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Página | 1 Hipersensibilidade do tipo III É causada por imunocomplexos circulantes  (IgM e IgG). Ela é desencadeada por antígenos solúveis na circulação. O organismo passa a produzir anti- corpos, formando agregados (complexos imunes) que se depositam em diversos locais. Depo- sitando-se em vasos, ativa o complemento e liberação de C3a e C5a (quimiotáticos) o que leva à vasodilatação , aderência à membrana basal, expressão de mais quimiotáticos e chegada de neutrófilos . Esses acontecimentos levam à inflamação ( vasculite ) causada por neutrófilo e sistema complemento. Doença do Soro ocorre quando o indivíduo recebe uma dose grande de anticorpos animais, e a pessoa desenvolve anticorpos contra eles. Atualmente isso é raro. Lúpus Eritematoso Sistêmico Trata-se de uma doença inflamatória crônica com exacerbações e remissões alternadas que começa com a formação de imunocomplexos. A resposta inflamatória inicia-se com a ligação antígeno-anticorpo com ativação do complemento. Eritema facial atravessando a ponte nasal em formato de borboleta é um sinal característico dessa doença. Gráfico Legenda Roxo = Complexo sérico: possui essa forma devido à sua ativação pelo imunocomplexos. Vermelho = Patologia tecidual. Preto = Imunocomplexos. Verde = Antígenos. Essa doença afeta predominantemente o sexo feminino (5:1) em idade de reprodução. Mulhe- res têm menos infecções, mas têm mais doenças autoimunes, devido à influência do estrogê- nio.

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Hipersensibilidade do tipo III

É causada por imunocomplexos circulantes (IgM e IgG).

Ela é desencadeada por antígenos solúveis na circulação. O organismo passa a produzir anti-

corpos, formando agregados (complexos imunes) que se depositam em diversos locais. Depo-sitando-se em vasos, ativa o complemento e liberação de C3a e C5a (quimiotáticos) o que leva

à vasodilatação, aderência à membrana basal, expressão de mais quimiotáticos e chegada de

neutrófilos. Esses acontecimentos levam à inflamação (vasculite) causada por neutrófilo e

sistema complemento.

Doença do Soro ocorre quando o indivíduo recebe uma dose grande de anticorpos animais, e a

pessoa desenvolve anticorpos contra eles. Atualmente isso é raro.

Lúpus Eritematoso Sistêmico

Trata-se de uma doença inflamatória crônica com exacerbações e remissões alternadas que

começa com a formação de imunocomplexos. A resposta inflamatória inicia-se com a ligação

antígeno-anticorpo com ativação do complemento. Eritema facial atravessando a ponte nasal

em formato de borboleta é um sinal característico dessa doença.

Gráfico

Legenda

Roxo = Complexo sérico: possui essa forma devido à sua ativação pelo imunocomplexos.

Vermelho = Patologia tecidual.

Preto = Imunocomplexos.

Verde = Antígenos.

Essa doença afeta predominantemente o sexo feminino (5:1) em idade de reprodução. Mulhe-

res têm menos infecções, mas têm mais doenças autoimunes, devido à influência do estrogê-

nio.

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Características imunológicas

Produção de anticorpos antinucleares, sendo que o teste imunológico se baseia nessa caracte-

rística. Os mais comuns tipos de anticorpos são:

- Ac. contra histonas.

- Ac. contra DNA de dupla fita (dsDNA).

- Ac. contra SnRNP (small nuclear ribonucleoprotein) U1 e U2.

- Ac. contra proteína Sm (de ‘Smith’). Também é uma ribonucleína.

- Ac. contra as ribonucleoproteínas LA e JO (mais raramente).

Presença de Ac antinuclear: principal diagnóstico laboratorial.

Escleroconjuntivite seca e Doença Mista do Tecido Conjuntivo também apresentam Ac. anti-nuclear, o que acaba levando a uma falta de especificidade e sobreposição de doenças autoi-

munes no teste.

Durante a exacerbação da patologia, o nível sérico de Ac diminui.

Ocorre deposição dos imunocomplexos na membrana basal e na junção dermoepidérmica.

Aumenta a propensão a ativar células B, para produzir anticorpos diversos, como:

- Anticorpos anti-eritrócitos: leva à anemia hemolítica por anticorpo quente.

- Anticorpos anti-plaqueta: leva à trombocitopenia autoimune.

- Anticorpos linfocitotóxicos: agride células neurais.

Quando a célula morre, seu núcleo é liberado e fica exposto, levando à formação de imu-

nocomplexos.

A pessoa com lúpus deve evitar exposição solar, o que leva à exacerbação da doença, porque

isso induz (a) Produção de IL-6 pelos queratinócitos e (b) Induz apoptose.

É sistêmico porque as lesões afetam diversos locais.

