Manejo de eventos adversos dos inibidores de tirosino quinasebcf1.cdn.upx.net.br/lmc/pdf/mod3_aula2.pdf · vista do paciente? Hochhaus et al; Blood 2007; 110: abst# 25 Os eventos

Manejo de eventos adversos dos inibidores de tirosino quinase

Prof. Vaneuza Funke

Universidade Federal do Paraná

Inibidores de Tirosino Quinase

• Mesilato de Imatinibe

• Dasatinibe

• Nilotinibe

O que é Intolerância ? Estudos Clínicos

Descontinuação do imatinibe por: EA grau III não

hematológico ou IV hematológico por mais de 7 dias ou grau

II não hematológica persistente por mais de 1 mês ou

recorrente mais de 3 vezes, a despeito de terapia ótima de

suporte e redução de dose.1

Toxicidade não hematológica III ou IV e/ou toxicidade

hematológica grau IV por mais de 7 dias.2

A recorrência de toxicidade não-hematológica de grau ≥3

apesar de reduções de dose apropriadas e ótimo manejo

sintomático (IRIS).3

1 - Kantarjian, Blood,2007,110:3540-3546;

2 - Hochhaus, Blood, 2007,109:2303-2309;

3 - O’Brien, NEJM,2003,348:994-1004

Tolerabilidade do Imatinibe nos Estudos Clínicos

As taxas de eventos adversos sérios são baixas.1

A Resistência é a causa mais frequente de mudança do tratamento.2

E na prática clínica, é semelhante?

1- O’Brien S, et al . NEJM 2003;348:994-1004;

2- O’Brien S, et al. IRIS 7-year update. Blood

(ASH Meeting Abstracts) 2008; 112(11): Abstract 186.

O imatinibe seria bem tolerado??

O que é Intolerância sob o ponto de

vista do paciente?

Hochhaus et al; Blood 2007; 110: abst# 25

Os eventos adversos grau < 3 são toleráveis para todos?

Exemplos de EA grau 2

GI: diarreia: 4-6 evacuações a mais que o habitual/dia.

Muscular: dor moderada que interfere com as atividades de vida diária.

Pele: rash em 10-30% da superfície corpórea.

Fadiga: astenia que dificulta realização de atividades da vida diária.

Reprodutor: perda da libido.

A SUBJETIVIDADE IMPEDE UMA CLASSIFICAÇÃO PRECISA

Aderência

Manejo dos Eventos Adversos

com Imatinibe

Posologia e Administração

• FC: 400 mg ao dia;

• FA e CB: 600 – 800 mg ao dia;

• Deve ser tomado em dose única, junto com a maior refeição do dia; se houver intolerância ou aumento de dose para 800 mg, pode-se dividir em 2 tomadas.

Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade hematógica

• Mais comum evento adverso observado;

• Mais freqüente, grave e precoce em fases avançadas da LMC (ocorre nas primeiras 4 -6 semanas);

• Fatores de risco : fase avançada, maior tempo de doença, maior número de blastos em sp ou mo.

Critérios de toxicidade do NCI versão 4.0

GRAU HB (g/dL) NEUTRÓFILOS

/ mm3

PLAQUETAS

/mm3

Grau I < LIN-10,0 <2000-1500 < LIN-75.000

Grau II < 10,0-8,0 <1500-1000 <75.000-50.000

Grau III < 8,0-6,5 <1000-500 <50.000-10.000

Grau IV < 6,5 < 500 < 10.000

Mesilato de imatinib: toxicidade hematógica

IRIS (%) FC (%) FA (%) CB (%) GIST (%)

Neutropenia

Grau 3

Grau 4

11

2

27

8

23

35

16

48

13

5

Plaquetopenia

Grau 3

Grau 4

7

<1

19

<1

31

12

29

33

0

0

Deininger et al, JCO, 21(8), 2003

Primeiro ano de tratamento com Imatinibe 400mg

IRIS

(N = 533)

TOPS – 400mg

(N = 157)

ENESTnd – 400mg

(N = 283)

Anemia 3% 4% 5%

Neutropenia 14% 18% 20%

Trombocitopenia 8% 9% 9%

A maioria dos EAs graus 3 e 4 ocorreram precocemente e

diminuíram ao longo do tempo no estudo IRIS.

