REVISTA DE MEDICINA

REVISTA DE MEDICINA

Departamento Cientiacutefico do Centro Acadecircmico Oswaldo Cruz - Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(2-4)36-94

httpwwwrevistademedicinacombr ISSN 0034-8554

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iacutecuiares Avaliaccedil dAtildem oc

tiroacuteide de rato apc

normocircnio tireotroacuterico

Geneacutetica do cacircncer colorretal

Estudo dos ereitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade

neonatal e retal na Cidade de Satildeo Paulo

Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia kepaacutetica ocluiacuteda n o ^

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REVISTA DE MEDICINA Departamento Cientiacutefico do Centro Acadecircmico Oswaldo Cruz

Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo httpwwwrevistademedicinacombr

e-mail revistademedicinacaocorgbr

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Fundada em 1916 A Revista de Medicina eacute indexada na Base de Dados LILACS

ISSN 0034-8554

Faculdade de Medicina (desde 1912)

Diretor Prof Dr Giovanni Guido Cerri

Vice-Diretor Prof Dr Yassuhiko Okay

Universidade de Satildeo Paulo (desde 1934) Reitor Adolpho Joseacute Melfi

Vice- Reitor Heacutelio Nogueira da Cruz

Prof Dr Aldo Junqueira R Juacutenior Prof Dr Antocircnio Atilio Laudanna Prof Dr Ceacutesar Timo-laria Prof Dr Dario Birolini Prof Dr Gabriel Wolf Oselka Prof Dr Joaquim Joseacute Gama Rodrigues

Prof Dr Gyotildergy Mikloacutes Botildehm Prof Dr Luiz Venere Deacutecourt Prof Dr Mario Ramos de Oliveira Prof Dr NoedirA G Stolf Prof Dr Vicente A m ato Neto Prof Dr Wilson Cossermelli

Conselho Consultivo Prof Dr Luiz Carlos da C Gayotto Prof Dr Paulo Hilaacuterio N Saldiva Prof Dr Raul Marino Juacutenior Prof Dr Ricardo Nitrini Prof Dr Fulvio Pilleggi Prof Dr Gerhard Malnic Prof Dr Guilherme Rodrigues da Silva

Corpo Editorial Andreacute LuizSimiatildeo Daniela Lima de Jesus Flaacutevio Cabral de F Amaral Giordano Ribeiro da Silva Alberto Dela Vega Carlos A Batagello Syro Maiuri Teixeira da Silva Andreacute Fernandes Pires Erika Mendonccedila de Moraes Rodrigo Bono Fukushima

Diretoria do Departamento Cientiacutefico - Gestatildeo 2003 (Fundado em 1931)

Presidente Fabriacutecio Lopes da Fonseca Vice-Presidente Caio Lamunier de Abreu Camargo

1o Tesoureiro Henrique Faria Braga 2o Tesoureiro Giordano Ribeiro da Silva

Diretoria de Cursos Aparecido Nakano Martins Andreacute Luiz Simiatildeo Conrado Eduardo Foelker Daniela Lima de Jesus Edna Harumi Goto Joatildeo Paulo de Santanna Pinto Liacutevia Delgado

Diretoria de Informaacutetica Rodrigo Bono Fukushima Giordano Ribeiro da Silva

Diretoria de Revista Andreacute Luiz Simiatildeo Daniela Lima de Jesus Flaacutevio Cabral de F Amaral Giordano Ribeiro da Silva Alberto Dela Vega Carlos A Batagello Syro Maiuri Teixeira da Silva

Diretoria de Extensatildeo Universitaacuteria Adriana Coracini Tonado Aparecido Nakano Martins Conrado Eduardo Foelker Ivam Pereira Mendes Neto Liacutevia Delgado

Normalizaccedilatildeo editoraccedilatildeo e indexaccedilatildeo Serviccedilo de Biblioteca e Documentaccedilatildeo da FMUSP - Seccedilatildeo de Preparo e Divulgaccedilatildeo de Publicaccedilotildees (Suely Campos Cardoso Fabiacuteola Rizzo Sanchez e Eliane Ap Souza Cruz) Serviccedilo de Documentaccedilatildeo e Divulgaccedilatildeo Teacutecnico-Cientiacuteficas (Maria Aparecida de L Castro Santos)

Distribuiccedilatildeo para Bibliotecas e Centros de Documentaccedilatildeo em caraacuteter de Doaccedilatildeo e Permuta atraveacutes do Serviccedilo de Biblioteca e Documentaccedilatildeo da FMUSP - Seccedilatildeo de Preparo e Divulgaccedilatildeo de Publicaccedilotildees (e-mail publishbibliotecafmuspbr) Tiragem 2000 exemplares

Professores Titulares da Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo

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Prof Dr Giovanni Guido Cerri Diretor

Prof Dr Yassuhiko Okay Vice-Diretor

Prof Dr Alberto Rosseti Ferraz Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeccedila e Pescoccedilo

Prof Dr Aldo Junqueira Rodrigues Juacutenior - Chefe do Depto de Cirurgia

Prof Dr Aroldo Miniti Chefe do Depto de Oftalmologia e Otorrinolaringologia

Prof Dr Dalton de Alencar Fischer Chamone Chefe do Depto de Cliacutenica Meacutedica

Prof Dr Daacuterio Biroacutelini Titular da Disciplina de Cirurgia Geral e do Trauma

Prof Dr Eder Carlos Rocha Quentatildeo Titular da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia

Prof Dr Eduardo Massad Titular da Disciplina de Informaacutetica Meacutedica

Profa Dra Eloisa Silva Dutra de Oliveira Bonfaacute Titular do Depto de Reumatologia

Prof Dr Erasmo Magalhatildees Castro de Tolosa Titular da Disciplina de Teacutecnica Ciruacutergica

Prof Dr Euclides Ayres de Castilho - Chefe do Depto de Medicina Preventiva

Prof Dr Evandro Ararigboacuteia Rivitti Chefe do Depto de Dermatologia

Prof Dr Flaacutevio Adolfo Costa Vaz Chefe do Depto de Pediatria

Prof Dr Francisco Vargas Suso Titular do Depto de Caacuterdio-Pneumologia

Profa Dra Gilka J F Gattaacutes - Chefe do Depto de Medicina Legal Eacutetica Meacutedica e Medicina Social e do Trabalho

Prof Dr Gyotildergy Mikloacutes Botildehm Titular do Depto de Patologia

Prof Dr Irineu Tadeu Velasco Chefe da Disciplina de Emergecircncias Cliacutenicas

Prof Dr Joatildeo Gilberto Maksoud Titular da Disciplina de Cirurgia Pediaacutetrica

Prof Dr Joaquim Joseacute Gama-Rodrigues Titular do Depto de Gastroenterologia

Prof Dr Jorge Elias Kalil Filho - Titular da Disciplina de Imunologia Cliacutenica

Prof Dr Joseacute Antocircnio Franchini Ramires Titular do Depto de Caacuterdio-Pneumologia

Prof Dr Joseacute Aristodemo Pinotti Titular da Disciplina de Ginecologia

Prof Dr Joseacute Eluf Neto Titular do Depto de Medicina Preventiva

Prof Dr Joseacute Otaacutevio Costa Auler Juacutenior Titular da Disciplina de Anestesiologia

Prof Dr Mareei Cerqueira Ceacutesar Machado Titular do Depto de Cirurgia

Prof Dr Marcello Marcondes Machado - Titular da Disciplina de Nefrologia

Prof Dr Marcelo Zugaib Chefe do Depto de Obstetriacutecia e Ginecologia

Prof Dr Marco Martins Amatuzzi Chefe do Depto de Ortopedia e Traumatologia

Prof Dr Marco Segre Titular do Depto de Medicina Legal Eacutetica Meacutedica e Medicina Social e do Trabalho

Prof Dr Marcos Boulos Titular da Disciplina de Moleacutestias Infecciosas e Parasitaacuterias

Prof Dr Marcus Castro Ferreira Titular da Disciplina de Cirurgia Plaacutestica e Queimaduras

Profa Dra Maria Aparecida Shikanai Yasuda Titular da Disciplina de Doenccedilas Infecciosas e Parasitaacuterias

Profa Dra Maria Irmatilde Seixas Duarte Titular do Depto de Patologia

Prof Dr Mauriacutecio Rocha e Silva Titular do Depto de Caacuterdio-Pneumologia

Prof Dr Milberto Scaff - Chefe do Depto de Neurologia

Prof Dr Milton de Arruda Martins - Titular da Disciplina de Cliacutenica Geral

Prof Dr Newton Kara Joseacute Titular do Depto de Oftalmologia e Otorrinolaringologia

Prof Dr Paulo Hilaacuterio Nascimento Saldiva Titular do Depto de Patologia

Prof Dr Pedro Puech Leatildeo Titular da Disciplina de Cirurgia Vascular e Perifeacuterica

Prof Dr Raul Marino Juacutenior - Chefe do Depto de Cirurgia

Prof Dr Ricardo Renzo Brentani Titular do Depto de Radiologia

Prof Dr Sami Arap - Titular da Disciplina de Urologia

Prof Dr Seacutergio Almeida de Oliveira - Titular da Disciplina de Cirurgia Caacuterdio-Toraacutecica

Prof Dr Silvino Alves de Carvalho Chefe do Depto de Moleacutestias Infecciosas e Parasitaacuterias

