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7/23/2019 Resumo Imuno - Hipersensibilidade III e IV.pdf
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Hipersensibilidade do tipo III
É causada por imunocomplexos circulantes (IgM e IgG).
Ela é desencadeada por antígenos solúveis na circulação. O organismo passa a produzir anti-
corpos, formando agregados (complexos imunes) que se depositam em diversos locais. Depo-sitando-se em vasos, ativa o complemento e liberação de C3a e C5a (quimiotáticos) o que leva
à vasodilatação, aderência à membrana basal, expressão de mais quimiotáticos e chegada de
neutrófilos. Esses acontecimentos levam à inflamação (vasculite) causada por neutrófilo e
sistema complemento.
Doença do Soro ocorre quando o indivíduo recebe uma dose grande de anticorpos animais, e a
pessoa desenvolve anticorpos contra eles. Atualmente isso é raro.
Lúpus Eritematoso Sistêmico
Trata-se de uma doença inflamatória crônica com exacerbações e remissões alternadas que
começa com a formação de imunocomplexos. A resposta inflamatória inicia-se com a ligação
antígeno-anticorpo com ativação do complemento. Eritema facial atravessando a ponte nasal
em formato de borboleta é um sinal característico dessa doença.
Gráfico
Legenda
Roxo = Complexo sérico: possui essa forma devido à sua ativação pelo imunocomplexos.
Vermelho = Patologia tecidual.
Preto = Imunocomplexos.
Verde = Antígenos.
Essa doença afeta predominantemente o sexo feminino (5:1) em idade de reprodução. Mulhe-
res têm menos infecções, mas têm mais doenças autoimunes, devido à influência do estrogê-
nio.
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Características imunológicas
Produção de anticorpos antinucleares, sendo que o teste imunológico se baseia nessa caracte-
rística. Os mais comuns tipos de anticorpos são:
- Ac. contra histonas.
- Ac. contra DNA de dupla fita (dsDNA).
- Ac. contra SnRNP (small nuclear ribonucleoprotein) U1 e U2.
- Ac. contra proteína Sm (de ‘Smith’). Também é uma ribonucleína.
- Ac. contra as ribonucleoproteínas LA e JO (mais raramente).
Presença de Ac antinuclear: principal diagnóstico laboratorial.
Escleroconjuntivite seca e Doença Mista do Tecido Conjuntivo também apresentam Ac. anti-nuclear, o que acaba levando a uma falta de especificidade e sobreposição de doenças autoi-
munes no teste.
Durante a exacerbação da patologia, o nível sérico de Ac diminui.
Ocorre deposição dos imunocomplexos na membrana basal e na junção dermoepidérmica.
Aumenta a propensão a ativar células B, para produzir anticorpos diversos, como:
- Anticorpos anti-eritrócitos: leva à anemia hemolítica por anticorpo quente.
- Anticorpos anti-plaqueta: leva à trombocitopenia autoimune.
- Anticorpos linfocitotóxicos: agride células neurais.
Quando a célula morre, seu núcleo é liberado e fica exposto, levando à formação de imu-
nocomplexos.
A pessoa com lúpus deve evitar exposição solar, o que leva à exacerbação da doença, porque
isso induz (a) Produção de IL-6 pelos queratinócitos e (b) Induz apoptose.
É sistêmico porque as lesões afetam diversos locais.
Órgão mais acometido: rim, devido à falência renal por imunocomplexos. Além desse órgão,
também são acometidos dentes, serosas, articulações e SNC (levando a surtos psicóticos).
Hemácias vêm de eritroblastos, que perderam seu núcleo na diferenciação. Isso é um impor-
tante gerador de imunocomplexos, devido à liberação do núcleo.
Fatores predisponentes
- Deficiência de C2 (mais comum)
- Deficiência de C4
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Isso é devido à função de depuração de imunocomplexos que o complemento possui. Na falta
do sistema complemento, os imunocomplexos se acumulam.
As hemácias fazem o transporte de imunocomplexos para o baço (principalmente) e para o
fígado. Hemácias têm receptor para o complemento; portanto, o macrófago precisa retirar os
imunocomplexos para que então as hemácias sejam liberadas na circulação novamente.
Diagnóstico laboratorial
Pesquisas de células LE (Lúpus Eritematoso). São muito trabalhosas, não são mais feitas. Essas
células LE são neutrófilos/monócitos que fagocitaram núcleos celulares cobertos por anticor-
pos antinucleares.
