REGIME TRANSFUSIONAL E IMPACTO DA

TERAPIA QUELANTE DE FERRO NA

TALASSEMIA MAJOR

Monica Veríssimo

monica@boldrini.org.br

OBJETIVOS DO TERAPIA TRANSFUSIONAL

Crescimento normal e atividade física

Hipoxemia crônica

Hiperplasia medular compensatória

hipervolemia

alterações ósseas

eritropoese extramedular

Esplenomegalia e hiperesplenismo

Absorção do ferro intestinal

Melhora da

função cardíaca

PONTOS A SEREM DISCUTIDOS NA TERAPIA

TRANSFUSIONAL EM TALASSEMIA

Quando iniciar transfusão e quem deve receber ?

Como processar o sangue para que a transfusão seja

efetiva e segura ?

Qual o nível de Hemoglobina ideal pra a transfusão ser

eficiente ?

Quais são as mais graves reações relacionadas a

transfusão?

Pode a necessidade transfusional afetar o sucesso da

quelação?

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

QUANDO INICIAR E QUEM TRANSFUNDIR?

Diagnóstico laboratorial confirmado de Talassemia major;

Critérios Laboratoriais:

Hb <7,0 g/dl em duas ocasiões diferentes(intervalo maior que 2 semanas). Excluir todas as outras causas que podem ter contribuído para queda ;

Critérios Clínicos e Laboratoriais, a saber:

Hb >7,0 g/dl com mudanças faciais, crescimento comprometido , fraturas ou hematopoiese extramedular

Nas formas graves a transfusão regular iniciará nos primeiros dois anos de vida. Nas formas mais leve é possível começar mais tarde, dependendo da queda de Hb ou complicações

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

Porter JB. Hemoglobin 2009

PROCESSAMENTO DO SANGUE

1. Estocagem do sangue:

A hemoglobina é uma proteína que transporta

oxigênio.Durante a estocagem do sangue ocorre a perda

progressiva de 2,3 DPG,o que promove o encurtamento da

vida média das hemácias e como conseqüência maior

necessidade transfusional.

Recomendação:

Concentrado de hemácias estocado em soluções aditivas

- usar até 14 dias da coleta.

Concentrado de hemácias estocado em CPDA- usar tão

fresco quanto possível.

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

PROCESSAMENTO DO SANGUE

2. Leucodepleção:

Deve-se reduzir os leucócitos para 5x106 por unidade.

Limite crítico para evitar ou minimizar reações adversos atribuídas a leucócitos.

Prevenir sensibilização para HLA em pacientes que poderão se candidatar ao TMO

Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern Switzerland, 2000.Pathogen

inactivation of labile blood products

Reações Adversas Agentes causadores

Reação febril não hemolítica Citocinas liberadas por GB;Ac Hla em

pacientes

Aloimunização de receptores HLA Antígenos HLA em GB doadores.

Infecções transmitidas por infecção Agentes infecciosos transmitidos por

celulas

Doença enxerto x hospedeiro Linfócitos T do doador

PROCESSAMENTO DO SANGUE

MÉTODOS DE LEUCODEPLEÇÃO

1. Filtros pré estocagem -de

escolha

Sangue total coletado com

dispositivo que tem um

filtro na linha .

Procedimento ocorre até 8

horas da coleta.

Retardar por pouco tempo

permite que leucócitos

fagocitem bactérias que

possam estar na bolsa;

2. Filtração laboratorial ( de

bancada)

Concentrado de hemácias são

preparados a partir de sangue total

e então filtrados no banco de

sangue.

Pode ocorrer aumento de reações

transfusionais devido a liberação

de citocinas oriundas de leucócitos

durante estocagem;

Porter J B. Hemoglobin 2009

Guidelines for the Clinical Management of

Thalassemia. 2009

NÍVEL DE HEMOGLOBINA ÓTIMO X FREQÜÊNCIA

O intervalo transfusional recomendado hoje varia de 2 a 5

semanas com o objetivo de manter Hb pré transfusional de 9-

10,5g/dl;

Este regime transfusional permite atividade física normal

,promove crescimento adequado,inibe a atividade

eritropoiética da medula e minimiza o acúmulo de ferro

transfusional. (Cazzola 1996,1997)

Se doença cardíaca ou outras condições como não supressão

da eritropoese ineficaz (massa extramedular

esplenomegalia,etc) deve-se manter Hb pré de 10-11g/dl

A Hb média alvo deve ser de 12g/dl com Hb pós

transfusional de 14-15g/dl

Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010 5:11;

