Registro de MedicamentoFitoterapico

RDC 48 (2004) / *CP n31 (2009)

Ezequiel Paulo Viriato

MEDICAMENTO FITOTERAPICO

Definição• Fitoterápicos são medicamentos obtidos a partir de plantas medicinais. Eles são obtidos empregando-se exclusivamente derivados de droga vegetal (extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros).

• Não é objeto de registro como medicamento fitoterápico, planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. (RDC 48)

• Os fitoterápicos, assim como todos os medicamentos, devem oferecer garantia de qualidade, ter efeitos terapêuticos comprovados, composição padronizada e segurança de uso para a população.

• A eficácia e a segurança devem ser validadas através de levantamentos etnofarmacológicos, documentações tecnocientíficas em bibliografia e/ou publicações indexadas e/ou estudos farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos e clínicos.

• A qualidade deve ser alcançada mediante o controle das matérias-primas, do produto acabado, materiais de embalagem, formulação farmacêutica e estudos de estabilidade.

MEDICAMENTO FITOTERAPICO

Garantir a identificação correta da planta, promovendo efeito terapêutico e evitando intoxicações.

Evitar contaminação por poluentes, terra, areia, insetos e microrganismos.

Adquirir ou produzir extrato de composição constante, quantificando o(s) marcador(es).

Reprodutibilidade do medicamento.

Garantir um efeito constante através da administração das doses recomendadas.

Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.

IMPORTÂNCIA DO REGISTRO DE FITOTERÁPICOS

Registro de MedicamentoFitoterapico

RE 899 (2003)VALIDAÇÃO

RE 1 (2005)ESTABILIDADE

IN 6 (2007)LOTE PILOTO

RDC 48 (2004)- Registro de Medicamentos Fitoterapicos

CP n31(2009)- Registro de Medicamentos Fitoterapicos

RE88 (2004)BIBLIOGRAFIAS

RE 90 (2004)PRÉ CLINICO

RE 91 (2004)PÓS REGISTRO

IN 5 (2008)SIMPLIFICADO

RDC 95 (2008)BULA FITO

LEGISLAÇÃO

RDC 333 (2003)ROTULAGEM

RDC 96 (2008)PROPAGANDA

RDC 138 (2003)GITE

RDC 39 (2008)ENSAIO CLÍNICO

Medidas antecedentes ao registro

• Notificar a produção de lotes-piloto de acordo com o GUIA PARA A NOTIFICAÇÂO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS, exceto para produtos importados.

→ INSTRUCAO NORMATIVA N 6 DE 18 DE ABRIL DE 2007 GUIA PARA NOTIFICACAO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS

Registro

• 1. protocolar um processo para cada medicamento, com relatórios separados para cada forma farmacêutica.

• DOCUMENTOS :

→ Formulários de petição - FP;

→ Taxa de fiscalização de vigilância sanitária, ou isenção quando for o caso;

→ Certificado de Responsabilidade Técnica

→ Notificação da produção de lotes-piloto.

→ Cópia de Licença de Funcionamento da empresa (AlvaráSanitário) atualizada; (RDC 48)

Registro

→ Certificado de boas praticas de fabricacao e controle (BPFC)

emitido pela ANVISA, para a linha de producao na qual o

medicamento fitoterapico sera fabricado, ou copia do protocolo de

solicitacao de inspecao para fins de emissao do certificado de BPFC.

Este protocolo sera valido desde que a linha de producao pretendida

esteja satisfatoria na ultima inspecao para fins de verificacao

documprimento das BPFC (CP n31)

•DOCUMENTOS :

• DADOS GERAIS:

• Nomemclatura botanica completa;

• Parte da planta utilizada

• Modelo de bula, rótulo e embalagem, conforme legislaçãovigente;

CP n31 - Bula, modelo de rótulo e embalagem, conforme a legislação vigente. A bula deve informar a parte utilizada da planta, a composição do medicamento, indicando a relação real, em peso ou volume, da matéria prima vegetal usada e a correspondência em marcadores e/ ou princípios ativ os, quando conhecidos.

RDC 48- A bula deve informar a parte utilizada da planta, a composição do medicamento, indicando a relação real, em peso ou volume, da matéria prima vegetal usada, a correspondência em marcadores e a descrição do de rivado, que deve figurar logo abaixo da nomenclatura botânica .