Anos 1-2

(N = 551)

Anos 3-4

(N = 456)

≥ 4 anos

(N = 283)

Total de eventos

(N = 551)

Anemia 3% 1% <1% 4%

Neutropenia 14% 3% 1% 17%

Trombocitopenia 8% 1% <1% 9%

TH graus 3 / 4 do Imatinibe (LMC – FC)

O´Brien et al. NEJM 2003; 348:994-1004.

Baccarani et al. Blood 2009; 114, 22. ASH 2009 Oral Presentation.

Saglio et al. Blood 2009; 114,22. ASH Oral Presentation.

Druker et al. NEJM 2006; 355: 2408-17.

Eventos Adversos hematológicos grau

3/4 com Imatinibe de acordo com a fase

Hochhaus A, et al. Blood. 2008; Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2006

% e

ve

nto

s a

dve

rso

s

Estudo IRIS – Seguimento após 7 anos

O’Brien S, et al. IRIS 7-year update. Blood (ASH Meeting Abstracts) 2008; 112(11): Abstract 186.

Vivos

(n=7;

40%)

Óbito**

(n=26;

60%)

Vivos

(n=52;

63%)

Óbito

(n=30;

37%)

Vivos

(n=81;

84%)

Óbito

(n=15;

16%)

Causa

infrequente de

interrupção

Todos Randomizados para Imatinibe

(n=553; 100%)

Segurança

(n=43; 8%)

Eficácia

(n=82; 15%)

Outros

(n=96; 17%)

Interromperam o Imatinibe no estudo*

(n=221; 40%) Ainda recebendo Imatinibe (IRIS)

(n=332; 60%)

Em RCC

(n=317; 57%)

Sem RCC

(n=15; 3%)


• QUANDO UTILIZAR?

Redução

Suspensão

Fatores de crescimento


• O imatinibe suprime a hematopoese normal?

SIM REDUÇÃO DE

DOSE

NÃO AUMENTO /

MANUTENÇÃO DA

DOSE

• Mais comum em fases avançadas

Imatinib

In CML, Ph+ cells contribute to

the majority of hematopoiesis.

Imatinib eliminates Ph+ cells.

This therapeutic effect may

result in myelosuppression.

Ph-positive

Ph-negative

Imatinibe e mielossupressão


• FASE CRÔNICA:

Suspensão se GTH > II

Redução de dose se GTH > 4 semanas;

• FASES AVANÇADAS: Não suspender por anemia ou plaquetopenia

Neutropenia grau IV > 15 dias, se mo hipocelular e sem blastos


• FATORES DE CRESCIMENTO ???

18 pacientes em FA com neutropenia grau IV tratados com GCSF. 62% recuperaram e não houve maior índice de recaída. Deininger et al. JCO,

21(8), 2003.

Estudos pequenos, não randomizados, com pouco tempo de seguimento.

Toxicidade não hematógica (IRIS) EVENTO ADVERSO QUALQUER GRAU (%) GRAU 3 E 4 (%)

Edema 54 0,9

Náusea 43 0,4

Cãimbras 35 1

Rash cutâneo 32 2

Fadiga 31 1

Diarréia 30 1

Cefaléia 29 0,4

Artralgia 26 2

Mialgia 21 2


Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade não hematógica

EVENTO ADVERSO COMENTÁRIOS TRATAMENTO

Edema Fases avançadas, PDGFR Diuréticos, fenilefrina tópica, cirurgia

Náusea, epigastralgia

Efeito irritativo Uso com a maior refeição do dia, anti-eméticos

Cãimbras Água tônica Quinino

Rash cutâneo Mais freqüente causa de descontinuação

Anti-histamínicos, esteróides



EVENTO ADVERSO COMENTÁRIOS TRATAMENTO

Diarréia C-KIT Anti-diarréicos

Artralgia, mialgia Primeiros meses Anti-inflamatórios

Toxicidade hepática Rara, descontinuação em <1% dos pacientes; paracetamol

Suspensão temporária, redução

Ganho de peso obesidade Dieta, exercícios


Qualquer momento durante o seguimento n/N (%)

Resistente 206/1.441 (14,3)

Intolerante 552/1.441 (38,3)

Resistente e/ou Intolerante 643/1.441 (44,6)

Estudo UNIC¹

Resistência/Intolerância ao imatinibe em

pts com LMC-FC²

1-UNIC=Unmet Needs In CML

2-LMC_FC= Leucemia Mieloide Crônica fase crônica Michallet M, et al. Haematologica 2008; 93(Suppl1): Abstract 545.