Prof Dr Valentim Gentil Filho Titular do Depto de Psiquiatria

Prof Dr Wagner Farid Gattaz Titular do Depto de Psiquiatria

Prof Dr Yassuhiko Okay - Titular do Depto de Pediatria

Prof Dr Zacaria Borge Ali R a m a d a m Chefe do Depto de Psiquiatria

Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)36-94 ISSN 0034-8554 llll|w^^wpw|pl^bull bullbull mmmmmm i H Mmdash mmmmbullbullraquobullbullbullbullgt laquou^mmmtpm^^mmmmmmmmmmm w w finMgtmmmmmm

Editorial i

Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose em ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno Dani Ejzenberg EdnaTeruko Kimura 36

Geneacutetica do Cacircncer Colorretal Guilherme Cutait de Castro Cotti Faacutebio Pires de Souza Santos Fernando Moreno Sebastianes Angelita Habr-Gama Victor Edmund Seid Rodrigo Bronze de Martino 45

Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado Mariacutelia DElboux Guimaratildees Brescia Paulo Celso Bosco Massarollo 65

Manifestaccedilatildeo intestinal rara em paciente com imunodeficiecircncia comum variaacutevel e estrongiloidiacutease Cristina Helena Prado Kobata Murilo Catafesta das Neves Francisco Salles Collet e Silva Pedro Francisco G Bianchi Jr Simone Elisa Dutenhefner Elza Hissako Kanashiro 73

Estudo dos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade neonatal e fetal na cidade de Satildeo Paulo Brasil Daniel Cuba Nishioka Fernando Luiz Barbeacuterio Coura Gleice Margarete de Souza Conceiccedilatildeo 81

iacutendice de Autor 90

iacutendice de Assunto 91

Orientaccedilatildeo aos colaboradores

Sontentsv Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)36-94 ISSN 0034-8554

Editorial i

Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone Dani Ejzenberg EdnaTeruko Kimura 36

Genetics of colorectal cacircncer Guilherme Cutait de Castro Cotti Faacutebio Pires de Souza Santos Fernando Moreno Sebastianes Angelita Habr-Gama VictorEdmund Seid Rodrigo Bronze de Martino 45

Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation Mariacutelia DElboux Guimaratildees Brescia Paulo Celso Bosco Massarollo 65

Uncommom gastrointestinal manifestation in immunodeficient patienfs report case Cristina Helena Prado Kobata Murilo Catafesta das Neves Francisco Salles Collet e Silva Pedro Francisco G Bianchi Jr Simone Elisa Dutenhefner Elza Hissako Kanashiro 73

Study of the effects of air pollution in both neonatal mortality and late fetal losses in the city of Satildeo Paulo Brazil Daniel Cuba Nishioka Fernando Luiz Barbeacuterio Coura Gleice Margarete de Souza Conceiccedilatildeo 81

Author Index 90

Keywords Index 93

Instructions to authors

Editorial Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)i

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A presente ediccedilatildeo vem confirmar o estreito laccedilo que se formou entre a Revista de Medicina e

o Congresso Meacutedico Universitaacuterio No entanto este nuacutemero difere de exemplares passados quanto

ao conteuacutedo de artigos meacutedico-acadecircmicos O incecircndio ocorrido no subsolo da Faculdade de Medicina

da USP em meados de 1999 acarretou na perda de significativos artigos vencedores dos Precircmios

Oswaldo Cruz e Monografias O Departamento Cientiacutefico esforccedilou-se ao maacuteximo para reaver estes

artigos mas apenas dois destes foram recuperados o vencedor do Precircmio Monografias e o vencedor

da Aacuterea baacutesica do Precircmio Oswaldo Cruz

Os artigos vencedores de 2000 passaram por um processo de seleccedilatildeo tendo em vista o formato

especial desta ediccedilatildeo que engloba trabalhos tanto do C O M U de 1999 quanto de 2000 Os demais

artigos vencedores e os de menccedilatildeo-honrosa seratildeo publicados em ediccedilotildees posteriores da Revista de

Medicina

A publicaccedilatildeo destes artigos que versam sobre os mais variados temas da Medicina eacute de

importacircncia inestimaacutevel visto que a pesquisa cientiacutefica exerce papel fundamental na formaccedilatildeo

acadecircmica

Agradecemos agravequeles que tornaram possiacutevel a publicaccedilatildeo desta ediccedilatildeo em especial aos

Professores Doutores Carlos Augusto Pasqualucci Geraldo Lorenzi Antocircnio Carlos Seguro

Alfredo Mansur Yassuhiko Okay Paulo Hilaacuterio Nascimento Saldiva e Marcello Marcondes Machado

a todo Departamento de Patologia e agrave Biblioteca da Faculdade de Medicina da USP Ao valorizar os

trabalhos cientiacuteficos desenvolvidos pelos estudantes de medicina esses colaboradores tornam a

Revista de Medicina uma publicaccedilatildeo de destaque na aacuterea meacutedico-acadecircmica

Daniela Lima de Jesus

Andreacute Luiz Simiatildeo

Editores-chefes da Revista de Medicina

Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)36-44

Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose em ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida

de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno

Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone

Dani Ejzenberg Edna Teruko Kimura

Ejzenberg D Kimura ET Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose em ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)36-44

RESUMO Objetivo Neste estudo foram modulados os niacuteveis de TSH hipofisaacuterio de ratos por tratamento farmacoloacutegico in vivo para avaliaccedilatildeo da possiacutevel perda celular por apoptose durante a involuccedilatildeo da glacircndula tiroacuteide por supressatildeo de TSH Meacutetodos Ratos Winstar machos (~220g peso corporal pc) foram tratados com metimazol (MTZ) 003 na aacutegua de beber por trecircs semanas Apoacutes este periacuteodo receberam tiroxina (T4) 20 mg100 g pcdia intraperitonealmente por 1(T4-1d) 2 (T4-2d) 3 (T4-3d) e 5 (T4-5d) dias e o grupo controle (MTZ) sem tratamento com T4 Foi realizada a quantificcedilatildeo de D N A para verificaccedilatildeo da perda celular e o valor obtido na A595 no espectofotocircmetro foi comparada agrave curva padratildeo de D N A de esperma de salmatildeo Resultados O peso da tiroacuteide (T)100g de pc do animal e os valores de D N A calculados em mg100 g de pc Meacutedia plusmn SE e a variaccedilatildeo da quantidade de D N A () em comparaccedilatildeo ao grupo MTZ Na anaacutelise morfoloacutegica do tecido agrave microscopia oacuteptica e eletrocircnica (MO e ME) os foliacuteculos dos ratos tratados com M T Z apresentam tiroacutecitos altos com luacutemens fechados e se observam reaparecimento gradativo dos luacutemens e reduccedilatildeo variada da altura das ceacutelulas nos tecidos com tratamento com T4 E m alguns luacutemens dos grupos tratados com T4 nota-se a presenccedila de estruturas eletrondensas contendo resiacuteduos de organelas sendo mais frequumlente nos tratamentos prolongados Na regiatildeo basal dos foliacuteculos aparecem esporadicamente ceacutelulas envolvendo fragmentos densos contendo cromatina intensamente condensada e resiacuteduos de organelas (corpos apoptoacuteticos) ou ainda ceacutelulas com cromatina condensada em meia-lua (ceacutelulas apoptoacuteticas) nos grupos que receberam tratamento com T4 Conclusatildeo Nas tiroacuteides dos animais tratados com T4 ocorre reduccedilatildeo de D N A e observam-se estruturas morfoloacutegicas de apoptose agrave M O e ME A perda celular por processo de apoptose contribui juntamente com a hipoplasia das ceacutelulas foliculares na involuccedilatildeo da glacircndula tiroacuteide de ratos submetidos a supressatildeo de TSH

DESCRITORES Ratos Wistar Estudos de avaliaccedilatildeo Apoptoseefeitos de drogas Tirotropinaanaacutelise Supressatildeo Hormocircnios tireoidianosanaacutelise wmi^mmmmm9mlmmmmmmKmmmmmimmmmilm^^ li IIILIIIi bullraquoiaii|iiwgtMWwwiwraquogtllraquo^lppwwBlBWWyraquoraquowiiiiii bull mmmmmmmimmmmmmmmimmmmmmm

INTRODUCcedilAtildeO

A apoptose eacute um processo de deleccedilatildeo celular ganhado importacircncia na medida em que este com caracterizaccedilatildeo morfoloacutegica tiacutepica que pode processo estaacute envolvido na etiopatogenia das doenccedilas ocorrer fisiologicamente e em algumas condiccedilotildees auto-imunes tiroidianas (Doenccedila de Graves e Tiroidite patoloacutegicas1013223241 Atualmente seu estudo tem de Hashimoto) nos tumores tiroidianos na gecircnese