RELATORIO TECNICO

RDC 95 DE 11/12/08 BULA DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS

• Registro para mais de um local de fabricação

RELATORIO TECNICO

- Apresentar a documentação técnica referente a cada local de fabricação;

• DADOS DE PRODUCAO:

- forma farmacêutica;

- descrição da quantidade de cada substância

- tamanhos mínimo e máximo dos lotes industriais

- etapas do processo de produção

RELATORIO TECNICO

- metodologia de controle do processo produtivo;

- descrição dos critérios de identificação do lote industrial.

- dados de controle de qualidade:

- informações, sobre controle da Encefalopatia EspongiformeTransmissível (EET);

- estabilidade acelerada de três lotes-piloto / estudos de estabilidadede longa duração em andamento

•DADOS DE PRODUCAO:

RE n1 de 29 de julho de 2005 Guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos;

- Metodologias Farmacopéias ou Métodos AnalíticosValidados (indicar a fonte de desenvolvimento)

RELATORIO TECNICO

RE - 899 de 29 de maio de 2003 “Guia de validação de métodos analíticos e bioanalíticos”

CP N31 - Informações referentes à droga vegetal …

CP N31 - informações referentes ao derivado de droga vegetal …

CP N31 - informações referentes ao produto acabado…

CP N31 - informações referentes aos adjuvantes…

-especificações de autenticidade/ caracterização organoléptica/ identificação macroscópica e microscópica;

-laudo de identificação botânica/especificacoes farmacognosticas;

-testes de pureza e integridade… cinzas totais e/ou cinzasinsolúveis em ácido clorídrico, umidade, pesquisa de matériasestranhas, pesquisa de contaminantes microbiológicos e metaispesados;

- métodos de secagem, estabilização / conservação, com seusdevidos controles;

- eliminação de contaminantes

droga vegetal

RELATORIO TECNICO

- perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica e análisequantitativa do(s) marcador(es) característico(s) de cada espécie;

RELATORIO TECNICO

droga vegetal

CP N31- alternativamente, pode ser apresentada metodologiavalidada de análise por controle biológico para testes quantitativos.

RELATORIO TECNICO

derivado de droga vegetal …

- solventes, excipientes e/ou veículos utilizados na extração do derivado;

- relação aproximada droga vegetal/extrato;

- testes de pureza e integridade, incluindo: umidade (para formassólidas), caracterização organoléptica; pesquisa de contaminantesmicrobiológicos, de metais pesados, resíduos de solventes (paraextratos que não sejam obtidos por etanol e/ou água);

RELATORIO TECNICO

derivado de droga vegetal …

- métodos para eliminação de contaminantes, descrever o métodoe a pesquisa de eventuais alterações da matéria-prima;

- perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica e análisequantitativa do(s) marcador(es) característico(s) de cada espécie;

- alternativamente, pode ser apresentada metodologia validada de análise por controle biológico para testes quantitativos.

RELATORIO TECNICO

produto acabado…

- perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica e análise quantitativado(s) marcador(es) característico(s) de cada espécie;

→ para associações de espécies vegetais em que a

determinação quantitativa de um marcador por espécie nãoé possível, poderá ser apresentado o perfil cromatográfico, que contemple presença de ao menos uma substânciacaracterística de cada espécie, do medicamentocomplementado pelo doseamento de pelo menos um marcador, desde que seja devidamente justificada;(CP N31)

- alternativamente, pode ser apresentada metodologia validadade análise por controle biológico para testes quantitativos;

- resultados de todos os testes realizados no controle de qualidade para um lote do medicamento de acordo com a forma farmacêutica solicitada;

- especificações do material de embalagem primária;

RELATORIO TECNICO

produto acabado…

RELATORIO TECNICO

adjuvantes…( CPN31)

- apresentar especificações e metodologias empregadas no controlede qualidade dos adjuvantes utilizados na fabricação do medicamentopor método estabelecido em Farmacopeia reconhecida;

- não sendo Farmacopéias reconhecidas pela ANVISA, descreverdetalhadamente todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade;

• 1. Atingir, no mínimo, 6 pontos, com estudos referenciados nas obrasda “Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos”

• 2. Apresentar comprovação de segurança de uso (toxicologia pré-clínica e clínica) e de eficácia terapêutica (farmacologia pré-clínica e clínica) do medicamento;