Órgão mais acometido: rim, devido à falência renal por imunocomplexos. Além desse órgão,

também são acometidos dentes, serosas, articulações e SNC (levando a surtos psicóticos).

Hemácias vêm de eritroblastos, que perderam seu núcleo na diferenciação. Isso é um impor-

tante gerador de imunocomplexos, devido à liberação do núcleo.

Fatores predisponentes

- Deficiência de C2 (mais comum)

- Deficiência de C4 

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Isso é devido à função de depuração de imunocomplexos que o complemento possui. Na falta

do sistema complemento, os imunocomplexos se acumulam.

As hemácias fazem o transporte de imunocomplexos para o baço (principalmente) e para o

fígado. Hemácias têm receptor para o complemento; portanto, o macrófago precisa retirar os

imunocomplexos para que então as hemácias sejam liberadas na circulação novamente.

Diagnóstico laboratorial

Pesquisas de células LE (Lúpus Eritematoso). São muito trabalhosas, não são mais feitas. Essas

células LE são neutrófilos/monócitos que fagocitaram núcleos celulares cobertos por anticor-

pos antinucleares.

Teste de FAN (fator anti-núcleo) ou ANA (em inglês). Pela nova nomenclatura, chama-se pes-

quisa de auto-anticorpos contra antígenos celulares, porque a pesquisa é por anticorpos con-

tra o fuso mitótico e antígenos do nucléolo.

- Possui alta sensibilidade para Lúpus, mas a especificidade é baixa, e ajuda na identificação de

outras doenças. É uma técnica complicada, porque deve ser feita uma interpretação do padrão

da fluorescência com a doença.

- O procedimento utiliza células humanas de uma linhagem chamada Hep-2. É retirado sangue

do paciente, que é colocado junto com as células Hep-2. Adiciona-se, posteriormente, o anti-

corpo, que é ligado a uma substância fluorescente. O padrão de fluorescência se altera de

acordo com a doença, por causa da estrutura específica que é afetada em cada caso.

Na imunofluorescência a luz utilizada é ultravioleta

Na titulação, quanto maior o título, maior é o número de anticorpos, configurando um quadro

mais grave.

FAN+

Padrão homogêneo: é característico, mas não exclusivo de Lúpus. Ac. contra DNA e histonas.

Quando o padrão é de Borda, significa que o DNA foi mais afetado ainda.

Padrão pontilhado: entre outros, Ac. contra ribonucleoproteínas. Na Síndrome de Sjögren, por

exemplo, encontra-se esse padrão.

Padrão nucleolar (produção de RNA ribossomal)

Padrão centromérico: ele é pontilhado, mas possui o número específico de 46 pontos, repre-

sentando os 46 cromossomos. Ac. contra centrômero.

FAN- 

Não há presença de fluorescência

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Tabela

Padrão Ac contra Associado a

Periférico dsDNA (que está sendo transcrito) LES, AR, ESP, SSDTMC, DM

Sólido DNA e histonas LES, DTMC, ESP

Pontilhado Sm e RNP LESNucleolar Nucléolo ESP

Centromérico Centrômero Calcinose

*em negrito estão os mais comuns. LES = Lúpus Eritematoso Sistêmico. AR = Artrite Reumatoi-

de. ESP = Esclerose Sistêmica Progressiva. SS = Síndrome de Sjögren. DTMC = Doença Mista do

tecido conjuntivo. DM = Diabetes Mellitus.

Hipersensibilidade do tipo IV ou Tardia

O processo de destruição tecidual ocorre devido á ação das células T e as enzimas liberadas

pelos macrófagos.

Artrite Reumatoide

Doença inflamatória que envolve pequenas articulações das extremidades, particularmente

dos dedos. Faz parte da patologia dessa doença a proliferação de células T e células mononu-

cleares. A resposta imunitária contra o antígeno da articulação causa sua destruição.

HLADRB1: o indivíduo que apresenta esse tipo de HLA possui uma maior predisposição, por-

que os antígenos articulares são apresentados de forma acentuada por esse HLA.

Sintomas e Fisiopatologia

Dor, reabsorção óssea, ligação de epífises, perda de movimento, destruição de ossos e tecidos

moles, presença de folículos linfoides com centros germinativos (áreas de proliferação de célu-

la T), inflamação sinovial.

Produção de metaloproteinases, que atacam a matriz óssea e o colágeno.

Elevada concentração de citocinas derivadas de macrófagos na articulação.

Presença de osteoclastos, fazendo absorção óssea.

Células T autoimunes ativando macrófagos e osteoclastos.

Proliferação de sinoviócitos, formando ‘pannus’ nas articulações.

Angiogênese

Presença de fator reumatoide, que são IgM anti-IgG produzidos pela pessoa, o que colabora

com a inflamação.

Tratamento

Infliximab e Etanercept: São inibidores de TNF. Reduzem a inflamação.