Precircmio Oswaldo Cruz (Aacuterea Baacutesica) - C O M U 1999 Acadecircmico da FMUSP Prof Dra do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas da USP Depto de Histologia e Embriologia (orientadora)


do diabetes mellitus na Doenccedila de Alzheimer e na morfogecircnese dos animais e do homem561116172124253336 3845525758 Agrave microscopia oacuteptica e eletrocircnica o nuacutecleo da ceacutelula e m apoptose pode ter aspecto inicial em meia-lua falciforme navicular ou de corpo arredondado e denso Jaacute o citoplasma apresenta-se diminuiacutedo de volume e igualmente condensado Na evoluccedilatildeo do processo o nuacutecleo pode sofrer ruptura com confinamento dos fragmentos nucleares picnoacuteticos (budding phenomenon) ou ainda apresentar-se extremamente compactado e reduzido de tamanho A apoptose termina com a perda das junccedilotildees intercelulares sendo entatildeo a ceacutelula fagocitada por macroacutefagos ou englobada pelas ceacutelulas adjacentes3947 55 Sob aspecto bioquiacutemico a apoptose decorre da accedilatildeo de endonucleases que determinam a fragmentaccedilatildeo do DNA de proteases que rompem o citoesqueleto e provocam a reduccedilatildeo do volume celular e de transglutaminases que originam o cross-linking de proteiacutenas citoplasmaacuteticas2 3 41415 23 29 30 35 48 56 60

Nos uacuteltimos anos houve grande interesse na comprovaccedilatildeo da presenccedila e caracterizaccedilatildeo de ceacutelulas apoptoacuteticas nos tecidos de oacutergatildeos humanos e de animais empregando diferentes meacutetodos927435355 E m glacircndulas dependentes de estiacutemulo hormonal tais como coacutertex-adrenal ovaacuterio uacutetero m a m a e proacutestata foram observadas ceacutelulas apoptoacuteticas na supressatildeo de seus respectivos hormocircnios traacuteficos927435355 Na glacircndula tiroacuteide os conhecimentos sobre a ocorrecircncia de apoptose em humanos e animais satildeo muito limitados Foi constatada a ocorrecircncia do processo apenas e m culturas celulares tiroidianas in vitro poreacutem haacute evidecircncias indiretas de que o evento apoptoacutetico possa ocorrer nesta g| A pHi|| g7812181924262831344244464950515459 pound m

humanos e animais haacute reduccedilatildeo volumeacutetrica e ponderai do oacutergatildeo na supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico (TSH) endoacutegeno natildeo acompanhada de sinais do outro tipo de deleccedilatildeo celular a necrose

No presente estudo utilizamos um modelo experimental e m que se promoveu inicialmente um crescimento da glacircndula tiroacuteide por accedilatildeo do TSH endoacutegeno com emprego de metimazol (MTZ) Na sequumlecircncia do experimento provocou-se u m a reduccedilatildeo ponderai e volumeacutetrica da glacircndula por supressatildeo do TSH utilizando-se tiroxina (T4) O objetivo do presente estudo foi verificar a ocorrecircncia de apoptose na tiroacuteide de ratos in vivo nestas circunstacircncias

MATERIAL E MEacuteTODOS

Foi utilizado um modelo experimental em tecido tiroidiano de ratos Inicialmente procurou-se obter um aumento do volumepeso da tiroacuteide atraveacutes da

administraccedilatildeo de M T Z por via oral Esta droga provoca um aumento secundaacuterio do TSH produzido pela hipoacutefise do animal por bloqueio da siacutentese de T3 e T4 Secundariamente haacute incremento do TSH reconhecido fator troacutefico da tiroacuteide Numa segunda etapa do protocolo foi induzida a supressatildeo do TSH endoacutegeno por administraccedilatildeo intraperitoneal de T4 sendo que esta condiccedilatildeo origina a hipotrofia da glacircndula Neste experimento procurou-se comprovar esta hipotrofia evolutiva da tiroacuteide atraveacutes da dosagem de DNA A avaliaccedilatildeo da presenccedila de ceacutelulas foliculares tiroidianas apoptoacuteticas foi feita atraveacutes da caracterizaccedilatildeo morfoloacutegica utilizando as microscopias oacuteptica e eletrocircnica de transmissatildeo

I Animais e tratamento

Utilizamos 40 ratos machos da raccedila Wistar criados no Bioteacuterio do Departamento de Histologia e Embriologia com peso de cerca de 220 g os quais foram tratados com aacutegua contendo 003 de Metimazol ad libidum por 3 semanas Apoacutes este periacuteodo 8 ratos natildeo receberam nova medicaccedilatildeo constituindo o grupo controle (GrMTZ) Os outros 32 receberam tiroxina (T4) aplicada intraperitonealmente na dosagem de 20 mg1 OOg de peso corporal24h por um periacuteodo de 1 2 3 ou 5 dias constituindo os grupos T4-1d T4-2d T4-3d e T4-5d (com 8 ratos cada) Os 8 animais de cada grupo foram sacrificados para extraccedilatildeo ciruacutergica de suas tiroacuteides no dia subsequente ao teacutermino do tratamento com T4 sendo que os 8 animais controle foram sacrificados apoacutes o tratamento com Metimazol O s ratos foram previamente anestesiados com hidrato de cloral a 3 3 (01 ml100 g de peso corpoacutereo) e perfundidos com 500 ml de soluccedilatildeo salina a 09 por 10 minutos Dez animais (2 de cada grupo T4e 2 do grupo MTZ) tiveram a tiroacuteide analisada agrave microscopia eletrocircnica Estes ratos foram previamente submetidos agrave perfusatildeo adicional com glutaraldeiacutedo a 3 para fixaccedilatildeo do tecido

II - Dosagem de DNA

O tecido tiroidiano foi homogeneizado apoacutes adiccedilatildeo de 1 ml de aacutecido percloacuterico 03 N sendo entatildeo centrifugado a 3000 g por 10 min Descartou-se o sobrenadante e o precipitado foi suspenso em aacutecido percloacuterico 15 N Estas amostras foram incubadas em banho-maria a 80degC por 30 min Apoacutes nova centrifugaccedilatildeo coletou-se 09 ml de sobrenadante ao qual acrescentou-se sucessivamente 09 ml de aacutecido percloacuterico 15 N 2 ml de soluccedilatildeo de difenilamina 4 diluiacutedo em aacutecido aceacutetico glacial e 100 ml de soluccedilatildeo de acetaldeiacutedo 02 gelado Esta amostra foi incubada e m banho-maria a 80degC por 2 horas Concomitantemente foram preparadas amostras contendo D N A de esperma de salmatildeo que serviram

para a elaboraccedilatildeo da curva padratildeo A leitura das amostras foi realizada em espectrofotocircmetro em A595

e a quantidade de D N A foi calculada baseando-se na curva-padratildeo Para efeito de comparaccedilatildeo foram dosados os conteuacutedos de D N A dos testiacuteculos dos ratos sacrificados

Anaacutelise estatiacutestica

Foram realizadas anaacutelises de variacircncia com um fator (tratamento) seguidas por comparaccedilotildees muacuteltiplas pelo meacutetodo de Tukey sendo o niacutevel de significacircncia adotado p lt 005 A suposiccedilatildeo de homocedasticidade dos grupos foi satisfeita com transformaccedilatildeo logariacutetmica dos dados Foram construiacutedas e comparadas as retas de regressatildeo dos pesos das glacircndulas e do conteuacutedo de material nuclear dos diferentes grupos de tratamento

III Anaacutelise morfoloacutegica agrave microscopia oacuteptica e eletrocircnica de transmissatildeo

Microscopia oacuteptica - Para os estudos histoloacutegicos empregando esta teacutecnica os tecidos tiroidianos foram cortados e coletados em lacircmina de vidro previamente tratada com polilisina Foi retirada a parafina por imersatildeo em xilol e rehidratado em soluccedilotildees de aacutelcool 100 95 7 0 e lavagem em aacutegua corrente A seguir os tecidos foram corados e m soluccedilotildees de hematoxilina de Harris por 5 minutos seguida de coloraccedilatildeo por eosina de Erlich por 2 min Apoacutes raacutepida desidrataccedilatildeo em soluccedilotildees de aacutelcool seguida de banhos em xilol os materiais foram cobertos com lamiacutenula utilizando resina Enthellan Os tecidos foram observados e analisados agrave microscopia de luz e documentados em fotos

Microscopia eletrocircnica de transmissatildeo Para esta teacutecnica os tecidos tiroidianos foram cortados e fixados em soluccedilatildeo de Kamovsky contendo 2 de glutaraldeiacutedo 2 de paraformaldeiacutedo em soluccedilatildeo de cacodilato 01 M seguida de poacutes-fixaccedilatildeo em soluccedilatildeo de oacutesmio 1 Posteriormente o material foi desidratado por banhos sucessivos em soluccedilotildees de aacutelcool 50 70 90 95 100 e imersatildeo em soluccedilatildeo de oxido de propileno 100 Os tecidos foram infiltrados em soluccedilatildeo contendo resina e oxido de propileno na mesma proporccedilatildeo e na sequumlecircncia imersos em soluccedilatildeo de resina onde foram incluiacutedos e m resina O tecido fixado foi analisado em cortes semi-finos corados com soluccedilatildeo de azul de metileno 2 e levado para observaccedilatildeo agrave microscopia oacuteptica quando foram delimitadas as aacutereas para a realizaccedilatildeo dos cortes finos Apoacutes nova trimagem dos blocos os tecidos foram cortados e m porccedilotildees de 60


a 90 nm de espessura apoiadas em telas de cobre Foram corados sucessivamente com soluccedilotildees de acetato de uracila 5 e citrato de chumbo Apoacutes a secagem o material foi armazenado a 4degC ateacute ser levado agrave observaccedilatildeo em microscoacutepio eletrocircnico de transmissatildeo Foram empregados os microscoacutepios do Setor de Microscopia Eletrocircnica do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas e as imagens mais caracteriacutesticas foram documentadas em fotos