Variação na dose diária média do Imatinibe

pode influenciar nas respostas citogenética

e molecular nos pacientes com LMC

Baccarani M et all, Blood 2009;113:4497-4504

12 meses 18 meses

Total (171) MMR % Total (161) MMR %

≥ 400mg 110 45 44,3 102 53 49,7

< 400mg 61 11 18 59 15 25,4


• EFEITOS TARDIOS

– Inibição das quinases ABL

• SEGUNDA NEOPLASIA (DADOS PRÉ-CLÍNICOS)

• IMUNODEPRESSÃO (T,B,NK)

– Inibição de c-kit

• FERTILIDADE (OLIGOSPERMIA)

• TERATOGENICIDADE

Na prática clínica uma proporção significativa de

pacientes é intolerante.

Opções de tratamento:

Otimizar o tratamento com imatinibe

Os EAs podem diminuir com o tempo

Interação medicamentosa

Mudar para um TKI de 2a geração

Intolerância na Prática Clínica

Pinilla, Cancer, 2011;117;688-607


• Redução de dose se toxicidade >/= grau II persistente, a despeito da terapêutica utilizadas.

• Suspensão se grau III ou IV e reintrodução da droga em dose menor ou troca de inibidor.

• Tentar retornar à dose recomendada sempre que possível.

Mesilato de imatinib: interações medicamentosas

INDUTORES CYP3A4/5 INIBIDORES CYP3A4/5

Carbamazepina Amiodarona

Glicocorticóides Metronidazol

Fenitoína Cetoconazol, Itraconazol

Fenobarbital Eritromicina

Rofecoxib Ranitidina, Cimetidina

Rifampicina Claritromicina, Azitro

Fenilbutazona Saquinavir, Indinavir

Progesterona Fluoxetina

Erva de São João Suco de toranja

Manejo dos Eventos Adversos

com Dasatinibe

ESTUDO LMC-FC Ph+ intolerantes ao IM, que receberam

dasatinibe.

N=271

A partir de dois estudos randomizados: estudo Fase II –

CA180013 e estudo Fase III - CA180034

Doses de DASATINIBE

Khoury, Blood 2009;abstract 1128

50 mg 2x/dia (n=43)

70 mg 2x/dia (n=141)

100 mg dose única/dia (n=43)

140 mg dose única/dia (n=44)

Gráfico adaptado de Apperley J et al, J Clin Oncol 2009;Hochhaus A et al,

Leukemia 2008;Cortes J et al, Leukemia 2008; Shah NP et al, J Clin Oncol

2008;Lilly MB et al, Am J Hematol 2010

Taxas de Eventos Adversos hematológicos

grau 3/4 com dasatinibe em 2ª linha de

acordo com a fase da LMC

% E

ve

nto

s A

dve

rso

s g

rau

s 3

e 4

Mielossupressão e TKIs

EA mais frequente que altera o curso e intensidade do

tratamento com todos TKIs

Ocorre nos primeiros meses

Auto-limitada

Doença avançada

Mais comum e mais grave

Reserva de células tronco residuais normais está

diminuída

Este número de células é insuficiente para reconstituir as

células do sistema hematopoiético

Quintás-Cardama A, et al. Cancer, 2009, Sep 1, 3935-3943

Impacto prognóstico da Mielossupressão

Mielossupressão grave e recorrente:

Fator prognóstico negativo

A redução da dose de imatinibe devido à

mielossupressão na fase crônica tardia foi

correlacionada com pior taxa de resposta citogenética

Associado com um risco elevado de doença

transformação na fase crônica

Incapacidade administrar dose adequada

Marin D, et al. Leukemia. 2003 Aug; 17(8):1448-53

Sneed TB et al, Cancer, 2004 Jan 1; 100(1):116-21

Manejo da Mielossupressão

Hemograma

Ajustes de dose para a neutropenia e trombocitopenia

Grau ¾

Reduções não indicado para a os graus 1 e 2 e anemia

Fatores de crescimento

Re-escalonamento da dose assim que possível

Marin D, et al. Haematologica. 2003 Feb 88(2):227-9; Cashen A, et al. J

Clin Oncol. 2003 Nov 15; 21(22):4255-6; Jorgensen HG, et al. Clin.

