Quimioterapia de Conversão no Câncer Colorretal: Qual a melhor estratégia?

Marcelo R. S. Cruz Oncologia Clínica

Hospital São José Beneficência Protuguesa de São Paulo

Declaração de Conflito de Interesses

• Invetigador Principal: Lilly, Roche

• Advisory Board: Eli Lilly, Amgen, Merck

Temas abordados

• O papel da Quimioterapia: – Tumores ressecáveis – Tumores irressecáveis

• Qual o melhor esquema de QT? • Qual o papel dos agentes biológicos?

• Metástases hepáticas ao diagnóstico: 20% -30% • Fígado como sítio único de metástases na

recorrência: 30% - 40%

Ohlsson B, et al. Acta Oncologica. 2003; 42: 816-826. Weiss L, et al. J Pathol. 1986;150: 195-203.

Metástases Hepáticas no CCR: A importância do tema

1 em cada 3 pacientes apresentam o fígado como único sítio de metástases

(10.000-15.000 pacientes /ano nos EUA)

Ressecável 20% - 25%

Metástases Hepáticas

Benefício em SV 30% - 40% em 5 anos

70-80% recorrência em 2 anos

Ressecável 10% -20%

«Downsizing »

Tamanho

Localização Número

Não-ressecável 75% - 80%

Metástases Hepáticas do CCR

Autor/ano N SV 5 anos (%)

SV Mediana (meses)

Hughes, KS ; 1986 607 33 NR (não relatada)

Scheele,J;1995 434 33 40

Nordlinger,B ;1996 1568 28 NR

Jamison,RL :1997 280 27 33

Fong,Y ;1999 1001 37 42

Iwatsuki,S;1999 305 32 NR

Choti,M;2002 133 58 NR

Abdalla,E ;2004 190 58 NR

Fernandez,FG;2004 100 58 NR

Wei,AC;2006 423 47 NR

Rees,M;2008 929 36 42.5

De Jong ,M;2009 1669 47 36

Morris,EJ ;2010 3116 44 NR

Ressecção de metástases hepáticas do CCR: Séries de Casos

• Conduta considerada padrão apesar da falta de estudos randomizados

• Motivo: taxas de cura de 25-40% relatadas em várias séries

Ressecção de metástases hepáticas do CCR

É preciso identificar aqueles pacientes com potencial de cura

Clinical Risk Score de Recorrência N+ no primário Intervalo livre de doença < 12 meses Tamanho do tumor (no fígado) > 5 cm Número de nódulos > 1 CEA > 200 ng/ml

O Papel do PET-CT na seleção dos pacientes

N= 100

Fernandez FG et al Ann Surg 2004, 240: 438.

PET-CT detecta cerca de 20% de doença extra-hepática não detectada pela TC

• Adjuvante: administrada após cirurgia R0 para erradicar micrometástases

• Neoadjuvante: dada antes de uma cirurgia R0 visando erradicar micrometástases (paciente com doença potencialmente ressecável)

• Conversão: paciente com doença irressecável que se tornará ressecável se ocorrer redução tumoral

Papel da Quimioterapia

Racional para Quimioterapia Adjuvante

• Quimioterapia aumenta a sobrevida em pacientes com EC III (FOLFOX)

• Quimioterapia aumenta a sobrevida em pacientes com EC IV e metástases não ressecadas

• O principal problema dos pacientes que são submetidos a ressecção de metástases hepáticas é a micrometástase

A quimioterapia é eficaz na eliminação das micrometástases

Quimioterapia Neoadjuvante: ASCO 2012

QT pré-op: 78,6% QT pós-op: 63,2% 6 ciclos: 43,9%

RR: 44%

Nordingler B et al J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3508)

• SLP (endpoint primário) • SG (FU 8 anos)

Em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis: - QT neoadjuvante: benefício em SLP - Sem benefício em SG (estudo sem poder estatístico para tal avaliação)

Quimioterapia Neoadjuvante: ASCO 2012

Quimioterapia Neoadjuvante/Adjuvante: ASCO 2012

• Irinotecano, Bevacizumabe, Cetuximabe não apresentaram benefício contra micrometástases em estadio III

• Não há dados que sugerem que micrometástases de

estadio IV ressecado sejam diferentes de estadio III

Papel da Quimioterapia “Adjuvante”

Porém, estes agentes são importantes na Terapia de Conversão

Ressecável 20% - 25%

Metástases Hepáticas

Benefício em SV 30% - 40% em 5 anos

15% em 10 anos

Ressecável 10% -20%

«Downsizing »

Tamanho

Localização Número

Não-ressecável 75% - 80%

Metástases Hepáticas do CCR

Qual a diferença entre estes 2 pacientes?