RESULTADOS

1 -Amostra

Para efeito de resultados e anaacutelise estatiacutestica foram considerados 26 ratos do total de 30 pois 4 ratos morreram durante o experimento (2 dos grupos T4-2d e T4-5d e 2 do grupo T4-3d)

2 - Induccedilatildeo de hipotrofia tiroidiana

Os resultados relativos ao peso da tiroacuteide em relaccedilatildeo agrave massa corpoacuterea de cada rato dos grupos controle e tratados com tiroxina estatildeo colocados na Tabela 1 Foi observada uma relaccedilatildeo decrescente nos pesos relativos da tiroacuteide com o tratamento com tiroxina sendo a diferenccedila significativa (p lt 005) apenas entre o grupo T4-5d e os demais grupos

Tabela 1 - Resultados das massas das tiroacuteides em relaccedilatildeo aos pesos corpoacutereos dos ratos dos grupos MTZ e T4 (na unidade mg de tecido1 OOg de peso de rato

Grupos

Massa

tiroacuteidepeso de rato

Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03

3 - Dosagem de D N A

Os resultados relativos ao conteuacutedo total de D N A de cada tiroacuteide em relaccedilatildeo ao peso do animal estatildeo colocados na Tabela 2 Foi observada uma reduccedilatildeo na quantidade de D N A a partir do iniacutecio do tratamento com tiroxina poreacutem a variaccedilatildeo soacute foi significante (p lt 005) entre os grupos T4-5d e o grupo controle (Grupo MTZ) Os resultados comparativos entre a reduccedilatildeo ponderai e do conteuacutedo de D N A podem ser encontrados no Graacutefico 1 No Graacutefico 2 podemos observar a relaccedilatildeo do conteuacutedo de D N A da tiroacuteide frente ao conteuacutedo de D N A do testiacuteculo do rato submetido aos mesmos estiacutemulos poreacutem sem resposta frente ao hormocircnio tiroidiano administrado


Tabela 2 Resultados dos conteuacutedos totais de DNA das tiroacuteides dos ratos dos grupos MTZ e T4( na unidade m g de DNA tiroidiano1 OOg de peso do rato) e variaccedilatildeo percentual dos grupos T4 em relaccedilatildeo ao grupo MTZ

Grupos

Massa

Tiroacuteidepesc de rato

Variaccedilatildeo DNA

Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)

360 plusmn40 309 plusmn19

-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20

Tratamento com T4 (dias)

Graacutefico 1 Evoluccedilatildeo comparativa entre o peso e o conteuacutedo de D N A das glacircndulas tiroacuteides

DNA Tiroacuteide X DNA Testiacuteculo

Graacutefico 2 - Relaccedilatildeo entre o conteuacutedo de DNA da tiroacuteide e do D N A do testiacuteculo do rato

4 - Anaacutelise morfoloacutegica dos tecidos tiroidianos agrave microscopia oacuteptica e eletrocircnica de transmissatildeo

Nos cortes histoloacutegicos do grupo MTZ observamos foliacuteculos com aumento na altura das ceacutelulas foliculares e luacutemen reduzido e m relaccedilatildeo ao tecido tiroidiano natildeo tratado (Figuras 1 e 2 ) E m

contraposiccedilatildeo nos cortes dos grupos T4 observamos u m a abertura gradativa do luacutemen folicular acompanhando a administraccedilatildeo de tiroxina aleacutem da reduccedilatildeo na altura dos tiroacutecitos Estes aspectos satildeo mais visiacuteveis em imagens dos grupos T4-3d e T4-5d (Figuras 3 4 e 5) Nos cortes dos grupos tratados com tiroxina foram visualizadas ceacutelulas com nuacutecleo condensado (inclusive e m meia-lua) aleacutem da presenccedila de massas contendo fragmentos nucleares e organelas citoplasmaacuteticas (corpos apoptoacuteticos) (Figuras 6 a 11) Estes aspectos caracteriacutesticos de apoptose foram observados na base dos foliacuteculos junto ao endoteacutelio (corpos apoptoacuteticos e ceacutelulas alteradas) e no luacutemen (corpos apoptoacuteticos) No grupo T4-1 d foram observados pequeno nuacutemero de ceacutelulas com condensaccedilatildeo nuclear localizadas na base do foliacuteculo nos grupos T4-2d e T4-3d temos o aparecimento de u m maior nuacutemero de ceacutelulas com morfologia semelhante agraves descritas no grupo anterior poreacutem passamos a observar tambeacutem massas de restos nucleares e citoplasmaacuteticos nos luacutemens foliculares e na base do foliacuteculo No grupo T4-5d natildeo foram detectados alteraccedilotildees morfoloacutegicas caracteriacutesticas de apoptose Natildeo observamos nos cortes a presenccedila de macroacutefagos neutroacutefilos ou linfoacutecitos

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Figura 1 - Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato normal

Aumento original 20X

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Figura 2 - Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato tratado

com MTZ Aumento original 20X


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Figura 3 Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato do grupo T4-1dia Aumento original 20X

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Figura 4 Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato do grupo T4- 2 dias Aumento original 20X

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Figura 5 Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato do grupo T4-3 dias Aumento original 20X

^9L ura 6 Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato do

grupo T4-1dia Pode-se observar fragmentos nucleares condensados no luacutemen envoltos por membrana citoplasmaacutetica Aumento original 40X

Figura 7 Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato do grupo T4-3 dias Nesta imagem tem-se ceacutelula folicular com nuacutecleo condensado em meia-lua caracteriacutestico do evento apoptoacutetico Aumento original 40X

Figura 8 Micrografia oacuteptica de tiroacuteide de rato do grupo com T4-3 dias Podemos visualizar ceacutelula folicular com condensaccedilatildeo nuclear evento inicial no processo apoptoacutetico Aumento original 40X

Figura 9 Eleacutetron-micrografia de tiroacuteide de rato do grupo T4-2 dias Observa-se nuacutecleo condensado em meia-lua caracteriacutestico do evento apoptoacutetico Aumento original 9460X


Figura 10 Eleacutetron-micrografia de tiroacuteide de rato do grupo T4-2 dias Nesta foto pode-se observar um corpo apoptoacutetico com integridade de membranas e nuacutecleo condensado e fragmentado Aumento original 40X

Figura 11 Eleacutetron-micrografia de tiroacuteide de rato do grupo T4-3 dias Nesta imagem observa-se um aglomerado de material nuclear condensado juntamente com algumas organelas no luacutemen Aumento original 40X

DISCUSSAtildeO

A descriccedilatildeo inicial da apoptose tem mais de um seacuteculo poreacutem sua implicaccedilatildeo nos processos fisioloacutegicos e patoloacutegicos assim como a natureza iacutentima deste processo de deleccedilatildeo celular natildeo estatildeo completamente esclarecidas

E m nosso estudo u m primeiro dado a ser analisado eacute a efetividade do modelo experimental na induccedilatildeo de hipotrofia tiroidiana de ratos in vivo Isto pocircde ser comprovado no grupo tratado com T4 por 5

dias embora a tendecircncia agrave hipotrofia seja manifesta nos grupos T4-1d T4-2d e T4-3d A maacutexima reduccedilatildeo da massa tiroidiana que verificamos foi de 71 para o grupo T4-5d

A quantidade de D N A total da tiroacuteide foi menor nos grupos T4 e m relaccedilatildeo ao grupo MTZ sendo significante nos ratos do grupo T4-5d onde a tiroxina foi utilizada por um periacuteodo maior Portanto neste uacuteltimo grupo a diminuiccedilatildeo da quantidade de material nuclear da glacircndula tiroacuteide que verificamos- 364 eacute sinalizadora da ocorrecircncia de um processo de deleccedilatildeo celular Tambeacutem a forte correlaccedilatildeo constatada entre a reduccedilatildeo do peso tiroidiano e da quantidade de DNA total da glacircndula na anaacutelise das retas de regressatildeo sugere a ocorrecircncia de morte celular

Recentemente foi comunicada a caracterizaccedilatildeo da apoptose na tiroacuteide e m um modelo in vitro utilizando ceacutelulas de cachorro O presente estudo utilizou u m modelo in vivo mais proacuteximo do processo bioloacutegico normal e tambeacutem encontrou agrave microscopia eletrocircnica ceacutelulas de morfologia apoptoacutetica c o m reduccedilatildeo do volume celular condensaccedilatildeo do material nuclear junto agrave carioteca formaccedilatildeo de corpos c o m restos nucleares e citoplasmaacuteticos (corpos apoptoacuteticos) e manutenccedilatildeo do sistema de membranas sem sinais inflamatoacuterios (os quais caracterizariam ceacutelulas necroacuteticas)

Portanto constatamos u m a regressatildeo ponderai tiroidiana e m ratos vivos por deleccedilatildeo celular associada a caracteriacutesticas morfoloacutegicas apoptoacuteticas na ausecircncia de sinais inflamatoacuterios Estes dados indicam na direccedilatildeo de u m a involuccedilatildeo glandular determinada por apoptose poreacutem diversos outros fatores devem ser analisados conjuntamente

