GENETICA HUMANA I - GAMETOGNESE A) OVOGNIA - mitoses - Ovcito 1o - meiose I : a) corpsculo polar b) Ovcito 2rio - Meiose II: a) 2o corpsculo polar b) VULO A ovulognse inicia-se no 3o ms de vida intrauterina e, em certo momento, pra. B) ESPERMATOGNIA - mitose - Espermatcito 1ario - meiose I - Espermatcito 2ario - Meiose II Espermtides- processo de maturao - ESPERMATOZIDE A espermatognse se inicia na puberdade e vai at o fim da vida= contnua! *Variabilidade: vem da permuta ("crossing over") e de recombinaes gnicas! C) Fases da Gametognese 1. Fase da mutiplicao: cel. 2n germinativa principal --- gnias (citos jovens) 2. Fase de crescimento = especializao: citos jovens --- citos de 1a ordem 3. Fase de maturao: citos de 1a ordem --- citos de 2a ordem Lembrar: 1) MITOSE: Prfase - Metfase - Anfase (separao das cromtides irms) - Telfase (citocinese= 2 cel. filhas) 2) MEIOSE: Prfase I - Metfase I - Anfase I (separao dos cromossomos homlogos) - Telfase I - Prfase II - Metfase II - Anfase II (separao das cromtides irms) - Telfase II II - MUTAO GNICA (alterao no DNA) A) MUTAO CROMOSSMICA: alterao no nmero ou estrutura do cromossomo. B) MUTAO GNICA: alterao que atinge apenas o gene. [Mudana de um par de bases: como o cdigo gentico degenerado, s vezes, pode ocorrer de no afetar a enzima produzida a partir da info gentica deste gene. Pode acontecer de mudar um aa em funo dessa mutao gnica e resultar em um trio de parada (UAA).] 1. Substituio de um par de bases 2. Deleo, insero ou duplicao de pares de base: ocorre na meiose, durante o pareamento dos homlogos, no crossing over, se no ocorrer exatamente na base nitrogenada correspondente. TIPOS DE MUTAO A) Dominante ou Recessiva: as dominantes podem ser obervadas na 1a gerao (F1), imediatamente. As recessivas demoram para se manifestarem (pois necessria a homozigose) B) Espontneas ("erros espontneos". Dados da populao 10^-4 - 10^-7) ou INDUZIDAS por agentes mutagnicos: 1. AGENTES QUMICOS: quebram o DNA e podem se intercalar, alterando a dupla hlice ou serem anlogos estruturais (bases orgnicas nitrogenadas que vo substituir as bases originais -T,A,G,C) Ex (cai na prova!): fita com o par A-T em contato com o c. nitroso. O c. nitroso desamina a adenina = par T-H . A fita duplicada e temos: T+A e H+C! 2. AGENTES FSICOS = sinnimo de radiao. Exs: radiao UV, Gama (causa queda de cabelo, ulcerao, vmito), raio-X. TIPOS DE GENES (quando afetados, causam disturbios na diviso celular!) A) Anticogenes: tm a funo de controlar o ritmo das divises celulares, inibindo-a. B) Pro-oncogenes: promovem a divis celular (regenerao, crescimento). Mutao nos prooncogenes = neoplasia = cncer

GRAVIDEZ E AGENTES TERATOGNICOS Agente Vrus Drogas Exemplo Rubola 1.Talidomida 2.Progestina 3.Ac. Retinoico Ionizante (X e ) Fentipos (dos fetos quando a me exposta aos agentes) 8a semana de gestaao= mal formacao cardiaca, retardo, surdez / 16a semana=surdez focomelia (membros encurtados), defeitos cardiacos virilizaao do feto feminino, retardo mental malformacao ouvido, cerebro, coracao microcefalia