VOLUME A SER TRANSFUNDIDO

Hematócrito das hemácias de doadores

Au

men

to a

lvo em

niv

el de

Hem

oglo

bin

a

50 % 60% 70% 80%

1 g/dl 4,2 ml/kg 3,5ml/kg

2,8ml/kg

2,6ml/kg

2g/dl 8,4ml/kg

7,0ml/kg

5,6ml/kg

5,2ml/kg

3g/dl

12,6ml/kg

10,5ml/kg

8,4ml/kg

7,8ml/kg

4g/dl

16,8ml/kg

14ml/kg

11,2ml/kg

10,4ml/kg

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia. 2009

NECESSIDADE TRANSFUSIONAL ANUAL (ML/KG)

Quantidade média anual de volume sanguíneo recebida pelo paciente;

Cálculo : Número de transfusões x vol.recebido Peso corporal

Saber a necessidade transfusional anual de cada paciente é fundamental para identificar mudanças que podem corresponder a hiperesplenismo ou presença de hemólise secundária a anticorpos ;

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010 5:11;

TRANSFUSÃO E O BAÇO

A necessidade transfusional em pacientes não

esplenectomizados são mais altas que pacientes

esplenectomizados( em média 30 %);

Atualmente,com modernos regimes de quelação não se

justifica realizar esplenectomia a menos que as taxas

transfusionais chegam a variações não manejáveis,num

contexto de baço aumentado.

Em geral a hipertransfusão pode diminuir o tamanho do

baço e diminuir a necessidade transfusional

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

COMPLICAÇÕES TRANSFUSIONAIS:

ALOIMUNIZAÇÃO

O desenvolvimento de um ou mais Ac. eritrocitários (aloimunização) é uma complicação comum da terapia crônica transfusional ( 3 - 28%);

A prevalência da aloimunização aumenta com retardo do início da transfusão. Quando menor de 1 ano é ao redor de 7,7%. Se maior de 1 ano é ao redor de 27,9% (1);

Prevenir esta complicação é possível através do monitoramento dos pacientes com testes que possam detectar os novos Ac.

Ao diagnóstico deve-se realizar tipagem completa e Fenotipagem ABO ,Rh (D),C , E, Kell e demais antígenos imunogênicos.

1-Michali-Merianou,1987

ALOIMUNIZAÇÃO

Programa de hipertransfusão : Transfusão de Hemácias

Fenotipadas para ABO, Rh(D),C,E ,Kell – mínimo;

Antes de cada transfusão realizar testes de compatibilidade

completa e pesquisa de anticorpos eritrocitários;

Se novos Ac aparecerem - identificação mandatória para

evitar reações hemolíticas futuras;

Relato completo de tipagem eritrocitária , fenótipo, Ac e

reações transfusionais devem ser mantidos para cada

paciente;

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

Spanos T . Vox sanguinis .1990

TRANSMISSÃO DE AGENTES INFECCIOSOS

Infecções a partir de vírus,bactérias e parasitas são

grande risco para transfusão de sangue;

Novos agentes continuam a emergir como Doença de

Creutzfeldt-Jakob e virus West Nyle.

Avanços tecnológicos que estão disponíveis e estratégias

específicas para seleção de doadores e triagem de

produtos podem influenciar a prevalência de agentes

infecciosos na população de doadores;

Futuras estratégias envolvem pré tratamento de

hemácias para eliminar agentes conhecidos ou

desconhecidos

IMPACTO DA TRANSFUSÃO NO BALANÇO DE FERRO

O peso do paciente, a quantidade de sangue transfundido, o volume das bolsas , o hematócrito são informações-chave que devem originar um relato para o calculo da taxa de acúmulo de ferro e consequente/e calcular a dose apropriada do quelante de ferro.

Carga de ferro transfusional anual :

Necessidade transfusional anual x média Ht x 1,08mg Fe por ml de hemácias puras.

Carga transfusional de ferro diária é dividir valor acima por 365 dias

Sabe-se que a média da carga de ferro transfusional em pacientes com talassemia é 0,40mg/kg/d. (1)

1-Cohen AR, Glimm E and Porter JB.2008

CONCLUSÃO

O regime transfusional adequado e individualizado deve ser

preconizado para cada paciente de forma a inibir a eritropoese

ineficaz, corrigir a anemia e reduzir a absorção de ferro

intestinal;

Hemoglobina pré variando de 9,0 – 10g/dl e pos no máximo

de 14-15g/dl;

Concentrado de hemácias fenotipado e deleucotizado ;

Reações transfusionais devem ser detectadas precocemente e

podem, ser prevenidas ;

Verificar o rendimento transfusional pois se reduzido pensar

em hemólise por Ac ou hiperesplenismo;

A sobrecarga de ferro é dependente da necessidade

transfusional ;

