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Fisiopatologia e Diagnóstico da
Deficiência Funcional de Ferro
Maria Stella Figueiredo
Disciplina de Hematologia e Hemoterapia
Escola Paulista de Medicina / UNIFESP
Eritropoese
Stem cell
Célula comprometida
BFU-E
CFU-E eritroblastos eritrócitos
Síntese de ribossomos
Acúmulo de Hb
Ejeção do Núcleo
MO SP
Ferro
Eritropoetina
Eritropoese
Stem cell
Célula comprometida
BFU-E
CFU-E eritroblastos eritrócitos
Síntese de ribossomos
Acúmulo de Hb
Ejeção do Núcleo
MO SP
Ferro
Eritropoetina
Eritropoese restrita em Ferro
Deficiência funcional
de Fe
Deficiência absoluta
de Fe
Sequestro de Fe
Estímulo exacerbado de Epo
Uso de rEpo
ausência de
Fe no estoque
Processos inflamatórios
agudos ou crônicos
Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325
Condições associadas à deficiência absoluta de Fe
Dietéticas Crescimento /desenvolvimento
Dieta inadequada
Saude da mulher Gravidez / amamentação
Perda menstrual
Perda sanguinea crônica Doação de sangue
Uso de AINH
Neoplasias GI
Doença Inflamatória intestinal
Úlcera péptica
Diverticulose
Diminuição absorção Doença celíaca
Infecção H pylori
Gastrite atrófica
Deficiência funcional de Fe
• Estímulo exacerbado
–Necessidade do éritron > suprimento Fe
• Flebotomias (auto-transfusão)
• Hemocromatose
– >2/semana ⇒⇑⇑ Eritropoese
• Anemia hemolíticas crônicas
–Eritropoese: 6x acima do basal
Deficiência funcional de Fe
• Dose de rEpo ⇔ grau
expansão MO
• Taxa de resposta:
– Ausência de relação
com sexo ou idade
• Restrição de Fe
– Variação da resposta
Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325
Deficiência funcional de Fe
• Mesmo em pctes
com depósito Fe
• ⇑ 8x da absorção
GI de Fe
• Resposta superior
c/ tto com Fe IV
Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325
Sequestro de Fe
• Hepcidina: homeostasia do Fe
• Krause et al. (2000) e Park et al. (2001)
– peptídeo de 25 aa, sintetizado pelo fígado
– gene no cr 19: pró-peptídeo de 84 aa
– indução da expressão de hepcidina: IL-6
– ação à distância ⇒ regulação hormonal
lúmen célula da mucosa
intestinal sangue
Fe3+
Fe2+
não-heme DMT1
DCYTB redutase férrica Fe2+
Fe3+
ferritina ferroportina
ferroxidase
Hefaestina
⇑ Fe sérico
⇑
hepcidina
internalização
Hepcidina
lúmen célula da mucosa
intestinal sangue
Fe3+
Fe2+
não-heme DMT1
DCYTB
Fe2+
Fe3+
ferritina ferroportina
Hefaestina
hepcidina
internalização
Hepcidina
célula reticulo-endotelial
Fe2+
Fe3+ ferritina
ferroportina
hefaestina
⇑ hepcidina
internalização
inflamação infecção
Hepcidina
IL-6
normal
sobrecarga de
Fe e inflamação
Hemocromatose
Hereditária
deficiência
de Fe
estímulo
hipóxico
Fe
circulatório
Fe
circulatório
Fe
circulatório
Fe
circulatório
sinal
inflamatório
medula
óssea
sobrecarga de Fe
e dano órgão
Pietrangelo & Trautwein. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol; 2004 1:39
macrófagos
e intestino
Eritropoese restrita em Ferro
Perda de sangue
Eritropoese estimulada
Inflamação
Deficiência
real de Fe
Deficiência
funcional de Fe
Anemia da Inflamação
• Anemia da Inflamação = ADC
– 2a anemia em frequência
– 1a entre pacientes internados
Anemia hipoproliferativa encontrada em doenças
caracterizadas por ativação imune
Anemia da Inflamação
• Descrita na década de 30
• Cartwright & Wintrobe - década de 50
• Gravidade Variável
– Leve (Hb > 10g/dl)
– Moderada (Hb 8,5-10g/dl)
– Grave (Hb < 8,5g/dl) ⇒ minoria
• Infecções crônicas
– Tb, bronquiectasia, pneumonia
– Endocardite, miocardite, osteomielite
– Infecção por HIV, parvovírus B19
• Doenças inflamatórias crônicas
– AR, LES, Doença de Chron, sarcoidose
• Doenças neoplásicas
Weiss & Goodnough. N Engl J Med, 2005 352:1011
18-95%
8-71%
30-77%
Anemia da Inflamação
• Pacientes graves de UTI
– na admissão > 60% Hb < 12g/dl
≈ 25% Hb < 9,0g/dl
– 44% necessitam de transfusão na evolução
• Estados pós cirúrgicos;
• Após trauma grave;
• Após choque ou infarto do miocárdio
Anemia da Inflamação
• Dados clínicos: anemia ⇒ ativação imune
importante
– septicemia, infecção grave
• “Anemia da Infecção Aguda” ?