U m a vez caracterizada a ocorrecircncia de apoptose na tiroacuteide dos ratos utilizados neste experimento devem ser consideradas trecircs possibilidades termos detectado um evento fisioloacutegico um processo induzido pelo modelo experimental ou uma associaccedilatildeo dos dois anteriores Acreditamos que frente agrave lenta renovaccedilatildeo do tecido tiroidiano e agrave grande velocidade do processo apoptoacutetico (30 a 40 min) os achados de nosso estudo natildeo refletem apenas um processo fisioloacutegico casual e independente do modelo experimental desenvolvido50 E m outros tecidos com alta taxa de renovaccedilatildeo como o epiteacutelio intestinal a apoptose pode ser constatada sem a necessidade de induccedilatildeo

Outros pontos a serem abordados satildeo a localizaccedilatildeo e o destino das ceacutelulas apoptoacuteticas Agrave microscopia eletrocircnica estas ceacutelulas foram visualizadas na base de foliacuteculos iacutentegros ou no luacutemen dos mesmos A partir destas posiccedilotildees podemos inferir que as ceacutelulas proacuteximas ao luacutemen podem estar sendo englobadas por ceacutelulas vizinhas e as adjacentes agrave base do foliacuteculo estariam sendo fagocitadas por macroacutefagos da corrente sanguumliacutenea Esta uacuteltima via

7 Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)36-44

poderia estar facilitada no modelo animal desenvolvido pela neovascularizaccedilatildeo que foi promovida na tiroacuteide durante a estimulaccedilatildeo com TSH endoacutegeno Poreacutem natildeo visualizamos a fagocitose nos cortes histoloacutegicos observados

Por fim a anaacutelise conjunta dos achados agrave microscopia e do conteuacutedo total de D N A nos grupos de ratos tratados com tiroxina permitem uma avaliaccedilatildeo da evoluccedilatildeo do processo apoptoacutetico na glacircndula tiroacuteide frente ao modelo experimental utilizado Observamos a seguinte evoluccedilatildeo do primeiro ao terceiro dia apoacutes a supressatildeo do T S H endoacutegeno com tiroxina satildeo observadas ceacutelulas apoptoacuteticas progressivo aparecimento de restos celulares e concomitante reduccedilatildeo do D N A total da glacircndula No quinto dia de supressatildeo (grupo T4-5d) natildeo foram detectadas alteraccedilotildees morfoloacutegicas caracteriacutesticas de apoptose poreacutem a significativa reduccedilatildeo de 364 no D N A total da glacircndula e m relaccedilatildeo ao grupo controle traduz u m a

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deleccedilatildeo celular significativa anterior Estes fatos satildeo indicadores indiretos da ocorrecircncia do processo apoptoacutetico num tempo inferior a 5 dias no modelo experimental adotado

CONCLUSAtildeO

Os autores neste estudo caracterizaram morfologicamente a apoptose na glacircndula tiroacuteide em um modelo animal in vivo atraveacutes das microscopias oacuteptica e eletrocircnica e obtiveram como prova indireta a reduccedilatildeo do material nuclear total da glacircndula na ausecircncia de necrose celular O modelo desenvolvido para o estudo do processo apoptoacutetico nesta glacircndula foi adequado e poderaacute eventualmente ser utilizado para confirmaccedilatildeo dos resultados verificados e aprimorado para outros estudos relacionados ao tema40

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ABSTRACT Objective In this study the leveis of pituitary TSH in rats were modulated by pharmacological treatment in vivo to evaluate the possible cell loss through apoptosis during T SH supression of thyroid gland Methods Male Winstar rats (~220gr body weight-bw) were given methimazole (MTZ) 003 in drinking water for three weeks Then the animais received tyroxine (T4) 20mg100g bwday ip for one (T4 -1d ) two (T4 -2d ) three (T4-3d ) or five (T4-5d) days while the control group (MTZ) was not treated with T4 After perfusion of the rats with physiologic serum (009) the thyroids were surgically dissected and weighed D N A were quantified to verify cell loss and the D N A value measured the espectrophotometer set at A595 was compared to the normal curve of salmon sperm DNA Results The table show the thyroid weight (T) and the D N A concentration of T4 treatment groups and the control group (MTZ) Mean plusmnSD O n the morphological analysis of the tissue by optical and electron microscopy (OM EM) the follicules of the rats treated with M T Z present hight tyrocytes with closed luacutemens whith gradual reappearance of luacutemens and reduction of cell height were observed in the tissue of the groups treated with T4 In some of their luacutemens particularly in those subjected to prolonged treatment electrondense structures containing cellular residue were seen The fragments containing intensely condensed cromatine cell structure residue (apoptotic bodies) or even cells with cromatine condensed in a half-moon shape ( apoptotic cells ) sporadically appear in the basal follicular region of the T4 groups Conclusion In the thyroids of animais treated with T4 there is a reduction of D N A and the presence of morphological structures suggesting apoptosis In addition with the hypoplasia of the folicular cells the cell loss by apoptotic process could be contributing to the shrinkage in the rat thyroid gland submitted to T S H supression

KEYWORDS Rats Wistar Evaluation studies Apoptosisdrugs effect Thyrotropinanalysis Supression Thyroid

hormonsanalysis


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Genetics of colorectal cacircncer

Guilherme Cutait de Castro Cotti Faacutebio Pires de Souza Santos Fernando Moreno Sebastianes Angelita Habr-Gama Victor Edmund Seid

Rodrigo Bronze de Martino

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Cotti GCC Santos FPS Sebastianes FM Habr-Gama A Seid VE Martino RB Geneacutetica do cacircncer colorretal Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)45-64

RESUMO O cacircncer colorretal (CCR) eacute uma das neoplasias de maior importacircncia atualmente tanto por sua prevalecircncia como por sua incidecircncia correspondendo a 10 de todas as neoplasias nos EUA Contudo nos uacuteltimos 50 anos sua mortalidade permaneceu praticamente inalterada Desde que Morson em 1978 descreveu pela primeira vez a sequumlecircncia adenoma-carcinoma a elucidaccedilatildeo da geneacutetica molecular envolvida na patogecircnese do C C R passou a ser estudada intensamente e muitos avanccedilos foram obtidos Vaacuterios genes como APC D C C e p53 entre outros foram identificados como participantes da sequumlecircncia adenoma-carcinoma estando envolvidos na gecircnese tumoral baseada na teoria de muacuteltiplos passos onde o acuacutemulo de mutaccedilotildees geneacuteticas em ceacutelulas instaacuteveis eacute o fator principal que acaba por originar o cacircncer Haacute dois tipos baacutesicos de CCR o esporaacutedico que corresponde a 8 5 do total de casos de CCR e o familiar com cerca de 15 dos casos e destaque para a Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) e o Cacircncer Colorretal Hereditaacuterio natildeo-poliposo (HNPCC) As pesquisas atuais vecircm decifrando o mecanismo de accedilatildeo de tais genes buscando determinar a importacircncia e valor prognoacutestico dos mesmos Espera-se que a elucidaccedilatildeo completa de tais mecanismos permita uma diminuiccedilatildeo natildeo soacute da mortalidade do CCR mas tambeacutem do impacto social imposto por tal doenccedila Ademais a elaboraccedilatildeo de tratamentos alternativos agrave cirurgia parece possiacutevel atraveacutes da terapia geneacutetica Portanto familiarizar-se com a Geneacutetica do Cacircncer Colorretal e os avanccedilos nessa aacuterea torna-se imperativo para cliacutenicos e cirurgiotildees da aacuterea digestiva

DESCRITORES Neoplasias colorretaisgeneacutetica Neoplasias colorretaisepidemiologia Sequumlecircncias de basesgeneacutetica Polipose adenomatosa do colongeneacutetica Adenocarcinomaepidemiologia Adenocarcinomageneacutetica Mutaccedilatildeogeneacutetica WHpiWKWWjWWfMWH ^-^mmmmmmt^mmmmmKîmimfmf


O cacircncer colorretal (CCR) representa uma das neoplasias de maior importacircncia no Ocidente tanto por Ocidente tanto por sua prevalecircncia como por sua incidecircncia Estima-se que nos Estados Unidos o C C R corresponda a 1 0 do total de todas as neoplasias sendo responsaacutevel por aproximadamente 131600 novos casos e 55000 mortes anuais e com u m a estimativa de que 5 das pessoas desenvolveratildeo a

doenccedila e m algum m o m e n t o de suas vidas67

Atualmente o C C R corresponde agrave terceira causa de morte por cacircncer tanto e m homens (atraacutes somente do cacircncer de pulmatildeo e proacutestata) quanto e m mulheres (atraacutes do cacircncer de pulmatildeo e m a m a ) 6 7 No Brasil estima-se que a incidecircncia de C C R e m 1996 foi de 17000 novos casos com discreta maior prevalecircncia no sexo feminino Contudo a despeito de todos os

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Precircmio Monografias (aacuterea cirurgia) - COMU 1999 Acadecircmico do 4o ano da FMUSP membro da Liga de Iniciaccedilatildeo em Coloproctologia Acadecircmicos do 3o ano da FMUSP membros da Liga de Iniciaccedilatildeo em Coloproctologia Prof3 Titular da Disciplina de Coloproctologia da FMUSP e Chefe do Depto de Gastroenterologia (orientadora) Meacutedicos Residentes do Departamento de Cirurgia da FMUSP (orientadores)

esforccedilos empregados para melhoria do diagnoacutestico e tratamento do CCR sua mortalidade permaneceu praticamente inalterada nos uacuteltimos 50 anos sendo a sobrevida em 5 anos ao redor de 601 0 6