SOBRECARGA DE FERRO E COMPROMETIMENTO ORGÂNICO

100%

30%

Normal: sem produção de NTBI

Sobrecarga de ferro

Subsequente formação de NTBI/LPI no plasma

Saturação de transferrina • Transfusões de sangue frequentes,

ou • Eritropoese ineficaz levando a um

aumento da absorção do ferro

Fe

Fe Fe

Fe Fe

Fe Fe

Toxicidade do ferro nos órgãos

Hipófise

Paratireoide Tireoide

Coração

Fígado

Pâncreas

Gonadas

Tra

nsf

erri

n s

atu

rati

on

%

FERRITINA SÉRICA E RISCO DE SOBRECARGA DE

FERRO

Serum ferritin < 2,500 μg/L

on > 2/3 of occasions

Su

rviv

al

pro

ba

bil

ity

0 5 10 15

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Serum ferritin > 2,500 μg/L

on > 1/3 of occasions

Years of follow-up

Maintenance of lower serum ferritin levels

is a positive indicator of survival

at UCLH (unpublished data)

Mudanças na ferritina

refletem mudanças no LIC ;

Avaliação seqüencial da

ferritina fornece um bom

índex de quelação 1.

Manutenção de ferritina

<2500ug/l significantemente

correlaciona-se com

sobrevida livre de doença

cardíaca 2-5.

1. Olivieri NF, et al. N Engl J Med. 1994;331:574-8.

2. Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.

3. Telfer PT, et al. Br J Haematol. 2000;110:971-7.

4. Davis BA, et al. Blood. 2004;104:263-9.

5. Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:1187-93

Variável Normal Sobrecarga de Ferro

Leve Moderada Grave

Ferritina (ng/mL)

< 300 ≥ 300 a

< 1000

≥ 1000 a

< 2500 ≥ 2500

CHF (mg Fe/g ps)

< 3 3 a 7 >7 a <15 ≥ 15

T2* (ms)

≥ 20 ≥ 14 a

< 20

≥ 8 a

< 14 < 8

Fibrose, Cirrose Hepática,

Diabetis Mellitus,

Miocardiopatia, etc

Doença Cardíaca

e Morte Precoce CHF=concentração hepática de ferro

Olivieri & Brittenham, 1997 Blood. 89; 739-761.

QUELAÇÃO DE FERRO:

Desferoxamina (Desferal)

Deferiprone (Ferriprox)

Deferasirox (Exjade)

biodisponibilidade oral ruim e vida

média plasmática encurtada

Administração

inconveniente

Adesão inadequada

levando ao aumento

de mortalidade1

Reações locais com

dor

Equipamento não

disponível em muitos

países

LIMITAÇÕES DA TERAPIA COM DFO

Infusão SC lenta 3–7 x por

semana

1Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.

Sobrevida em pacientes talassêmicos em uso de DFO

Gabutti V,Piga A,1996

T2* MRI: AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO

CARDÍACO

Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179, Oxford University Press, with permission

Fra

ção

de e

jeção

ven

tric

ula

r esq

uerd

a (

%)

0

50

70

40

30

20

10

60

80

90

0 20 40 60 90 80 100 10 30 50 70

T2* cardíaco (ms)

T2* cardíaco : 37 ms em um coração normal

T2* cardíaco : 4 ms em um coração com sobrecarga grave de ferro

(R=0·61, P<0·0001)

Perda de correlação entre Ferro Hepático e Ferro Cardíaco

Liver Liver

NÃO HÁ CORRELAÇÃO ENTRE FERRITINA E

T2*CARDÍACO EM PACIENTES PORTADORES DE

TALASSEMIA MAJOR

Tanner M, Galanello R, Dessi C et al 2006

RELAÇÃO ENTRE T2* CARDÍACO E

DESENVOLVIMENTO DE FALÊNCIA CARDÍACA

Kirk P, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11( Suppl 1):o2.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Pro

po

rção

de p

acie

nte

s

desen

vo

lven

do

in

su

ficie

ncia

card

íaca (

%)

Tempo de seguimento (dias)

< 6 ms

6–8 ms

8–10 ms

> 10 ms

ESTUDO PROSPECTIVO DFO X DFP

Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line dez.2005

12

13

14

15

16

17

18

Baseline 6 months 12 months

Myo

card

ial

T2* (

ms)

Cardiac Iron

p= 0.77 p=

0.040

p=

0.023 65

67

69

71

73

75

Baseline 6 months 12 months

LV

Eje

ctio

n F

ra

ctio

n (

%)

Cardiac Function

p= 0.34 p=

0.074

p= 0.0034

DFP

DFO

DFP

DFO

DEFERIPRONE : EFEITOS ADVERSOS

Sintomas gastrointestinais;

Artropatias;

Elevação transitória das enzimas hepáticas ;

Def. de zinco ;

Fibrose hepática ;

Neutropenia e Agranulocitose

(0,5 a 3,8%) ;