• 3. Apresentar levantamento bibliográfico (etnofarmacológico e/ou de utilização, documentações tecnicocientíficas ou publicações)

• 4. Caso o medicamento integre a “Lista de registro simplificado de fitoterápicos”, nas condições ali definidas, não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso;

DADOS DE SEGURANCA E EFICACIA

4 MANEIRAS

• 3 pontos a cada inclusão em obra relacionada no Grupo I;

• 2 pontos a cada inclusão em obra relacionada no Grupo II;

• 1 ponto a cada inclusão em obra relacionada no Grupo III;

Atingir, no mínimo, 6 pontos…

* Resolução-RE 88 (2004) LISTA DE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA

AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE FITOTERÁPICOS

Atingir, no mínimo, 6 pontos…

• 0,5 ponto a cada inclusão em publicação técnico-científica,

brasileira e/ou internacional, não incluídas nos Grupos I, II e III, quecontenha informações relativas à segurança de uso e às indicaçõesterapêuticas propostas;

→ quando uma referência apenas remete a informação de outra já pontuada, será considerada a pontuação apenas dareferência primária;

-no mínimo 50% da pontuação obtida, para cada indicação, neste subitem deverá originar-se de estudos em sereshumanos;

• Os ensaios clínicos deverão seguir as Boas Práticas de Pesquisa Clínica (BPPC);

Apresentar comprovação de segurançade uso ( toxicologia e farmacologia)…

RE 90 (2004) - GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLÍNICA DE FITOTERÁPICOS

RDC 39 DE 05/ DE JUNHO DE 2008 REGULAMENTO PARA REALIZACAO DE PESQUSA CLINICA

SERÁ AVALIADO CONSOANTE OS SEGUINTES CRITÉRIOS:

• indicação de uso episódico ou para curtos períodos de tempo;

• indicação para doenças de baixa gravidade;

• coerência com relação às indicações terapêuticaspropostas;

• ausência de risco tóxico ao usuário;

Levantamento bibliografico…

• Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, oupresentes dentro de limites comprovadamente seguros;

• Comprovação de continuidade de uso seguro por um períodoigual ou superior a 20 anos;

Levantamento bibliografico…

“MEDICAMENTO FITOTERÁPICO REGISTRADO COM BASE NO USO TRADICIONAL”;

“Não é recomendado o uso por período prolongado enquanto estudosclínicos amplos sobre sua segurança não forem realizados”;

Frases na bula, embalagem e material publicitário:

DEVEM SER RESPEITADAS INTEGRALMENTE AS ESPECIFICAÇÕES:

• parte usada,

• padronização/marcador,

• formas de uso,

• indicações/ações terapêuticas,

• dose diária,

• via de administração,

• concentração da forma farmacêutica (quando descrita),

• restrição de uso

Lista de Medicamentos fitoterapicos…

INSTRUCAO NORMATIVA N 5 DE 11/12/2008 – LISTA DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS DE REGISTRO SIMPLIFICADO

• na mesma via de administração• cálculos de equivalência

Lista de Medicamentos fitoterapicos…

OUTRAS FORMAS FARMACÊUTICAS PODEM SER REGISTRADAS DESDE QUE:

LISTA DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS DE REGISTRO SIM PLIFICADO

Nomenclatura botânica Aesculus hippocastanum L. 1

Nome popular Castanha da Índia

Parte usada Sementes

Padronização/Marcador Escina

Formas de uso Extratos/ Tintura

Indicações / Ações terapêuticas Fragilidade capilar, insuficiência venosa

Dose Diária 32 a 120 mg de escina

Via de Administração Oral

Restrição de uso Venda sem prescrição médica

• Aesculus hippocastanum L.

• Allium sativum L.

• Aloe vera ( L.) Burm f.

• Arctostaphylos uva-ursi Spreng.

• Arnica montana L.

• Calendula officinalis L.

• Centella asiatica (L.) Urban,

• Cimicifuga racemosa (L.) Nutt.

• Cynara scolymus L.

• Echinacea purpurea Moench

• Eucaliptus globulus Labill.

LISTA DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS DE REGISTRO SIMPLIFICADO

36 plantas

• Ginkgo biloba L.

• Glycyrrhiza glabra

• Hamamelis virginiana L.

• Hypericum perforatum L.

• Matricaria recutita L.