Por se tratar de problema de sauacutede puacuteblica com grande impacto social a elucidaccedilatildeo da patogecircnese molecular do C C R vem recebendo muita atenccedilatildeo da comunidade de pesquisa cientiacutefica nos uacuteltimos anos C o m o resultado de grande investigaccedilatildeo diversas mutaccedilotildees no coacutedigo geneacutetico de ceacutelulas epiteliais colocircnicas foram identificadas como responsaacuteveis pela perda do crescimento celular normal e diferenciaccedilatildeo resultando na transformaccedilatildeo neoplaacutesica de ceacutelulas epiteliais do intestino grosso em doentes com C C R esporaacutedico76

Vogelstein136 a partir dos achados obtidos com experiecircncias em tumores esporaacutedicos postulou a provaacutevel sequumlecircncia de mutaccedilotildees geneacuteticas mais frequumlentemente identificadas no CCR bem como correlacionou a ocorrecircncia de tais mutaccedilotildees a lesotildees amplamente aceitas como precursoras de CCR Dessa forma surgiu a possibilidade de identificar os defeitos geneacuteticos associados ao C C R vislumbrou-se u m a nova perspectiva para o rastreamento e tratamento eficaz da doenccedila e gerou-se a possibilidade de melhorar os resultados de sobrevida do CCR que como dito demonstraram pouca ou nenhuma melhora nos uacuteltimos 50 anos

Patologia do CCR

Sir Rupertt Willis definiu o termo neoplasia como uma massa de tecido anormal que natildeo responde adequadamente aos sinais envolvidos no crescimento e diferenciaccedilatildeo celular e portanto cujo crescimento ocorre de maneira natildeo coordenada em comparaccedilatildeo com o tecido normal O termo cacircncer engloba todas as neoplasias ou tumores de caraacuteter maligno que apresentam capacidade de invadir tecidos adjacentes e espalhar-se para siacutetios distantes (metaacutestases)147

O coacutelon incluindo o reto eacute o siacutetio mais frequumlente de neoplasias primaacuterias do que qualquer outro oacutergatildeo em todo o corpo humano112 No intestino grosso podem ocorrer tanto neoplasias de origem benigna os adenomas quanto de origem maligna os carcinomas Os adenocarcinomas constituem a quase totalidade dos cacircnceres colorretais e representam 7 0 de todas as neoplasias malignas do trato gastrointestinal Satildeo compostos de ceacutelulas originadas do epiteacutelio das glacircndulas intestinais que apoacutes acuacutemulo de mutaccedilotildees e m seu material geneacutetico originam o CCR

U m a associaccedilatildeo entre carcinoma e poacutelipos colorretais foi descrita em 1978 por Morson et ai49 baseada em observaccedilotildees cliacutenicas epidemioloacutegicas


e anaacutetomo-patoloacutegicas sendo conhecida hoje como sequumlecircncia adenoma-carcinoma Apesar da falta de estudos prospectivos e bem controlados parece ser verdade que a maioria dos carcinomas do coacutelon e reto (aproximadamente 9 5 destes) desenvolvem-se a partir dos adenomas onde algumas etapas tanto macroscoacutepicas quanto microscoacutepicas vem sendo estabelecidas e por sua vez correlacionadas com alteraccedilotildees geneacuteticas conforme seraacute abordado mais adiante

U m poacutelipo representa uma massa tumoral protusa em direccedilatildeo agrave luz intestinal Inicia-se como uma pequena massa seacutessil que agrave medida que aumenta de tamanho pode permanecer como seacutessil ou adquirir uma haste tornando-se pediculado

Haacute que se ressaltar que nem todo poacutelipo tem caracteriacutesticas neoplaacutesicas Poacutelipos hiperplaacutesicos hamartomatosos (poacutelipos juvenis e das Siacutendromes de Peutz-Jeghers e Cronkhite-Canada) inflamatoacuterios e linfoacuteides satildeo todos definidos como natildeo-neoplaacutesicos pois nesses natildeo haacute atipia ou displasia e suas histoacuterias naturais natildeo se relacionam com o surgimento de neoplasias via de regra Entretanto poacutelipos epiteliais que resultam de proliferaccedilatildeo anormal numa mucosa displaacutesica satildeo denominados adenomas e representam as verdadeiras lesotildees neoplaacutesicas preacute-malignas do intestino grosso A prevalecircncia dos adenomas na populaccedilatildeo geral gira em torno de 20 a 3 0 abaixo dos 40 anos de idade e entre 40 a 5 0 apoacutes os 60 anos112 A frequumlecircncia eacute a mesma para ambos os sexos havendo uma bem definida predisposiccedilatildeo familiar para o surgimento de adenomas esporaacutedicos Os poacutelipos adenomatosos satildeo divididos em 3 subtipos

a) adenomas tubulares apresentam mais de 7 5 de sua arquitetura composta por glacircndulas tubulares e satildeo a grande maioria dos adenomas

b) adenomas vilosos apresentam mais que 5 0 de projeccedilotildees vilosas representando apenas 1 do total de adenomas

c) adenomas tuacutebulo-vilosos constituindo entre 5 a 1 0 dos adenomas colorretais satildeo constituiacutedos por um misto de glacircndulas tubulares e projeccedilotildees vilosas onde estas uacuteltimas compotildee entre 25 e 5 0 do total da arquitetura da lesatildeo

O risco de malignidade e m u m poacutelipo adenomatoso correlaciona-se com trecircs fatores independentes tamanho do poacutelipo arquitetura histoloacutegica e grau de displasia epitelial3 De fato eacute rara a ocorrecircncia de cacircncer em adenomas menores do que 1 cm os adenomas vilosos apresentam maior risco de malignizaccedilatildeo e graus de displasia severa satildeo mais frequumlentemente encontrados em aacutereas de arquitetura vilosa A displasia epitelial refere-se agrave aparecircncia microscoacutepica das ceacutelulas neoplaacutesicas epiteliais do adenoma sendo classificada em leve


moderada e intensa Tal classificaccedilatildeo baseia-se em caracteriacutesticas celulares tais como a polaridade celular o grau de condensaccedilatildeo da cromatina o aspecto e forma dos nuacutecleos a presenccedila de mitoses atiacutepicas ou mitoses e m toda espessura epitelial entre outras Este conjunto de alteraccedilotildees reflete a perda do controle do crescimento celular pelo acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genes envolvidos com esta funccedilatildeo Assim na displasia leve as ceacutelulas satildeo muito semelhantes agraves ceacutelulas epiteliais normais sendo este diagnoacutestico difiacutecil e sua interpretaccedilatildeo variando muito entre diferentes patologistas Na displasia acentuada as ceacutelulas assemelham-se agravequelas de um cacircncer e de fato o adenoma com displasia intensa constitui um carcinoma in situ

Conclui-se entatildeo que os adenomas neoplasias benignas preacute-existentes constituem

terreno feacutertil para a transformaccedilatildeo maligna sob certas circunstacircncias contudo na realidade apenas uma pequena porcentagem destas lesotildees iraacute de fato dar origem aos carcinomas colorretais Conforme veremos adiante parece certo admitir que a heranccedila m a s sobretudo a accedilatildeo direta de agentes carcinogecircnicos sobre a mucosa colorretal resulta em acuacutemulo de defeitos geneacuteticos parcialmente identificados e que concorrem para a carcinogecircnese epitelial no intestino grosso

Sequumlecircncia adeno-carcinoma

A sequumlecircncia adenoma-carcinoma foi descrita pela primeira vez por Morson em 197849 (Figura 1)

Mucosa colocircnica normal Adenoma benigno (precoce)

Adenoma benigno (tardio) Carcinoma maligno invasivo

Figura 1 - Sequumlecircncia adenoma-carcinoma (Fonte httpbst2biosciencedrexeledubiologyebemolcellbiolcolonprojecthtm)

Os carcinomas colorretais raramente provecircm da mucosa intestinal quando natildeo pode ser identificada lesatildeo adenomatosa associada Assim eles apresentam uma lesatildeo precursora natildeo maligna o adenoma displaacutesico As primeiras alteraccedilotildees epiteliais na sequumlecircncia adenoma-carcinoma jaacute descritas e m humanos foram denominadas criptas aberrantes Estas consistem em algumas criptas que apresentam um luacutemen alargado e de forma anormal A histologia eacute caracteriacutestica de alteraccedilotildees displaacutesicas e portanto podem ser classificadas como

microadenomas Essas alteraccedilotildees consistem em expansatildeo da zona proliferativa de ceacutelulas na cripta colocircnica passando a incluir ceacutelulas localizadas ou proacuteximas da superfiacutecie epitelial C o m a continuaccedilatildeo do crescimento o foco de criptas aberrantes e displaacutesicas provavelmente origina u m a lesatildeo polipoacuteide visiacutevel C o m o decorrer do tempo as ceacutelulas do adenoma vatildeo sofrendo alteraccedilotildees tornando-se menos diferenciadas e mais displaacutesicas Finalmente elas adquirem o fenoacutetipo de um carcinoma com a capacidade de ultrapassar a

barreira da lacircmina proacutepria e atingir a mucosa E m seguida novas alteraccedilotildees geneacuteticas permitem-nas apoacutes se distribuir pela mucosa e envolver a parede colocircnica adquirir a capacidade de metastatizar a linfonodos locais ou oacutergatildeos distantes Modelos animais de tumorigecircnese no coacutelon e estudos cliacutenicos observacionais embasaram a sequumlecircncia adenoma-carcinoma As evidecircncias principais satildeo as seguintes49