Cancer Res. 2006 Jan 15; 12(2):626-33; Quintás-Cardama A, et al.

Cancer. 2009 Sep 1; 115(17):3935-43

Semanal no primeiro mês

Mensal até o 3º mês

A cada 3 meses

LMC- FC: ajuste de dose (neutropenia e Plaquetopenia)

LMC FASE CRÔNICA

DOSE DE 100MG 1X DIA

RECUPERAÇÃO EM

MAIS DE 7 DIAS

Suspender dasatinibe

até CAN ≥ 1000/mm3

ou plaquetas ≥50.000/mm3

REINICIAR 100 mg /DIA

Plaquetas < 50.000/mm3

CAN < 500/mm3

RECUPERAÇÃO EM

MENOS DE 7 DIAS

REINICIAR 80 mg /DIA 1° EPISÓDIO

Bula do produto SPRYCEL (dasatinibe)

CAN=contagem absoluta de neutrófilos

REINICIAR 80mg/ DIA SUSPENSÃO

2° EPISÓDIO





CAN < 500/mm3

SUSPENSÃO

3° EPISÓDIO


CAN < 500/mm3




LMC- FA e CB: ajuste de dose

Citopenia NÃO relacionada à leucemia

Citopenia RELACIONADA à leucemia

Escalonamento da dose de

dasatinibe para

180 mg (1X dia)

REINICIAR 140 mg/ DIA

LMC FA - FB

DOSE DE 140MG 1X DIA


CAN < 500/mm3

1° EPISÓDIO




REINICIAR 100 mg/ DIA Plaquetas < 10.000/mm3

CAN < 500/mm3




2° EPISÓDIO

REINICIAR 80mg/DIA


CAN < 500/mm3




3° EPISÓDIO

Bula do produto SPRYCEL (dasatinibe)

(%

) TOXICIDADE NÃO HEMATOLOGICA DASATINIBE (graus 3/4) com

dasatinibe 100 mg dose única diária (n= 165) – LMC-FC (5 anos de

acompanhamento)

Shan NP et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6512).

Derrame Pleural relacionado ao uso de Dasatinibe

Quintás-Cardama et al. JCO 2007: 3908-3914

Lavallade H. et al. BrJHaematology, 2008: 141, 734 – 747

Porkka K. et al. Cancer 2010;116: 377-386

Fisiopatologia Multifatorial

Inibição do PDGFR - (platelet derived growth factor

receptor ) ou outras quinases

Componente imunológico: infiltrado linfocítico no líquido

pleural, resposta a corticóide

Exsudato (não maligno) em 80% dos casos

Não interfere na resposta ao tratamento

Recidiva em torno de 29% dos casos

Hammersmith, todas as fases²:

Fase Blástica, hipertensão

Patologia cardíaca prévia, hipercolesterolemia

História de doença autoimune, rash cutâneo com imatinibe ou

dasatinibe

Em pacientes na Fase Crônica (CA 180-034)³:

Idade > 65 anos, linfocitose durante o tratamento aumenta em 1.7

vezes o risco

MDACC: Fatores de risco em análise multivariada (Estudos Fase I

e II, todas as fases)¹:

Hipertensão, patologia cardíaca prévia, dose 2x/dia

1-Quintás-Cardama et al. JCO 2007: 3908-3914;

2-Lavallade H. et al. BrJHaematology, 2008: 141, 734–747

3- Porkka K. et al. Cancer 2010;116: 377-386

Fatores de risco para Derrame Pleural

24 meses

36 meses

48 meses

60 meses

24 meses

36 meses

48 meses

60 meses

Todos os graus Graus 3/4

(%

)

Cefaleia Diarreia Fadiga Dispnéia Edema

superficial

Derrame

Pleural

Dor músculo

esquelética Náusea Rash Mialgia Infecção Artralgia Dor

abdominal

Eventos adversos não-hematológicos (graus 3/4) com dasatinibe 100 mg

dose única diária (n= 165) – LMC-FC (5 anos de acompanhamento):

Incidência de Derrame Pleural com dasatinibe

Shan NP et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6512).