– Aspectos fisiopatológicos comuns
– Alteração no metabolismo do Fe
– Rápida progressão da anemia ⇒ outros
mecanismos
Anemia da Inflamação
• Bloqueio do transporte do Fe
– ⇓ Fe ⇒ limitação de cresci/ e proliferação
• ⇓ Hb e ⇓ capacidade de transporte de O2
– ⇓ proliferação
Anemia da Inflamação
Citocinas e AI
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
⇓ resposta à EPO
IL-1, FNTa, TGFb
Citocinas e AI
Inibição Eritropoese
Resposta do progenitor à EPO
IL-1, FNTa, IFN (a,b,g), TGFb
Apoptose do progenitor eritróide
IFNg
⇓ expressão do receptor EPO
IFNg ⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
⇓ resposta à EPO
Citocinas e AI
Bloqueio na mobilização do Fe
⇑ hepcidina
IL-6
Inibição Eritropoese
Resposta do progenitor à EPO
Apoptose do progenitor eritróide
⇓ expressão do receptor EPO
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
⇓ resposta à EPO
Citocinas e AI
⇓ sobrevida GV
IL-1,FNTa
Bloqueio na mobilização do Fe
⇑ hepcidina
Inibição Eritropoese
Resposta do progenitor à EPO
Apoptose do progenitor eritróide
⇓ expressão do receptor EPO
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
⇓ resposta à EPO
Ganz . JASN 2007 18:394
absorção intestinal de Fe
liberação pelos macrófagos
deficiência de Fe
eritropoese estimulada
⇓ expressão hepática
+
⇑ expressão hepática
sobrecarga de Fe
inflamação
-
Hepcidina
Anemia assintomática ou com leve fadiga
Hb 9 - 12 g/dL Ht 30 - 35%
VCM e HCM normais ou pouco diminuídos
Anemia hiporregenerativa (reticulócitos ⇓)
Mielograma normal
Anemia da Inflamação
Diferença entre AI e AF
⇑ normais ⇑ citocinas
⇓ ⇓ ⇓ Fe ser
Ambas AF AI Exame
⇓ ⇓ ⇓ Sat Transf
⇓ ⇑ ⇓/normal Transferrina
normal/⇑ ⇑ normal Rcp Transf
⇓/normal ⇓ normal/⇑ Ferritina
⇑ (> 2) ⇑ (> 2) ⇓ (< 1) rTf/log ferritina
Anemia
Evidência clínica ou laboratorial de inflamação
Saturação transferrina < 20%
Ferritina
< 30ng/ml
Anemia
ferropriva
Determinação do receptor solúvel de transferrina
sTfR/log ferritina > 2
Ferritina
30-100ng/ml
Anemia da inflamação
+ deficiência real de Fe
sTfR/log ferritina < 1
Ferritina
> 100ng/ml
Anemia da inflamação
Por que tratar ?
• Anemia costuma ser deletéria
– ⇑ compensatório da função cardíaca ⇒
forneci/ de O2
• Anemia associada a pior prognóstico em
– Insuficiência cardíaca,
– Insuficiência renal,
– Câncer
Tratamento da AI
• Tratamento da doença de base
• Transfusão de CGV
– Indicação clínica: idosos, neoplasias
– Efeitos na função imune
• Leucócito doador : mecanismo imune DEvH
– Fonte efetiva de Fe (200 mg Fe/unidade)
CGV = Concentrado de Glóbulos Vermelhos
DEvH = Doença Enxerto vs Hospedeiro
Benefícios na reposição de Fe:
• Fe inibe a formação de TNFa ⇒ ⇓ atividade
inflamatória
• Pacientes com doença inflamatória intestinal ⇒
melhora da anemia
– Fe: SOMENTE com evidência de deficiência de Fe
Tratamento da AI
Tratamento da AI
Eritropoetina recombinante
– Doenças inflamatórias agudas ou crônicas
– 100 U/kg SC 3x/sem por 8-12 sem
– sem resposta: ⇑ 150 a 300 U/kg
– Fe IV concomitante
Conclusões
• Síndrome hematológica freqüente
• Imuno modulada: citocinas
• Caracterizada por bloqueio na mobilização
do ferro: hepcidina
• Ainda sem tratamento específico definido
Referências bibliográficas
• Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic
disease: current status. Br J Haematol, 2011 154:289-300
• Ganz T & Nemeth E. Iron metabolism: interactions with normal and
disordered eryhtropoiesis. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012
2:a011668
• Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted
erythropoiesis. Transfusion, 2012 52:1584-92.
• Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part I: molecular basis
of iron homoeostasis. J Clin Pathol, 2011 64:281-86
• Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency
and iron overload. J Clin Pathol, 2011 64:287-96.