Radiac ao

MUTAO CROMOSSMICA II [Tipos de cromossomo: Metacntrico (centrmeto no meio), acrocntrico (centrmero na extremidade) e submetacntrico (no est no centor nem na extremidade)] Mutaes cromossmicas podem ser: 1. Numricas: n-haloide, 2n-diploide, 3n-triploide... A mutao cromossomica numrica se d por no-disjuno (erro na fibra do fuso): na separao das cromtides uma clula pode carregar 3n e a outra n, quando deveria ser 2n e 2n, pex. A TRISSOMIA ocorre apenas em cromossomos pequenos. A monossomia mais grave que a trissomia, na espice humana. 2. Estruturais: Deleo ou Translocao. * Existe correlao entre idade da me e trissomia (defeitos nas fibras dos fusos de vulos mais velhos!) III. TRISSOMIAS AUTOSSMICAS A) SNDROME DE DOWN (trissomia do cromossomo 21) Fentipo: face achatada, dobras no canto do olho, hipotonia muscular caracterstica, retardo mental (idade mental ~12 anos), olhos puxados. Menor expectativa d vida. 98% dos casos provm da trissomia do CR21- da no-disjuno meitica do par de CR21 . Porm 2% dos casos de Sd. de Down ocorrem pelo fenmeno de "translocao robertsoniana". *TRANSLOCAO ROBERTSONIANA* Os indivduos apresentam os 46 cromososmos, um dos quais uma translocao do cr21 com o brao longo de um cromossomo acrocntrico (o cr14 ou o cr22). O cromossomo que sofreu a translocao substitui um dos cromossomos acrocntricos normais. B) SNDROME DE EDWARDS (trissomia do CR18) Fentipo: boca pequena, microcefalia, lingua pequena, olhos pequenos e face pequena, principalmente o maxilar, lbio leporino e palato fendido. 95% dos conceptos com trissomia do CR18 so abortados espontaneamente. A sobrevida ps-natal tambm baixa e 80% dos pacientes so mulheres. Tm retardo metnal,atraso no crescimento, maformacoes intensas do coracao. C) SNDROME DE PATAU (trissomia do CR13) Fentipo: microcefalia, globo ocular pequeno ou ausente, orelhas muito malformadas, face pequena, labio leporino, palato fendido. Problemas no coraco, pulmoes e retardo mental

acentuado. Malformacoes intensas no SNC. As mos e ps podem mostrar polidactilia. A trissomia do cr13 clinicamente grave e letal em quase todos os casos at 6 meses de idade. 50% morre no 1o ms de vida. IV. MONOSSOMIAS AUTOSSMICAS A) Sndrome de Eurner - Caritipo 45,X No h correlao com a idade da me, estudos mostram correlao com a meiose do pai. 90% dos casos relataram a presena do X materno e ausncia do X paterno.. Anormalidade tpicas: baixa estatura, disgenesia gonodal, infertilidade (terapia com estrogenios leva ao desenvolv da genitalia externa e interna e caracteristicas sexuais secundarias, mas nao possibilita a fertilidade). V. HERANA LIGADA AO X Hiptese de Lyon = INATIVAO DO X 1. O 2o X nas cel somaticas de mamiferos do sexo feminino permanece condensado e inativo e aparece em celulas na interfase como o corpusculo de Baar. 2. A inativacao ocorre no inicio da vida embrionaria, comecando no estagio da morula cerca de 3 dias apos a fertilizacao mas s se completa ao final da 1a semana de desenvolvimento. 3. Em qualquer celula somatica feminina o X inativo pode ser o paterno ou o materno. exclusivamente uma questao de acaso! Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa celula, todos os descendentes clonais daquela celulas apresentaro o mesmo X inativo. *Consequncias importantes: compensao da dosagem, variabilidade da exmpresso em mulheres heterozigotas e mosaicismo. (Apesar da maior parte do X ser inativada, vrios segmentos continuam ativos.) Como a inativao aleatria mas se estabelece num estgio do desenvolvimento (embriao entre 16-64 cel.), as mulheres portadoras possuem propores variveis de cl. nas quais um determinado alelo ativo e, em consequencia, exibem fenotipos variaveis. A variao clnica da expresso de distrbios ligados ao X em heterozigotos pode ser extrema, oscilando desde completamente normal manifestao plena do defeito. Cromossomos Y - s codificam protenas nos testculos. No cr Y h partes sem informao * PAREAMENTO DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS: Os cromossomos X eY tem regioes em suas extremidades que so homlogas e chamadas "regies pseudoautossmicas" A) Herana ligada ao sexo DOMINANTE: 1. Pai afetado (XAY), me normal(XaXa) = TODAS as filhAs afetadas (XAXa), TODOS os filhos normais (XaY) (pex: rauitismo hipofosfatmico) 2. Me afetada (XAX_), pai normal(XaY): filhos tem de 50% (quando a mae for heterozigota) a 100% (mae homo) de chances de serem afetados. B) Herana ligada ao sexo RECESSIVA: 1. Pao afetado (XaY), me normal (XAX_): de 0% (me XAXA) a 50% (me XAXa) de cahnces de filhos afetados 2. Me afetada (XaXa) e pai normal (XAY): TODAS as meninas normais, todos os meninos afetados. DIFERENCIAO SEXUAL Dados sugerem que o CR Y inteiro no o nico determinante do sexo fenotpico. As clulas germinativas primordiais, at a 6a semana de desenvolvimento, migram para as cristas gonodias, onde so circundadas pelos cordes sexuais para formar um par de gnodas primitivas. At esse momento, a gnada em desenvolvimento, tendo ou XX ou XY, bipotencial. O conceito atual que o desenvolvimento em ou ovrio ou testculo determinado pela ao coordenada de uma sequncia de genes que leva ao desenvolvimento do ovrio na ausncia de um cromossomo Y ou do testculo se houver Y . A via do ovrio seguida a menos que um gene do brao curto do Y (gene FDT) atue como interruptor, desviando, assim, o desenvolvimento para a via masculina. Enquanto as cel. germinativas primordiais estao migrando para as cristas gonodais, espessamentos nessas cristas indicam os ductos genitais em desenvolvimento (os ductos