Definição de Derrame Pleural de acordo com os Critérios de

Terminologia Comuns do Nacional Cancer Institute (NCI CTC) versão 4.0

Classificação do Derrame Pleural

Grau Toxicidade – Derrame Pleural (Não maligno) – CTCAE v.4.01

0 nenhum

1 Assintomático; apenas observações diagnósticas ou clínicas; não

há indicação de intervenção (tratamento)

2 Sintomático; indicação de intervenção médica (administração de

diuréticos ou toracocentese terapêutica limitada)

3 Sintomático, com desconforto respiratório e hipóxia; indicada

intervenção cirúrgica, incluindo dreno no tórax ou pleurodese

4 Comprometimento hemodinâmico ou respiratório com risco de

morte; indicada intervenção urgente ou intubação

5 Óbito em decorrência do evento adverso

GRAU 2

1º EPISÓDIO

- Interrupção temporária da droga até ≤ grau 1;

- Reiniciar na dose original.

2º EPISÓDIO

- Interrupção temporária do droga até ≤ grau 1 ;

- Reiniciar com dose menor

( redução 1 nível).

3º EPISÓDIO

Considerar a interrupção definitiva da droga.

- Interrupção temporária do droga até ≤ grau 1 e a

seguir reiniciar com dose reduzida em 2 níveis.

GRAU 3

1º EPISÓDIO

- Interrupção temporária do droga até ≤ grau 1 ;

- Reiniciar com dose menor ( redução 1 nível).

2º EPISÓDIO

- Considerar a interrupção definitiva

da droga.

- Pacientes usando 140mg /dia : interrupção

temporária do droga até ≤ grau 1 e a seguir

reiniciar com dose reduzida em 2 níveis.

GRAU 4

Suspender definitivamente

o tratamento com

dasatinibe.

GRAU 1

Sem modificação no tratamento.

Acompanhamento com RX Tórax

frequente.

Manejo de dose do Dasatinibe no Derrame Pleural

Porkkar K, et al. Cancer 2010. Jan 15; 116(2): 377-86.

LMC – Fase crônica

Posologia inicial 100mg dose única diária

Redução de dose em 1 nível 80mg dose única diária

LMC – Fases avançadas & LLA Ph+

Posologia inicial 140mg dose única diária

Redução de dose em 1 nível 100mg dose única diária

Redução de dose em 2 níveis 80mg dose única diária

Níveis de redução de dose de dasatinibe:


Interromper dasatinibe até resolução

ou melhora

Considerar o uso de diuréticos

Cursos curtos de esteroides também

podem ser considerados

Pode requerer toracocentese e terapia

com oxigênio

Suspender dasatinibe até resolução

ou melhora

Pode ser retomado mediante uma

dose reduzida dependendo da

severidade inicial

Identificar a severidade do derrame pleural

Controle Geral Derrame Pleural Severo

Resumo esquemático manuseio clínico do derrame pleural

Realizar radiografia torácica quando forem observados sintomas

(ex., dispneia ou tosse seca)


Hemorragia em pacientes recebendo

Dasatinibe

138 pacientes tratados com dasatinib 32 (23%) com

episódio de hemorragia durante tratamento.

Gravidade

Tempo

Local

Quintás-Cardama A, et al. Cancer 2009;115(11):2482-2490

Grau 1-2: 72% Grau 3: 28%

Mediana de 6 semanas

Primeiros 3 meses em 70%

TGI em 81% dos casos


Dasatinibe

Incidência (qqer grau)

por Fase LMC

Incidência por

Dose Diária

Posologia

FC: 12%

FA: 31%

FB: 35%

>140 mg/dia: 44%

140 mg/dia: 25%

100 mg/dia: 14%

<100 mg/dia: 13%

1x/dia: 16%

2x/dia: 26%


Contagem de plaquetas (x 109/L

< 30 18 (40) 0 (0) 8 (22) 10 (27)

30 - 100 5 (14) 2 (5) 0 (0) 3 (8)

> 100 14 (37) 8 (22) 5 (14) 1 (3)