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Metatrexano, antagonista de folato.

Diagnóstico

Inespecíficos

- Waaler Rose (para detecção de fator reumatoide).

- Aglutinação pelo látex. Nesse teste as partículas de látex, na presença de IgG, ficam recober-

tas e sofrem aglutinação.

- Níveis de CRP ou PCR (proteína c-reativa), é uma indicação inespecífica para processo infla-

matório crônico. PCR é um receptor de reconhecimento de padrão, presente em processos

inflamatórios. O teste indicando níveis elevados de CRP é positivo.

Mais específicos

- Dosagem  de  complemento  no líquido sinovial (o resultado indicando redução é positivo).

Teste pouco usado.

- Teste para detecção de anticorpos.

- Pesquisa de anticorpos anti-CCP (peptídeo cíclico citrulinado): É feito por ELISA. Possui boa

especificidade (80%).

Esclerose Múltipla

Mecanismo parecido com o da artrite reumatoide.

Agressão da bainha de mielina, levando à desmielinização  e formação de escleras  (reações

inflamatórias).

Sintomas: Neurite óptica, problemas na fala, motores, cognitivos.

Inflamação crônica no SNC

Epidemiologia

- Doença poligenética 

- Associada ao HLADR2 

Possíveis antígenos:

- Proteína básica da mielina (MBP)

- Proteína proteolipídica (PLP)

- Glicoproteína dos oligodendrócitos de mielina (MOG)

Modelo Experimental: Injeções na bainha de mielina contendo adjuvantes, levando a uma

encefalomielite autoimune experimental no animal.

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Teoria

Alguns vírus (ex.: vírus Epstein-Barr, Herpes vírus, Citomegalovírus) poderiam expressar antí-

genos semelhantes àqueles encontrados na bainha de mielina.

Esses antígenos são apresentados à célula T. Nos tecidos periféricos esses antígenos são reco-nhecidos, combatendo a infecção, mas gerando célula T autorreatora que de alguma forma

consegue chegar ao SNC. Um dos fatores que ajudam nesse processo é uma molécula de ade-

são presente do SNC chamada VLA-4. A célula T liga-se posteriormente a outra molécula de

adesão em um vaso sanguíneo, que fica próximo da barreira hematoencefálica. Ao chegar,

reconhece antígenos da bainha, tornando-se ativada, aumentando a expressão de moléculas

de adesão, ativando macrófagos, linfócitos T, linfócitos B, produção de anticorpos contra a

bainha.

A secreção de metaloproteinases de matriz leva à desmielinização.

Medicamentos

Interferon-β: modula a resposta imune.

Pool de peptídeos: quando aplicados bloqueiam a apresentação de antígenos self à célula T

pelo fato de competirem entre si.

Dermatite de contato ou bolhosa

Metaloproteinases produzidas pelos macrófagos rompem o feixe de contato entre a derme e a

epiderme.

Contato com plantas (ex. hera venenosa), metais pesados  (ex. thrash metal), luvas de  látex.

Após 48 horas há formação de bolhas.

Não há melhora com anti-histamínicos (porque não se trata de uma alergia), mas com corti-

costeroides.

Mecanismo

Substâncias pequenas, de baixo peso molecular, ultrapassam a epiderme, são fagocitadas por

células de Langerhans, vão para o linfonodo e ativam célula T. A célula T vai até o tecido, po-

dendo se transformar em Th17, que secreta IL-17. Essa citocina estimula queratinócitos a pro-

duzir citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-6). Monócitos se transformam em macrófagos, e libe-

ram metaloproteinases, rompendo a junção dermoepidérmica levando a extravasamento de

LEC com formação de bolhas.

No segundo contato com o objeto, a reação é pior, devido à presença de células T de memória.

Reação Tuberculínica

Teste de PPD (derivado proteico purificado)

Avalia imunidade celular para Mycobacterium tuberculosis, para verificar se a pessoa foi corre-

tamente vacinada.

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Teste de Mitsuda  – mecanismo semelhante para lepra.

Teste de Montenegro  – mecanismo semelhante para leishmaniose 

Procedimento

Paralelamente ao braço da pessoa, injeta-se na derme (para ficar restrito ao local) o derivado

proteico do M. tuberculosis. Um tempo depois (48h) observa-se a formação de uma área de

endurecimento (decorrente de ativação de macrófagos). Se essa área ocupar mais que 5mm, a

reação é considerada positiva.

O teste pesquisa células T contra esse antígeno específico. Na presença de célula T de memó-

ria, elas são ativadas, levando à chegada de neutrófilos e células mononucleares, além de saída

de um líquido que se coagula.

Se o paciente tem AIDS, há redução do número de célula T destruída por vírus, e o teste será

negativo, mesmo que ele tenha tuberculose, e por isso esse teste não pode ser utilizado paradiagnóstico.