- populaccedilotildees que apresentam uma alta prevalecircncia de adenomas apresentam uma alta prevalecircncia de C C R e vice-versa

a distribuiccedilatildeo do adenoma no coacutelon e reto eacute similar agrave do CCR

- a ocorrecircncia de poacutelipos adenomatosos antecede por cerca de 10 a 15 anos a de CCR

- quando um C C R invasivo eacute diagnosticado precocemente tecido adenomatoso ao redor eacute frequumlentemente identificado

- o risco de cacircncer encontra-se diretamente relacionado ao nuacutemero de adenomas e por isso probabilidade de C C R em pacientes com siacutendromes de polipose adenomatosa familiar (PAF) eacute de 100

- programas de polipectomias colonoscoacutepicas reduzem a incidecircncia de C C R nos pacientes funcionando como medida de prevenccedilatildeo secundaacuteria ao CCR

As neoplasias do coacutelon incluindo adenomas e carcinomas satildeo monoclonais por natureza ou seja provecircm de uma uacutenica ceacutelula Assim uma ceacutelula no epiteacutelio normal sofre uma ou mais modificaccedilotildees que conferem uma vantagem de crescimento seletiva em relaccedilatildeo agraves ceacutelulas epiteliais ao redor A progressatildeo de um microadenoma para um adenoma e deste para um carcinoma resulta de uma seacuterie de modificaccedilotildees geneacuteticas que se acumulam em uma populaccedilatildeo clonal gerando ceacutelulas com crescimento ou caracteriacutesticas de sobrevivecircncia aumentadas em cada mutaccedilatildeo nova gerada Este processo de carcinogecircnese com muacuteltiplos passos no desenvolvimento do C C R sugere que vaacuterios eventos geneacuteticos sejam necessaacuterios antes que uma ceacutelula verdadeiramente maligna seja gerada A possibilidade de identificar alteraccedilatildeo geneacutetica associada a lesotildees preacute-malignas de CCR tais como um adenoma viloso com displasia acentuada ou lesotildees de criptas aberrantes representam a base metodoloacutegica e o objetivo do rastreamento geneacutetico do CCR

Caracteriacutesticas da ocorrecircncia da CCR

O CCR divide-se basicamente em dois grandes grupos o C C R esporaacutedico que corresponde a 8 5 do total das neoplasias malignas colorretais e o C C R hereditaacuterio que compreende aproximadamente 1 5 do total dos CCR112 O C C R


hereditaacuterio apresenta duas subdivisotildees a Siacutendrome da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) (Figura 2) que corresponde a menos de 1 de todos os casos de CCR e o cacircncer colorretal hereditaacuterio sem polipose (HNPCC) que corresponde a cerca de 1 0 do total dos casos de CCR Mesmo contribuindo com apenas uma pequena proporccedilatildeo dos casos de CCR a Siacutendrome da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) serviu como um paradigma cliacutenico e de pesquisa para o diagnoacutestico e tratamento do cacircncer colorretal hereditaacuterio76 Do mesmo modo a PAF constituiu um elo criacutetico na elucidaccedilatildeo da geneacutetica molecular envolvida na carcinogecircnese colorretal pois foi atraveacutes de estudos desses pacientes portadores de PAF que se postulou o modelo de carcinogecircnese em muacuteltiplos passos no qual o acuacutemulo de mutaccedilotildees geneacuteticas eacute responsaacutevel pela progressatildeo do epiteacutelio colocircnico normal para adenoma displaacutesico e deste para um carcinoma invasivo136 Este trabalho culminou com a identificaccedilatildeo e clonagem do gene APC que seraacute descrito adiante A PAF apresenta padratildeo de heranccedila autossocircmica dominante e nela observa-se a ocorrecircncia de centenas a milhares de adenomas tubulares (embora lesotildees tubulovilosas vilosas ou hiperplaacutesicas possam estar presentes) O tratamento de escolha eacute a protocolectomia ou a colectomia subtotal com acompanhamento anual atraveacutes de retossigmoidoscopia para exame do segmento intestinal remanescente A realizaccedilatildeo de endoscopia digestiva alta com certa periodicidade tambeacutem eacute necessaacuteria tendo em vista a possibilidade de ocorrecircncia de adenomas gaacutestricos e duodenais com risco de malignizaccedilatildeo Aleacutem disto tumores desmoacuteides tambeacutem podem ocorrer76

Figura 2 Coacutelon de paciente com PAF (Fonte http www-medlib med utaheduAAebPathGIHTMUGH 43 html)

O cacircncer colorretal hereditaacuterio sem polipose ( H N P C C ) apresenta heranccedila autossocircmica dominante com penetracircncia entre 80 e 85 onde as mutaccedilotildees ocorrem em genes envolvidos no reparo do DNA128 tais como hM S H 2 hMLH1

Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)45-64 7IacuteIacute7

h PMS1 e hPMS2 O s eventos mutacionais estatildeo acelerados pelo reparo inadequado do DNAe assim a evoluccedilatildeo de um adenoma colorretal para carcinoma ocorre e m um periacuteodo mais curto53 e m comparaccedilatildeo com uma meacutedia de 8 a 10 anos na populaccedilatildeo geral148

Haacute maior ocorrecircncia de carcinomas no coacutelon direito (cerca de 7 0 dos tumores satildeo proximais agrave flexura esplecircnica) maior nuacutemero de tumores sincrocircnicos ei ou metacrocircnicos76 e melhor prognoacutestico do que os C C R esporaacutedicos117 embora os motivos que levem a uma melhor sobrevida ainda natildeo sejam esclarecidos (suspeita-se que a resposta imune no H N P C C tenha um papel central neste ponto) Tumores primaacuterios extracolocircnicos tambeacutem podem associar-se ao fenoacutetipo do HNPCC principalmente os localizados no uacutetero ureter pelve renal intestino delgado estocircmago ovaacuterio e vias biliares142 Pacientes com histoacuteria familiar sugestiva de HN P C C que preenchem criteacuterios de Amsterdatilde ou Bethesda (Tabela 1) devem iniciar rastreamento colonoscoacutepico anual ou a cada dois anos jaacute a partir dos 20 anos e anualmente a partir dos 40 O tratamento ciruacutergico quando estaacute demonstrada a mutaccedilatildeo nos genes reparadores de DNA eacute controverso e profilaacutetico envolvendo colectomia subtotal com reavaliaccedilatildeo anual do segmento retal76

Tabela 1 - Criteacuterios de Amsterdatilde II (conforme Vassen et ai 1999)134

Criteacuterios de Amsterdatilde II (rev em julho de 1999)

Paciente com CCR deve ter as seguintes caracteriacutesticas para classificar sua famiacutelia como portadora da siacutendrome HNPCC

1 Pelo menos trecircs parentes com cacircncer associado ao HNPCC CCR endometrial intestino delgado ureter e renal) 2 Um deles deve ser parente em primeiro grau dos outros dois 3 Pelo menos duas geraccedilotildees sucessivas devem ser afetadas 4 Pelo menos um caso de cacircncer tem de ter sido diagnosticado

antes dos 50 anos 5 A siacutendrome PAF deve ser excluiacuteda em casos de CCR 6 Os tumores devem ter seus diagnoacutesticos confirmados por exame e anaacutetomo-patoloacutegico

Como se pode depreender da anaacutelise das caracteriacutesticas cliacutenicas das siacutendromes de C C R hereditaacuterio expostas na Tabela 2 eacute de fundamental importacircncia conhecer a possibilidade de heranccedila geneacutetica e m doentes para os quais o diagnoacutestico C C R jaacute tenha sido feito uma vez que este achado resultaraacute e m tratamento diferenciado Da mesma forma a possibilidade de detectar presenccedila de heranccedila geneacutetica antes do diagnoacutestico de C C R para um determinado indiviacuteduo resultaraacute e m vigilacircncia diferenciada resultando e m maior sobrevida

Tabela 2 Caracteriacutesticas de PAF e H N P C C

Padratildeo de heranccedila

Mutaccedilatildeo germinativa

Poacutelipos

Cacircncer

Diagnostico rastreamento

cirurgia profilaacutetica

Tratamento ciruacutergico profilaacutetico

Aconselhamento

geneacutetico

PAF

Autossocircmica dominante

geneAPC (5q21) hPMS1 hPMS2)

Adenomatosos com iniacutecio no coacutelon distai e reto normalmente gt 100 Podem ocorrer adenomas no intestino delgado e poacutelipos gaacutestricos satildeo comuns

CCR aproximadamente aos 40 anos muitos casos em jovens aos 20 anos cacircncer de intestino delgado estocircmago (principalmente no Japatildeo) tireoacuteidecarcinomaperiampular e outros podem ocorrer

Retossigmoidoscopia perioacutedica a partir dos 10 anos Endoscopia digestiva alta a cada 1 a 3 anos Rastreamento do segmento retal remanescente apoacutes

Colectomia subtotal profilaacutetica com anastomose iacuteleo-retal ou proctocolectomia retal com reservatoacuterio Meai

SIM Detecccedilatildeo de mutaccedilatildeo desconhecida no gene APC no sangue- R$ 75000 Detecccedilatildeo de Mutaccedilatildeo Conhecida no gene APC no sangue para familiares - R$ 15000