Hemorragia em pacientes recebendo Dasatinibe


Dasatinibe induz à Disfunção Plaquetária

Quintás-Cardama A, et al. Blood, 2009

1 – colágeno

2 – epinefrina

3 – ácido araquidônico

Minutos

% a

gre

gação

pla

qu

etá

ria


Dasatinibe – Manejo Clínico

Interrupção dasatinib em 47% dos casos- Mediana de 17 dias -

Diminuição da dose de dasatinibe em 34%

Colonoscopia e/ou Endoscopia em 65% pacientes

Transfusão

Cuidados intensivos (UTI) 3 pacientes apenas


- Conc. Hemácias e Plaquetas em 53%

- Conc. Plaquetas apenas 9%

- Conc. Hemácias apenas 9%

- Mediana 4 unidades (CH) e 16 unidades (Plaquetas)

N = 99

Graus 3/4 Imatinibe, n (%) Dasatinibe, n (%)

Rash 29 (29) 1 (1)

Hepatotoxicidade 17 (17) 0

Mialgia 9 (9) 0

Edema 3 (3) 0

Toxicidade pulmonar 3 (3) 0

Dor óssea 3 (3) 0

Toxicidade GI 2 (2) 1 (1)

Outros (≤ 1% cada) 7 (7) 1 (1)

Toxicidade não hematológica, não

identificada

14 (14)

n/a

Mauro M J et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7009).

Toxicidade não-hematológica cruzada

Eventos Adversos

com Nilotinibe

Anemia

pac

ien

tes

(%)

53% 60

40

20

0

100

80

11%

53%

31%

58%

30%

Neutropenia Trombocitopenia

Todos os graus

Grau 3/4

8 15 22 61 56 42

Nilotinibe - eventos adversos hematológicos

Kantarjian HM, et al. Haematologica. 2009;94(s2):254-255.

Taxas de Eventos Adversos hematológicos

grau 3/4 com nilotinibe em 2ª linha de

acordo com a fase da LMC

Le Coutre, P et al. Blood 2008; Kantarjian H et al. Blood 2011

% E

ven

tos A

dvers

os g

rau

s 3

e 4

Evento Todos os graus (%) Graus 3 e 4 (%)

Rash 31 2

Prurido 26 < 1

Náusea 25 < 1

Fadiga 20 1

Cefaleia 18 2

Diarreia 12 2

Vômitos 13 < 1

Constipação 13 < 1

Aumento da lipase 47 18

Hiperglicemia 70 12

Hipofosfatemia 56 17

Aumento da bilirrubina 72 7

Eventos Adversos Não Hematológicos com

Nilotinibe em Fase Crônica com Freq. >10%

Kantarjian H et al. Blood 2011

Eventos Adversos Não Hematológicos

com Nilotinibe em Fase Acelerada

Le Coutre, P et al. Blood 2008

Evento Todos os graus

(%)

Graus 3 e 4 (%)

Rash 22 0

Prurido 20 0

Constipação 11 0

Fadiga 10 1

Cefaleia 10 1

Náuseas 10 1

Aumento da lipase NI 18

Aumento da amilase NI 2

Aumento de ALT ou

AST

NI 1 E 2

Aumento da bilirrubina NI 9

Anormalidade laboratorial Qualquer grau

(%)

Grades 3/4

(%)

Aumento de lipase 47 18

Hipofosfatemia 56 17

Hiperglicemia 70 12

Aumento bilirrubinas

(total) 72 7

Aumento de ALT 69 4

Aumento de AST 55 3

Hipocalcemia 51 2

Creatinina 24 1

Hipomagnesemia 17 < 1

Kantarjian HM, et al. Haematologica. 2009;94(s2):254-255.

• Anormalidades em geral leves, transitorias e manejáveis

Nilotinibe em LMC-FC (n=321) Anormalidades bioquímicas laboratoriais

Consequências das alterações laboratoriais com Nilotinibe em LMC-FC

CML N = 321

n (%)

Interrupção ou redução de dose

Aumento de AST/ALT 7 (2)

Hiperbilirrubinemia 13 (4)

Aumento de lipase ou pancreatite 16 (5)

Descontinuação

Aumento de AST/ALT 2 (<1)

Hiperbilirrubinemia 1 (<1)

Aumento de lipase ou pancreatite 3 (<1)

Kantarjian et al. Oral presentation at ASCO. J Clin Oncol. 2008; 26(15): Abstract 7010

Eventos Arteriais Periféricos com Nilotinibe

Aichberger et al (2011)

24 pacientes tratados com nilotinibe

3 pacientes desenvolveram doença oclusiva arterial periférica

(DOAP) rapidamente progressiva

Outros casos:

Autores recomendam avaliar pacientes para fatores de risco

para doença arterial (ex.: DM, HAS, DLP) antes de iniciar

terapia com nilotinibe.