ANTES DEPOIS

QUIMIOTERAPIA DE CONVERSÃO

• 131 (de 441) pacientes c/ CCR e > 4 metas hepáticas submetidos a FOLFOX neoadjuvante

• SV de acordo com resposta ao tratamento

Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.

Resposta Estável Progressão P n (%) 58 (44) 39 (30) 34 (26) Recorrência hepática %

55 77 82

SV 1ano, % 95 92 63 SV 5 anos % 37 30 8 < .0001

Resposta das metas hepáticas à QT pré-operatória é importante

Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.

• Objetivo da QT: conversão para ressecabilidade

• Seleção do melhor esquema: – Taxa de resposta – Baixa toxicidade

Metástases hepáticas irressecáveis

Discussão multidisciplinar antes e depois da QT.

Qual regime deve ser utilizado?

Eficácia dos esquemas de QT

Esquema, % Taxas de Resposta Taxa sde Ressecção

FOLFOX 40-50 25-35 FOLFIRI 40-50 25-30 FOLFOXIRI 50-60 30-50

Alberts SR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9243-9249. Barone C, et al. Br J Cancer. 2007;97:1035-1039. De La Cámara R, et al. ASCO 2004. Abstract 3593. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676. Abad A, et al. ASCO 2005. Abstract 3618. Ho WM, et al. Med Oncol. 2005;22:303-312.

FOLFOXIRI x FOLFIRI: RCT FASE III N=244

FOLFIRI (n = 122)

FOLFOXIRI (n = 122)

P Value

RR, % 34 60 < .0001 CR + PR + DE, % 68 81

R0 % 6 15 .033 R0 (fígado) % 12 36 .017 SLP (meses) 6.9 9.8 .0006 SG (meses) 16.7 22.6 .032

Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.

Qual regime deve ser utilizado?

• FOLFOX ~ FOLFIRI – FOLFOX: Mais dados clínicos, perfil de toxicidade

• FOLFOXIRI é superior a FOLFIRI (RCT III)

– Atenção à toxicidade • Tempo de tratamento pré-operatório: 3-4 meses

– Até ressecabilidade – Minimizar hepatotoxicidade

Agentes BioLógicos

VEGF VEGF bFGF

TGFβ-1 VEGF bFGF

TGFβ-1 PIGF

VEGF bFGF

TGFβ-1 PIGF

PD-ECGF

VEGF bFGF

TGFβ-1 PIGF

PD-ECGF Pleiotrophin

Bevacizumabe

OS

(Mos

) NO16966[2] AVF2107g[1]

† *

TREE-2[4] BICC-C[3]

*P < .001; †P = .0769

15.6

20.3 19.9 21.3 23.1

28.0

17.6 19.2 20.7

26.0 27.0

0

5

10

15

20

25

30

Bevacizumabe na primeira linha do CCRm: Sobrevida Global

1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019. 3. Fuchs C, et al. ASCO 2007. Abstract 4027. 4. Hochster, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.

First BEAT e N016966: Pacientes submetidos a ressecção de metas hepáticas

Okines A, et al. Br J Cancer. 2009;101:1033-1038.

N= 1914 (704 com metas hepáticas exclusivas)

Cruz MR, Lopes GL Curr Colorectal Cancer Rep 2013

N=

Beva+QT Placebo+QT

RR 47% 49%

PFS (m) 9,4 meses 8 meses p=.0023

OS (m) 21.3 meses 19.9 meses pNS

N=1400

Bevacizumabe não apresentou impacto nas taxas de resposta

Cetuximabe

Cetuximabe IV 400 mg/m2 on Day 1,

250 mg/m2 wkly + irinotecan 180 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2 bolus+

2400 mg/m2 as 46-hr CI + FA q2w

Cetuximabe + FOLFIRI

Irinotecan 180 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2 bolus +

2400 mg/m2 as 46-hr CI + FA q2w

FOLFIRI

R EGFR-expressing

mCRC

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360:1408-1417.

