetros crticos) que possam influenciar a

qualidade do produto.

ICH Q8 Descreve o contedo sugerido para a seo3.2.P.2


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Quais os objetivos?

Desenvolver um produto com qualidade (qualidadepor concepo e no por inspeo)

Desenvolver um processo seguro e reprodutvel(consistente).

ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment


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Filosofia do ICH Q8Conceitos envolvidos

A qualidade deve ser planejada no produto - Quality by design

Qualidade por concepo versus qualidade por inspeo


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Filosofia do ICH Q8 Planejamento racional (base cientfica) de uma

formulao, processo e controle

Conhecimento das fontes de variabilidade

Uso de ferramentas de anlise e gerenciamento de

risco


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Por que implantar oQuality by design?QUALIDADE

Conhecimento cientfico embasa a concepo, asespecificaes e controles

Entender os reais motivos para variabilidade dos processos(acabar com a culpa do operador)

Os atributos de qualidade do produto podem ser previstoscom preciso dentro do espao de concepo em funo demodificaes (materiais, processos e ambiente)


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Por que implantar oQuality by design?QUALIDADE

Criao de uma base para uma abordagem regulatriaflexvel permitindo:

Inspees e revises baseadas em anlise de risco

Melhorias contnuas de processo


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Por que implantar oQuality by design?LUCRATIVIDADE

Evitar recalls Reduzir tempo de desenvolvimento/lanamento

Aumentar a competitividade Possibilidade de controle dequalidade em tempo real - Reduzir custos e manter a

qualidade (ex: liberao mais rpida de matria-prima,produtos real time release => reduo dos estoques;melhorias e diminuio de tempo dos processos) =>> PAT(tecnologia analtica de processo)


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MisturaGranulaoCompresso

Revestimento

Teor

UniformidadeDissoluoUmidadeSolventesImpurezas

Atende asespecificaes?

Frmaco

Excipientes

Anlises Intermedirias(granel)

Quarentena

Liberao Final

Adaptado de Yu, DIA 2006

QUALIDADE POR INSPEO

OFFLINE


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QbD envolve a compreenso daVariabilidadeIFA Excipientes

Processo


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Matrias-primas variveis +Processo Fixo = Produto Varivel

PROCESSO

Matrias-primas Produto

Controle


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Matrias-primas variveis + ProcessoAnti-varivel = Produto Constante

PROCESSO

Matrias-primas Produto

Controle (anti-fase)

PAT


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MisturaGranulaoCompresso

Revestimento TeorUniformidade

DissoluoUmidadeSolventesImpurezas

SEMPREAPROVADO

Frmaco

Excipientes

Adaptado de Yu, DIA 2006

Quality by Design

Anlise em tempo Real

(in-line)


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FerramentasAnlise e Gerenciamento de Risco

Diagrama de Ishikawa, FMEA (Anlise do Modo de

Falhas e seus Efeitos), Anlise da rvore de falhas (FTA),etc.


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Ferramentas

Ferramentas analticas nodestrutivas

Espectroscopia (UV, NIR, Raman,etc.)

AcsticapticasOutras.

Ferramentas estatsticas

Anlise Estatstica Multivariadaex: Principal Components Analysis(PCA) e Partial Least Squares (PLS)

Design de experimentos

Tecnologia Analtica de Processo (Process analytical technology)

"a system for designing, analyzing, and controlling manufacturing

through timely measurements (i.e., during processing) of critical

quality and performance attributes of raw and in-process materials

and processes with the goal of ensuring final product quality."(ICHQ8)


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Outro local: alimentador

Source: http://web.mit.edu/clcgroup/pages/research/lif.html

Desenvolv imento tecnolgico e suas

co rrelaes no Sistem a da Qualid ade,

Courtesy o f Emil W. Ciurczak

Sindusfarma - July 26-7, 2010
http://web.mit.edu/clcgroup/pages/research/lif.htmlhttp://web.mit.edu/clcgroup/pages/research/lif.html


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Ferramentas0%

50.5% 89.2%

Wavenumber (cm-1)


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Principal Components Analysis PCA)

Identificar regies alvo

Construir curvas de calibrao

Correlacionar com tcnicas diferentes

Correlacionar com variveis de processo

Construo de modelos

1000 1500 2000 2500-0.08

-0.06

-0.04

-0.02

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

Wavelength (nm)