mesonfricos e paramesonfricos). No menino, as clulas de Lydig dos testiculos fetais produzem andrognio, que estimula os ductos mesonfricos a formarem os ductos geniais masculinos e as celulas de Sertoli produzem um hormonio que suprime a formacao dos ductos paramesonefricos. Na menina (ou embriao sem gnadas), os ductos mesonfricos regridem e os paramesonfricos trasnformam-se no sistema de ductos feminino. CRISTAS GONODAIS - GNADAS BIPOTENCIIS - a) OVRIOS b) TESTCULOS GENES QUE REGULAM A DIFERENCIAO SEXUAL Sobre as celulas germinativas que estao migrando para as cristas gonodais: SF1, WT1, ZFX + ZFY WT1 (autossomico): desenvolvimento renal/gonodal precoce SF1 (autossmico): regulam a expressao do gene anti-mulleriano (HAM) Gonada Bipotencial Em XX: DAX-1 (sexual): desenvolvimento do ovrio WNT4a (autossomico): desenvolvimento do ovrio de ductos de mller Em XY: SRY (autossomico): agente indutor da diferenciao sexual masculins SOX-9 (sexual): testiculo em desenvolvimento- regulado por DAX-1 e SRY

ANOMALIAS -CAUSAS: 1. Mutao (numrica ou estrutural) X, Y e nos autossomos 2. Mutao gnica: SRY, SF1, WT1, SOX9, ZFY, ZFX, DAX1 3. Causas Ambientais: Teratognese- se a me tomar hormnio feminino, o feto masculino; masculino, feto feminino. ALTERAES NA DIFERENCIAO GONODAL A) SNDROME DE EURNER - Caritipo 45,X / FENTIPO FEMININO

Inteligncia normal, baixa estatura, esterlididade fixa (disgenia gonodal) B) SNDROME DE KLINEFELTER - Caritipo 47, XXY / FENTIPO MASCULINO Inteligncia normal, esterelidade. Testculo normal (tem espermatognias, cel. produtora de hormonios, cel. de sustentao). Pacientes altos e magros com membros inferiores relativamente longos. [48, XXXY ou 49, XXXXY- intelig. comprometida, muitas anormalidades.] C) SNDROME DA DISGENESIA GONODAL FAMILIAL 1. 46, XX em que ovrio no funciona(logo, estril), diferenciao normal, autossomo recessivo, estatura normal,no apresenta desenvolvimento sexual 2ario, menstruao s com adm de homrnios. 2. 46, XY FENTIPO FEMININO Estatura normal, sem desenvolvimento sexual 2rio (para desenv, precisa de hormnios) *mutao no SF1 (no funciona, no produzido e assim a SOX9 no ativada=estril) D) Sndrome da Disgenesia Gonodal Mista CARITIPO 45, X /46, XY Durante a diviso do embrio, o CR Y se perde. Quanto mais cedo isso ocorre (no desenv embrionario) mais sria a sndrome. (~Sndrome de Eurner=baixa estatura..) E) HERMAFRODITISMO VERDADEIRO CARITIPO TPICO 46, XX (6%= XY) Possui tecido testicular e ovariano e tem genitalia ambgua. Uma pequena porcentagem dos hermafroditas verdadeiros so QUIMERAS cujos tecidos se compem de uma mistura de clulas XX e XY. A quimera composta de clulas derivadas de zigotos diferentes (j o mosaicismo, so clulas do mesmo zigoto em que um X ou o outro pode ser inativado. Porm, clulas clonais advindas de uma cel. mae, tem o mesmo X inativo). ALTERAO HORMONAL A) PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO CARITIPO 46,XY GNADAS: TESTCULOS FENTIPO: AMBGUO AT FEMININO Causas: erros genticos nos genes que codificam as enzimas produtoras de testosterona. (erros inatos da biosintese da testosterona). Erros genticos nos genes responsveis pelos receptores na membrana plasmtica de testosterona (anormalidade nas clulas-alvo dos andrognios). B) PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMININO CARITIPO 46, XX GNADAS: OVRIOS GENITLIA EXTERNA AMBGUA Causa: hiperplasia supra-renal congnita (no feto ou na me). A supra-renal produz os hormnios andrgenos. Nesse caso h um aumento nessa produo.