Teste de FAN (fator anti-núcleo) ou ANA (em inglês). Pela nova nomenclatura, chama-se pes-
quisa de auto-anticorpos contra antígenos celulares, porque a pesquisa é por anticorpos con-
tra o fuso mitótico e antígenos do nucléolo.
- Possui alta sensibilidade para Lúpus, mas a especificidade é baixa, e ajuda na identificação de
outras doenças. É uma técnica complicada, porque deve ser feita uma interpretação do padrão
da fluorescência com a doença.
- O procedimento utiliza células humanas de uma linhagem chamada Hep-2. É retirado sangue
do paciente, que é colocado junto com as células Hep-2. Adiciona-se, posteriormente, o anti-
corpo, que é ligado a uma substância fluorescente. O padrão de fluorescência se altera de
acordo com a doença, por causa da estrutura específica que é afetada em cada caso.
Na imunofluorescência a luz utilizada é ultravioleta
Na titulação, quanto maior o título, maior é o número de anticorpos, configurando um quadro
mais grave.
FAN+
Padrão homogêneo: é característico, mas não exclusivo de Lúpus. Ac. contra DNA e histonas.
Quando o padrão é de Borda, significa que o DNA foi mais afetado ainda.
Padrão pontilhado: entre outros, Ac. contra ribonucleoproteínas. Na Síndrome de Sjögren, por
exemplo, encontra-se esse padrão.
Padrão nucleolar (produção de RNA ribossomal)
Padrão centromérico: ele é pontilhado, mas possui o número específico de 46 pontos, repre-
sentando os 46 cromossomos. Ac. contra centrômero.
FAN-
Não há presença de fluorescência
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Tabela
Padrão Ac contra Associado a
Periférico dsDNA (que está sendo transcrito) LES, AR, ESP, SSDTMC, DM
Sólido DNA e histonas LES, DTMC, ESP
Pontilhado Sm e RNP LESNucleolar Nucléolo ESP
Centromérico Centrômero Calcinose
*em negrito estão os mais comuns. LES = Lúpus Eritematoso Sistêmico. AR = Artrite Reumatoi-
de. ESP = Esclerose Sistêmica Progressiva. SS = Síndrome de Sjögren. DTMC = Doença Mista do
tecido conjuntivo. DM = Diabetes Mellitus.
Hipersensibilidade do tipo IV ou Tardia
O processo de destruição tecidual ocorre devido á ação das células T e as enzimas liberadas
pelos macrófagos.
Artrite Reumatoide
Doença inflamatória que envolve pequenas articulações das extremidades, particularmente
dos dedos. Faz parte da patologia dessa doença a proliferação de células T e células mononu-
cleares. A resposta imunitária contra o antígeno da articulação causa sua destruição.
HLADRB1: o indivíduo que apresenta esse tipo de HLA possui uma maior predisposição, por-
que os antígenos articulares são apresentados de forma acentuada por esse HLA.
Sintomas e Fisiopatologia
Dor, reabsorção óssea, ligação de epífises, perda de movimento, destruição de ossos e tecidos
moles, presença de folículos linfoides com centros germinativos (áreas de proliferação de célu-
la T), inflamação sinovial.
Produção de metaloproteinases, que atacam a matriz óssea e o colágeno.
Elevada concentração de citocinas derivadas de macrófagos na articulação.
Presença de osteoclastos, fazendo absorção óssea.
Células T autoimunes ativando macrófagos e osteoclastos.
Proliferação de sinoviócitos, formando ‘pannus’ nas articulações.
Angiogênese
Presença de fator reumatoide, que são IgM anti-IgG produzidos pela pessoa, o que colabora
com a inflamação.
Tratamento
Infliximab e Etanercept: São inibidores de TNF. Reduzem a inflamação.
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Metatrexano, antagonista de folato.
Diagnóstico
Inespecíficos
- Waaler Rose (para detecção de fator reumatoide).
- Aglutinação pelo látex. Nesse teste as partículas de látex, na presença de IgG, ficam recober-
tas e sofrem aglutinação.
- Níveis de CRP ou PCR (proteína c-reativa), é uma indicação inespecífica para processo infla-
matório crônico. PCR é um receptor de reconhecimento de padrão, presente em processos
inflamatórios. O teste indicando níveis elevados de CRP é positivo.