PC

loadingvalue

#1#2

PC 1PC 2

1000 1500 2000 25000

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Wavelength (nm)

Ab

sorbance


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----Reactant

----Intermediate

-----Product


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Mistura

RSD%

Tempo de mistura


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Desenvolvim ento tecn olgico e suas c orrelaes no Sistema da Qual idade,Courtesy o f Emil W. Ciurczak



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ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment Abordagem Mnima

- Definir o perfil de qualidade almejado para o produto

- Identificar os atributos crticos de qualidade (ACQs) dofrmaco e excipientes

- Selecionar o processo de manufatura mais adequado

- Definir uma estratgia de controle de qualidade


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ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment Abordagem Aprimorada (QbD)

- Identificar atributos de materiais e parmetros de

processo que podem afetar os ACQs (estudospreliminares)

- Determinar as relaes e interaes entre os atributos

dos materiais e parmetros de processo com os ACQs

- Utilizar essas informaes por meio da anlise de riscopara estabelecer a estratgia de controle mais adequada


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Princpios de Aplicao do Quality-by-DesignDefinir performance

desejada para o produto

Definio dos atributos

crticos de qualidade

Estabelecer controles de

Materiais e Processos

Delineamento da formulaoe do processo Identificar atributos crticos dos materiais eparmetros crticos do processo

ALVO PLANEJAMENTO IMPLEMENTAO

Yu. Pharm. Res.25:781-791 (2008)

Monitorar e melhorar


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Qualidade Eficcia Clnica / Biodisponibilidade / Performance

Equivalncia farmacutica / Bioequivalncia

Segurana (estabilidade, impurezas,

reprodutibilidade)


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Perfil de Qualidade do ProdutoElemento Alvo

Forma farmacutica, tamanho e peso Comprimido circular biconvexo; 9,0mm; 250 mg

Dosagem; teor, uniformidade X mg; conforme FB 5ed.

Frmaco Polimorfo A

Impurezas Impureza A < 0,2%Impurezas B < 0,5%, etc.

Dissoluo Perfis de liberao: % liberada em 3pontos T10, T50, T80Variabilidade de dissoluo

Biodisponibilidade AUC, Cmx , etc. (ex: bioequivalncia)


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Definio de Atributos Crticosde QualidadeAtributos Crticos dos Materiais

Propriedades Fsico-qumicas do frmaco eexcipientes importantes que devem estar dentro de

limites pr-estabelecidos para assegurar aqualidade do produto.


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Insumos farmacuticos ativos (IFA)

Solubilidade x Classificao biofarmacutica

Polimorfismo

Hbito cristalino

Tamanho de Partcula // rea superficial

Perfil de impurezas


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Excipientes Funcionalidade (ex: compressibilidade, poder aglutinante, etc.)

Propriedades (ex: viscosidade, fluidez, umidade, etc.)

Tamanho de partcula / rea superficial

Impurezas

Qualidade microbiolgica

Toxicidade

Compatibilidade com o(s) frmaco(s)


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Definio de Atributos Crticosde QualidadeParmetros Crticos de Processo

Parmetros de processo cuja variabilidade afeta os

atributos crticos de qualidade do produto.

ATRIBUTOS CRTICOS DEQUALIDADE PARA CADA PROCESSO


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Processo Ex: Parmetro de

Processo

Atributos de Qualidade

em potencialGranulao

High Shear - Mtodo de Adio doaglutinante- Velocidade doImpeller e Chopper

- Uniformidade- Granulometria- Umidade- Forma polimrfica

Leito Fluidizado - Fluxo de ar-Temperatura doproduto- Vazo de aplicao

- Uniformidade- Granulometria- Umidade- Forma polimorfica

Compresso -Velocidade doalimentador- Velocidade decompresso- Fora de compresso

- Uniformidade decontedo- DurezaEspessura


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Exemplo de relao entre Atributos deMateriais e parmetros de processoControle de

Processo

Parmetro

Crticos de

ProcessoCriticidade

Atributo Crtico

do Material

Uniformidade de

Mistura

Tempo de

mistura

Velocidade domisturador

++ Tamanho dePartcula

Dureza

Ponto de

granulao

Dwell-time

Velocidade de

compresso

+ Viscosidade

Poder aglutinante

Concentrao

Permeabilidade do

Filme de

revestimento

(Dissoluo,

desintegao)