Tanner MA, Galanello R, Dessì C et al Circulation 2007

Terapia combinada x DFO

DEFERASIROX EM Β-THALASSEMIA INDUZ

MUDANÇAS NA SOBRECARGA DE FERRO QUE SÃO

DOSE DEPENDENTE :

Study 107

Deferasirox 5 10 20 30

Doses (mg/kg/day)

Deferasirox 5 10 20 30

Doses (mg/kg/day)

Deferasirox (n=296) Deferasirox (n=268)

DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO <25 25–35 35–50 ≥50

DFO (n=290) DFO (n=273)

-20

-15

-10

-5

0

5

10

Me

an ±

SD

ch

ange

in L

IC (

mg

Fe/g

dw

)

-3000

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

Me

an ±

SD

ch

ange

in s

eru

m f

err

itin

(μ

g/L)

LIC Serum ferritin

Porter JB, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5423].

EXPERIÊNCIA COM FERRITINA SÉRICA

< 1,000 ΜG/L

174 pacientes adultos e pediatricos (dos 474 no total) foram quelados

para ferritina sérica < 1,000 μg/L

% de pacientes que atingem ferritina sérica < 1,000 µg/L

Ano 1

Ano 2

Ano 3

Ano 4

Ano 5

A incidência de eventos adversos relacionados a droga não parecem aumentar

durante o período após ferritina sérica diminuir para <1000ug/L

Anos

PERFIL DE EVENTOS ADVERSOS POR TODO TEMPO DE USO DE

DFX EM PACIENTES COM TALASSEMIA MAJOR

Cappellini MD, et al. Blood. 2011;118:884-93.

Pacie

nte

s (

%)

Eventos adversos

10

8

6

4

2

0

9

7

5

3

1

Aumento de

Creatinina

sérica

Dor

abdominal

Nausea Vomitos Eritema Diarrea

Ano 1 (n = 296)

Ano 2 (n = 282)

Ano 3 (n = 234)

Ano 4 (n = 213)

Ano 5 (n = 196)

SEGUIMENTO DE 5 ANOS DE USO DE DFX MUDANÇAS NA

FERRITINA SÉRICA

(n) (422) (433) (375) (343) (286) (253) (244) (220) (154) Cappellini MD, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5411]. Estudos 105–108: dados de 4.5 anos

3,000

2,500

2,000

1,500

1,000

500

0

Tempo (meses)

Fer

riti

na S

éric

a M

edia

na

(μ

g/L

) D

ose M

edia

de d

eferasiro

x (m

g/k

g/d

ia)

30

25

20

15

10

5

0

Dose de DFX

Ferritina Sérica

Basal 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Dose média diaria atual de DFX:

22.1 ± 6.4 mg/kg/dia (variando de 6–37)

N = 472 basal

Estudo principal

(DFO)

Extensão(deferasirox)

Pacientes, n

< 10 ms 24 24 24 24

10–< 20 ms 47 47 47 44

Todos 71 71 71 68

Redução de ferro cardíaco com DFX: Melhora

continuada em T2* cardíaco

Pennell D, et al. Haematologica. 2012 Jan 22. [Epub ahead of print]. CI = intervalo d e confiança; .

†p = 0.0012 versus basal; ‡p < 0.001 versus basal

Linha pontilhada indica T2*cardíaco normal ≥ 20 ms

10.5‡

7.7 8.6† 9.4‡

15.0

17.7‡

20.3‡

22.3‡

Basal 12 24 36

Tempo ( meses)

Méd

ia g

eom

étri

ca T

2*

± 9

5%

CI

(ms)

> 5–< 10 ms 10–< 20 ms Todos os pacientes

0

5

10

20

30

15

25

17.1‡

15.6‡

13.9‡

12.0

CONCLUSÃO

A sobrecarga de ferro secundária à transfusão de sangue

promove injuria tecidual em vários órgãos como coração

,pâncreas, fígado, gônadas, rins;

O regime de quelação de ferro visa prevenir estas injurias que

apresentam liberação de radicais livres e deve ser iniciado

precocemente;

A terapia quelante deve ser individualizada e temos tres

quelantes disponíveis no Brasil. Cada um deles tem sua

indicação baseada nos vários parâmetros disponíveis para o

monitoramento da sobrecarga de ferro;

Monitorar os efeitos adversos destes quelantes é mandatório;

BIBLIOGRAFIA 1-Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, et al.Guidelines for the Clinical

Management of Thalassemia.Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International

Federation; 2009;

2-Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Cardiac T2*

magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major.

Circulation.2009;120(20):1961-1968

3-Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases

2010 5:11;

4-Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia.

Blood. 2011;118(13):3479-3488.

5-Hoffbrand VA,Taher A, Cappellini MD, How I treat Iron overload. Blood

2012;120:3657-3669.