Aichberger KJ et al, Am J Hematol 2011

- 1 paciente com DOAP menor gravidade

- 1 infarto medula espinal

- 1 hematoma subdural

- 1 IAM

- 1 morte súbita etiologia desconhecida

Eventos Arteriais Periféricos com Nilotinibe

Le Coutre et al (2011)

179 pacientes tratados com Nilotinib

11 pacientes (6.15%) desenvolveram DOAP grave

previamente desconhecida

Fatores de Risco

Autores sugerem que nilotinibe pode agravar doença

aterosclerotica pré-existente

Le Coutre P et al, J Natl Canc Institute 2011

- 1 sem FR para DOAP

- 4 história de tabagismo

- 7 com HAS; 3 com DM

- 5 com dislipidemia

- 3 obesos

- 7 com > 60 anos

- 6 eram homens

Nilotinibe FC: intolerância cruzada com imatinibe (n=117)

Eventos grau ¾

Imatinibe

Nilotinibe

Não hematológicos

Rash/pele 31 0

Retenção fluidos 22 0

GI 17 1 (1)

Hepático 13 1 (1)

Mialgia/artralgia 10 0

Hematológicos

Trombocitopenia 29 14 (12)

neutropenia 23 6 (5)

N (%) com intolerância

Jabour et al, ASCO 2007, abs 165

Grade 3-4 toxicity with first line 2nd Generation TKI

Percentage

Nilotinib Dasatinib

Anemia 2 7

Neutropenia 13 23

Thrombocytopenia 6 11

Hyperglycemia 2 2

Lipase 2 -

Bilirubin 9 -

Pleural effusion - 2

Cortes et al. ASCO 2008 (abstracts 7013 & 7016)

Dasatinib and Nilotinib Effect on QTcF interval

• QTcF interval > 500 msec: <1% of patients

• QTcF interval increase from baseline > 60 msec: 1-2% of patients

• No episodes of torsades de pointes

• Normal cardiac volunteer study of Nilotinib: Not pro-arrhythmogenic

le Coutre et al. Giles et al. EHA 2008

ESCOLHENDO O MELHOR TKI Fator Potencial questão com dasatinibe Potencial questão para

nilotinibe

Clínico -Cardiopatia, hipertensão, hipercolesterolemia, doença pleural/pericárdica -doença auto-imune, rash com imatinibe ou após inicio do dasatinibe - Diátese hemorrágica, necessidade de anticogulação ou terapia anti-plaquetária

- Pancreatite prévia, doença hepática -Diabetes -Prolongamento do QTc ou terapia concomitante que aumente o QTc

Para ambos - mielossupressão

Mauro M, Curr Opin Hemat., 16:135-139, 2009

Conclusões

• Imatinibe é eficaz e bem tolerado, porém há raros pacientes com intolerância grave que necessitam mudança de tratamento.

• Eventos adversos grau 2 de longo prazo podem impactar na aderência ao imatinibe.

• TKI segunda geração (dasatinibe e nilotinibe): ambos potentes; sem maiores diferenças RHC%, RCC%, RCM%, duração da RC e SG

• Diferente perfil de segurança, permitindo a adequação da droga às características clínicas do paciente

Referências 1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with

interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994–1004.

2. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2251–9.

3. Jabbour E, Deininger MW, Hochhaus A. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2011;25:201–10.

4. M. Breccia, G. Alimena.Occurrence and current management of side effects in chronic myeloid leukemia patients treated frontline with tyrosine kinase inhibitors. Leukemia Research 37 (2013) 713– 720

5. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-70.

Documents

Manejo de eventos adversos dos inibidores de tirosino quinasebcf1.cdn.upx.net.br/lmc/pdf/mod3_aula2.pdf · vista do paciente? Hochhaus et al; Blood 2007; 110: abst# 25 Os eventos