Crystal Trial: Desenho do Estudo

Objetivo Primário • SLP Objetivos Secundários • SG • Resposta • Segurança

0.5

1.0

0.4 0.3 0.2 0.1

0

0.6 0.7 0.8 0.9

8 0 2 4 6 10 16 Prop

ortio

n Al

ive

With

out P

rogr

essio

n

Mos

KRAS WT

KRAS mutant

12 14

SG: redução de 20% no risco de morte KRAS WT vs mutado

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2011-2019.

HR: 0.63 (P = .007)

PFS

Crystal Trial: FOLFIRI + Cetuximabe KRAS e Sobrevida Global

Sobrevida Mediana meses

KRAS WT (n = 172)

KRAS Mutado (n = 105) HR P

SLP 9.9 8.4 0.70 .0012

SG 23.5 20.0 0.80 .0093

K-RAS wt FOLFIRI Cetuximabe +FOLFIRI

K-RAS analysis (%) 1063 (89%) mPFS (months) 8.4 9.9 HR 0.70 p value 0.0012 OS (months) 20.0 23.5 HR 0.796 p value 0.0094 ORR (%) 39.7 57.3 p value <0.0001

Van Cutsem et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6077

Crystal Trial: Sumário de Eficácia em KRAS WT

1. Racional robusto

2. Resposta, SLP, SG todos positivos – Taxa de resposta consistente (57%)

– SLP HR=0.69

– SG do grupo controle foi alta (cross over)

– SG do grupo CETUXIMABE longa apesar do crossover

– SG mediana entre as mais longas já reportadas (23,5 meses)

3. Sem impacto negativo na QOL

Por que os dados do Crystal Trial são importantes?

40

57

77

0

10

20

30

40

50

60

70

80

FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI

KRAS wild-type R

espo

nse

rate

(%)

Metas limitadas ao fígado

17%

37%

ERBITUX + FOLFIRI Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010(Abstract No. 281);

*Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [update to 710]

p<0.0001 *

Crystal Trial: FOLFIRI + Cetuximabe Taxas de Resposta

ColorEctal Liver Metastasis study - CELIM

Randomização

Objetivo Primário: Resposta

Pacientes com meta hepática irressecável/ ≥5 lesões sem metástases extrahepáticas

FOLFOX6 + Cetuximabe FOLFIRI + Cetuximabe

8 ciclos (~4 meses)

Folprecht et al. ASCO GI Symposium 2009; Abstract 296

Cetuximabe: Aumento nas taxas de resposta e ressecção R0

RCT Cetuximabe + - QT

N=204 Tumor primário ressecado Braço A: Cetuximabe + QT - FOLFORI - mFOLFOX

Braço B: QT

RCT Cetuximabe + - QT

Take-Home Message

Qual regime deve ser utilizado? • FOLFOX ~ FOLFIRI

– FOLFOX: Mais dados clínicos, perfil de toxicidade • FOLFOXIRI é superior a FOLFIRI (RCT III)

• FOLFIRI/FOLFOX + cetuximabe/ Pan(SELEÇÃO DE ACORDO COM KRAS) • FOLFIRI/FOLFOX + - bevacizumabe (QUEM REALMENTE SE BENEFICIA?)

• Tempo de tratamento pré-operatório: 3-4 meses

– Até ressecabilidade – Minimizar hepatotoxicidade

Doublet + - bevacizumabe

OU Triplet

QT+ Cetuximabe

Panitumumabe

Doublet + - bevacizumabe

OU Triplet

METÁSTASE HEPÁTICA COM CHANCE DE CURA?

SIM NÃO

Status do K-RAS QT + - Biológico

Não disponível Wild-type Mutado

Outra combinação

Outra combinação

Outra combinação

Outra

combinação