Distncia

pistola-leito

Tamanho de

gotcula

(atomizao)

Velocidade deaplicao

+++ MW polmero derevestimento;

concentrao e MW

do formador de

poros

Uniformidade de

contedo

Dissoluo

ACQ


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FMEA# Atributo Crtico de

QualidadeModo de Falha Consequncia

(Como a falha ir impactar nasegurana do paciente ou na

performance do processo)

Q / P Rating1/3/5

1

Granulometria

Distribuio muito ampla

Distribuio polimodal

Tamanho muito grande

Tamanho muito pequeno

Pode ter relevncia clnica (BD)

Variao de dosagem (enchimento)

Q/P 5

2 Cristalinidade Formao de amorfo Pode afetar a estabilidade e

biodisponibilidade

Q 3

3

Contedo de gua

Alto teor de umidade Aumento de impurezas Q/P 5

Baixo teor de umidade Carga eletrosttica

Compressibildiade

P 3

4 Identificao Material errado Segurana do Paciente Q 5

5 Aparncia Outra cor

Manchas

Cosmtico Q 1


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Diagrama de IshikawaProcesso

Materiais

Pessoas

Equipamentos

Ambiente

Medidas

Tamanho de partcula

Aglutinante

Atomizao

Fluxo de ar

Vazo da Soluo

Dimensionamentoamostragem

Conhecimento limitado

do equipamento

Manuteno

GranulometriaDistribuio muito amplaDistribuio polimodal

Tamanho muito grande

Tamanho muito pequeno

Hbito cristalino

Um diagrama para cada ACQ avaliado


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Delineamento da Formulao eProcessoReviso da Literatura

Estudos de Pr-formulao (BCS, solubilidade, seleo de

excipientes, etc.)

Desenvolvimento Analtico

Desenvolvimento Formulao

Desenvolvimento de Processo e Scale-up

DOE


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esign of Experiments- DOE

Abordagem que organiza os experimentos demaneira racional

Variar todos os fatores simultaneamente(mais rpido, eficiente e econmico)

Possvel investigar as interaes e resultadosanalisados luz da variabilidade

Permite construir modelos e mapear o sistema(superfcie de resposta).


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esign of Experiments- DOE

Entrada(Matria-Prima)

Sadas(Respostas)

ProcessoPROCESSO

FATORES CONTROLVEIS ( X )

FATORES NOCONTROLVEIS


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Interaes e efeitosEfeitos Principais

O desintegrante e olubrificante aumentam adissoluo

Interaes

Dissoluo dependente dacombinao do lubrificantecom o desintegrante


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esign SpaceCombinao e interao entre as

variveis de formulao (ex: atributoscrticos dos insumos, propores, etc.) e

os parmetros do processo quedemonstrou-se atingir a qualidade

desejada.

Regio multidimensional dentro espaode experimentao
https://www.google.com.br/imgres?imgurl&imgrefurl=http://crawler-3d-marine-aquarium.softonic.com.br/&h=0&w=0&sz=1&tbnid=SfNcoDA20TD1VM&tbnh=201&tbnw=251&zoom=1&docid=AX841bT9o-wvuM&hl=pt-BR&ei=jD02UpCoNIPI9QSBjoGgBw&ved=0CAEQsCU


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esign Space

Desenvolvim ento tecn olgico e s uas co rrelaes no Sistema da

Qual idade,Courtesy o f Emil W. Ciurczak



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Design Space

Qualidade

Espao deControle

Adaptado de ICH Q8 R2 Guideline


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Design Space

Qualidade

Espao deControle

ESPAO CONHECIDO
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Presente e FuturoPresente Futuro

Qualidade por inspeo Qualidade por concepo

Variabilidade no compreendidaVariabilidade compreendida e

gerenciada

Dados Conhecimento

Processos rgidos Melhoriareativa

Processos maleveis Melhoriacontnua proativa


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Finalizando ...com as lies do QbDDesenvolvimento de Produto um processo de

aprendizagem

Podemos descrever sucessos e falhas como parte dahistria do produto, o que demonstra QbD

Essas informaes sero a base para ogerenciamento de risco


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Obrigado

Prof. Dr. Gabriel Lima Barros de Araujo

Departamento de Farmcia

Faculdade de Cincias Farmacuticas USP

Contato:

[email protected]

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