• Maytenus ilicifolia Mart. ex Reiss.

• Melissa officinalis L.

• Mentha piperita L.

• Mikania glomerata Sprengl.

• Panax ginseng C. A. Mey.

• Passiflora incarnata L.

• Paullinia cupana H.B.&K.• Peumus boldus Molina

LISTA DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS DE REGISTRO SIMPLIFICADO

• Pimpinella anisum L.

• Piper methysticum Forst. f.

• Polygala senega L.

• Rhamnus purshiana DC.

• Salix alba L.

• Sambucus nigra L.

• Senna alexandrina Mill.

• Serenoa repens (Bartram) J.K. Small

• Symphytum officinale L.

• Tanacetum parthenium Sch. Bip.

• Valeriana officinalis L.

• Zingiber officinale Rosc.

LISTA DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS DE REGISTRO SIMPLIFICADO

*Associações

• para o registro/renovação de associações,

deverão ser apresentados estudos que

justifiquem suas ações terapêuticas e/ou

evidência de uso tradicional para a

associação, não sendo aceitos

estudos/documentação para cada espécie

vegetal em separado.

PRODUTOS FITOTERAPICOS IMPORTADOS

ALEM DE CUMPRIR OS DISPOSITIVOS ANTERIORES, APRESENTAR:

• Autorização da empresa fabricante para o registro, representação comerciale uso da marca no Brasil;

• Cópia do Certificado de BPFC por linha de produção;

• Comprovante do pedido de inspeção sanitária, acompanhado do Certificadode BPFC, emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do paísfabricante.

• A ANVISA poderá, conforme legislação específica, efetuar a inspeção daempresa fabricante no país ou bloco de origem.

• Comprovação do registro do produto / ou comprovação de comercializaçãono pais de origem

• Laudo de análise / metodologia de controle de qualidade que o importador realizará

• Certificado de BPFC emitido pela ANVISA ou do protocolo do pedidode inspeção

• Guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos”. Havendo necessidade de importar amostras, solicitar à ANVISA a devida autorização

• O prazo de validade do produto importado a granel deve ser contadoa partir da data de fabricação do produto no exterior.

• Todo o material relativo ao produto, devem estar em idiomaportuguês

• Os documentos oficiais em idioma estrangeiro→ traduçãojuramentada

PRODUTOS FITOTERAPICOS IMPORTADOS

MEDIDAS PÓS – REGISTRO

Prazo de validade : resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotesapresentados na submissão do registro, assim como a declaração do prazo de validade e cuidados de conservação definitivos.

Resolução- RE - 91 GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES,

INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTO PÓS REGISTRO

DE FITOTERÁPICOS

→ A falta deste encaminhamento configurará infração sanitá ria.

Renovação: no primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro

• formulário de petição;

• via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalizaçãode vigilância sanitária ou de isenção, quando for o caso;

• Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido peloConselho Regional de Farmácia;

• CP n31- Cópia de licença de funcionamento da empresa (alvarásanitário) atualizada

• Comprovante de comercialização dos medicamentos

MEDIDAS PÓS – REGISTRO

• Certificado de BPFC para a linha de produção do medicamentofitoterápico

• Comprovante de existência de um sistema de farmacovigilância

• última versão de bula, rótulo e embalagem que acompanha o produto;

• Listagem das alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridasdurante o último período de validade do registro do produto.

• para produtos importados: laudos de CQ de três lotes importadosnos últimos três anos

MEDIDAS PÓS – REGISTRO

DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Os testes terceirizados referentes ao CQ: � -laboratórios certificados em Boas Práticas Laboratoriais (BPL) e/ou

por empresas fabricantes de medicamentos que tenham certificadoválido de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC).

• Deverá ser apresentada tradução de todos os documentos quando o idioma estrangeiro não for inglês ou espanhol.

• A ANVISA poderá realizar análise de controle em laboratóriosoficiais

• A adequação de formulações com supressão de espécies vegetais

DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

• A ANVISA poderá, exigir provas adicionais, mesmo após a concessão do registro.

Poderá ser solicitado registro de drogas vegetais como ativosem medicamento fitoterápico nos casos em que for apresentada comprovação de segurança e eficácia (CPN31)

(ensaios clínicos, fases 1 a 3, para a forma

farmacêutica específica que se pretende registrar)