Mais específicos
- Dosagem de complemento no líquido sinovial (o resultado indicando redução é positivo).
Teste pouco usado.
- Teste para detecção de anticorpos.
- Pesquisa de anticorpos anti-CCP (peptídeo cíclico citrulinado): É feito por ELISA. Possui boa
especificidade (80%).
Esclerose Múltipla
Mecanismo parecido com o da artrite reumatoide.
Agressão da bainha de mielina, levando à desmielinização e formação de escleras (reações
inflamatórias).
Sintomas: Neurite óptica, problemas na fala, motores, cognitivos.
Inflamação crônica no SNC
Epidemiologia
- Doença poligenética
- Associada ao HLADR2
Possíveis antígenos:
- Proteína básica da mielina (MBP)
- Proteína proteolipídica (PLP)
- Glicoproteína dos oligodendrócitos de mielina (MOG)
Modelo Experimental: Injeções na bainha de mielina contendo adjuvantes, levando a uma
encefalomielite autoimune experimental no animal.
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Teoria
Alguns vírus (ex.: vírus Epstein-Barr, Herpes vírus, Citomegalovírus) poderiam expressar antí-
genos semelhantes àqueles encontrados na bainha de mielina.
Esses antígenos são apresentados à célula T. Nos tecidos periféricos esses antígenos são reco-nhecidos, combatendo a infecção, mas gerando célula T autorreatora que de alguma forma
consegue chegar ao SNC. Um dos fatores que ajudam nesse processo é uma molécula de ade-
são presente do SNC chamada VLA-4. A célula T liga-se posteriormente a outra molécula de
adesão em um vaso sanguíneo, que fica próximo da barreira hematoencefálica. Ao chegar,
reconhece antígenos da bainha, tornando-se ativada, aumentando a expressão de moléculas
de adesão, ativando macrófagos, linfócitos T, linfócitos B, produção de anticorpos contra a
bainha.
A secreção de metaloproteinases de matriz leva à desmielinização.
Medicamentos
Interferon-β: modula a resposta imune.
Pool de peptídeos: quando aplicados bloqueiam a apresentação de antígenos self à célula T
pelo fato de competirem entre si.
Dermatite de contato ou bolhosa
Metaloproteinases produzidas pelos macrófagos rompem o feixe de contato entre a derme e a
epiderme.
Contato com plantas (ex. hera venenosa), metais pesados (ex. thrash metal), luvas de látex.
Após 48 horas há formação de bolhas.
Não há melhora com anti-histamínicos (porque não se trata de uma alergia), mas com corti-
costeroides.
Mecanismo
Substâncias pequenas, de baixo peso molecular, ultrapassam a epiderme, são fagocitadas por
células de Langerhans, vão para o linfonodo e ativam célula T. A célula T vai até o tecido, po-
dendo se transformar em Th17, que secreta IL-17. Essa citocina estimula queratinócitos a pro-
duzir citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-6). Monócitos se transformam em macrófagos, e libe-
ram metaloproteinases, rompendo a junção dermoepidérmica levando a extravasamento de
LEC com formação de bolhas.
No segundo contato com o objeto, a reação é pior, devido à presença de células T de memória.
Reação Tuberculínica
Teste de PPD (derivado proteico purificado)
Avalia imunidade celular para Mycobacterium tuberculosis, para verificar se a pessoa foi corre-
tamente vacinada.
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Teste de Mitsuda – mecanismo semelhante para lepra.
Teste de Montenegro – mecanismo semelhante para leishmaniose
Procedimento
Paralelamente ao braço da pessoa, injeta-se na derme (para ficar restrito ao local) o derivado
proteico do M. tuberculosis. Um tempo depois (48h) observa-se a formação de uma área de
endurecimento (decorrente de ativação de macrófagos). Se essa área ocupar mais que 5mm, a
reação é considerada positiva.
O teste pesquisa células T contra esse antígeno específico. Na presença de célula T de memó-
ria, elas são ativadas, levando à chegada de neutrófilos e células mononucleares, além de saída
de um líquido que se coagula.
Se o paciente tem AIDS, há redução do número de célula T destruída por vírus, e o teste será
negativo, mesmo que ele tenha tuberculose, e por isso esse teste não pode ser utilizado paradiagnóstico.