HNPCC


Qualquer um dos genes de reparo do DNA (hMSH2 hMLH1

Os poacutelipos de coacutelon ocorrem na mesma frequumlecircncia que na populaccedilatildeo geral Adenomas colocircnicos satildeo ocasionais normalmente grandes e vilosos ocorrendo em faixas etaacuterias precoces

CCR com tendecircncia proximal excesso de tumores sincrocircnicos e metacrocircnicos Podem ocorrer tambeacutem cacircncer e de endomeacutetrio ovaacuterio intestino delgado estocircmago ureter e pelve renal Idade meacutedia ao diagnoacutestico eacute de 44 anos

Colonoscopia com iniacutecio aos 20 anos anual para portadores de mutaccedilatildeo em genes de reparo do DNA a cada 2 anos quando natildeo satildeo realizados estudos de mutaccedilatildeo Bioacutepsia aspirativa do endomeacutetrio quando realizar as colonoscopias

Colectomia subtotal para estaacutegios iniciais de CCR Considerar possibilidade de colectomia total para portadores e de mutaccedilatildeo conhecida em genes de reparo do DNA e considerar histerectomia total e ooforectomia profilaacutetica para pacientes com CCR inicial que jaacute constituiacuteram sua famiacutelia

SIM Detecccedilatildeo de mutaccedilatildeo desconhecida nos genes MMR no sangue 1750 Detecccedilatildeo de mutaccedilatildeo conhecida nos genes M M R no sangue para familiares R$ 15000

Conforme pesquisa ao Instituto Ludwig do Hospital do Cacircncer em Satildeo Paulo SP

Eventos geneacuteticos envolvidos na patogenia da C C R

Em 1895 a costureira do Dr Alfred Warthin lhe disse que ela esperava morrer de cacircncer Ela estava saudaacutevel naquele momento mas muitos de seus parentes haviam morrido de cacircncer do coacutelon e outras doenccedilas malignas O Dr Warthin que era Professor de Patologia na Universidade de Michigan ficou intrigado pela histoacuteria e decidiu investigar os arquivos locais de Patologia a respeito da famiacutelia de sua costureira que acabou se tornando a famiacutelia G - o protoacutetipo de todas as famiacutelias com siacutendromes de cacircncer familiar Posteriormente descobriu-se que a histoacuteria da famiacutelia G permitia classificaacute-la como suscetiacutevel agrave Siacutendrome do Cacircncer Colorretal Hereditaacuterio Sem Polipose (HNPCC)4575140141

Como foi visto sabe-se que haacute duas siacutendromes familiares em que a heranccedila de um gene mutado aumenta muito a probabilidade de CCR a PAF e o HNPCC Apesar de serem siacutendromes geneacuteticas hershydadas pelas vaacuterias geraccedilotildees de uma famiacutelia os mecanismos de carcinogecircnese envolvem a heranccedila geneacutetica e uma sequumlecircncia elaborada de outras alteraccedilotildees geneacuteticas somaacuteticas que se juntam ao fator herdado para propiciar a carcinogecircnese Tais alteraccedilotildees geneacuteticas somaacuteticas levam deacutecadas para ocorrer o que explica o fato de uma pessoa com PAF ter seu primeiro adenoma aos 16 anos mas apenas ter C C R diagnosticado ao redor dos 40 anos Percebeu-se entatildeo que as pessoas acometidas pelas siacutendromes apresentavam uma instabilidade genocircmica decorrente da mutaccedilatildeo geneacutetica herdada que as predispunha a terem mais mutaccedilotildees somaacuteticas Ou seja a mutaccedilatildeo herdada facilitava a ocorrecircncia de novas mutaccedilotildees

Embora estime-se que a PAF e o H N P C C sejam responsaacuteveis por 1 e 10 respectivamente de todos os casos de CCR o estudo das mutaccedilotildees nestes casos eacute de grande valia para avaliaccedilatildeo dos casos de C C R esporaacutedico pois as etapas geneacuteticas satildeo essencialmente as mesmas Por volta de 1 5 dos C C R esporaacutedicos resultaram de duas mutaccedilotildees somaacuteticas a um gene envolvido no reparo de DNA tendo como consequumlecircncia a m e s m a hipermutabilidade vista nos pacientes com HNPCC Os 8 5 restantes parecem ser resultado de duas mutaccedilotildees somaacuteticas no gene A P C (Adenomatous Polyposis Coli) ou algum outro gene supressor tumoral seguido pela m e s m a instabilidade cromossocircmica encontrada na PAF

Categorias de genes envolvidos na carcinogecircnese colorretal112

1) Genes supressores tumorais - satildeo genes


cuja funccedilatildeo eacute regular o crescimento e a proliferaccedilatildeo celular U m a alteraccedilatildeo geneacutetica que leve agrave perda de funccedilatildeo deste gene permitiria uma proliferaccedilatildeo celular irrefreada facilitando o desenvolvimento de neoplasias Perda de funccedilatildeo de genes supressores tumorais satildeo portanto eventos relativamente frequumlentes no surgimento de neoplasias em todo o corpo

2) Oncogenes satildeo genes que codificam para proteiacutenas que promovem crescimento celular normal e diferenciaccedilatildeo A ocorrecircncia de uma alteraccedilatildeo na estrutura do protooncogene (levando agrave siacutentese de uma proteiacutena alterada) ou de uma mudanccedila na regulaccedilatildeo da expressatildeo do gene (que passa a ser excessivamente expresso) resulta na transformaccedilatildeo do proto-oncogene em um oncogene que promove proliferaccedilatildeo celular desregulada e o surgimento de neoplasias

3) Genes envolvidos no reparo de DNA satildeo os genes do complexo M M R (Mismatch Repair) que satildeo responsaacuteveis pela correccedilatildeo de erros de pareamento de bases do D N A apoacutes a accedilatildeo da D N A polimerase para duplicaccedilatildeo do DNA A mutaccedilatildeo desses genes deixa o D N A e m um estado de hipermutabilidade apresentando um maior nuacutemero de mutaccedilotildees (pois os erros da D N A polimerase natildeo satildeo corrigidos) e causando o fenoacutetipo de instabilidade de microssateacutelites que satildeo sequumlecircncias altamente repetitivas de D N A e muito sujeitas a sofrerem erros durante a replicaccedilatildeo pela D N A polimerase

Vias geneacuteticas da carcinogecircnese colorretal (Figura 3)

1) Via da instabilidade cromossocircmica ocorre na PAF onde o paciente herda uma mutaccedilatildeo no gene supressor tumoral APC A funccedilatildeo normal deste gene eacute bloquear a proliferaccedilatildeo celular incontrolada Ela soacute ocorre poreacutem se a ceacutelula tiver seus dois alelos inativados No caso da PAF o primeiro alelo inativo eacute herdado e a perda do segundo alelo permite o desenvolvimento de um adenoma um evento com grande probabilidade de ocorrer jaacute que todas as ceacutelulas apresentam um alelo inativo Isto explica o aparecimento de muacuteltiplos adenomas na PAF E m um C C R esporaacutedico deveria ocorrer a perda dos dois alelos do gene A P C em uma mesma ceacutelula para que houvesse o surgimento de um adenoma portanto um evento mais difiacutecil de ocorrer Por razotildees natildeo bem compreendidas a perda dos dois alelos do gene A P C deixa o cromossomo da ceacutelula instaacutevel e


mais suscetiacutevel a sofrer deleccedilotildees ou mutaccedilotildees somaacuteticas levando a perda ou inativaccedilatildeo de mais

Via da Instabilidade Cromossocircmica

genes supressores tumorais ou ativaccedilatildeo de oncogenes

Epiteacutelio Colorretal Normal

-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce

Adenoma Adenoma | Carcinoma j Carcinoma j Carcinoma Pouco Avanccedilado f Colorretal j Invasivo j Metastaacutelico Avanccedilado j

acirc K-ras [bullbullgt D C C p53 gt _ ^

Via da Hipermutabilidade

bullgt hM LH1

Outros Genes MMR

laquoKSraBBB bull^ IFGFR

BAX

hMSH6

9

bull gt

Epiteacutelio (Estaacutegios Tumorigecircnicos Desconhecidos ICarcinoma j Carcinoma j Carcinoma Colocircnico | Colorretal | Invasivo | Metastaacutelico Normal hM SH2 TGFfrRIl hMSH3

Gene Supressor Tumoral Lmdash-J Proto-Oncogene Lmdash I Status Desconhecido

Figura 3 Vias geneacuteticas de carcinogecircnese colorretal

2) Via da hipermutabilidade do D N A Ocorre no H N P C C e m que a alteraccedilatildeo geneacutetica herdada eacute a inativaccedilatildeo de um dos alelos dos genes envolvidos no reparo do D N A (genes h M S H 2 e hMLH1 principalmente) A inativaccedilatildeo do segundo alelo faz com que a ceacutelula perca sua capacidade de realizar reparos no DNA o que abre caminho para o surgimento de diversas mutaccedilotildees somaacuteticas que acabam por levar ao surgimento de CCR

GENES ENVOLVIDOS NA CARCINOGEcircNESE COLORRETAL

1) Gene APC

O gene responsaacutevel pela PAF denominado de A P C (Adenomatous Polyposis Coli) foi identificado e m 1991 e localiza-se no cromossomo 5q21-2241^485855

Mutaccedilotildees herdadas no gene A P C foram demonstradas e m 8 0 dos pacientes com PAF85

Seguindo a hipoacutetese de Knudson60 de que duas alteraccedilotildees geneacuteticas satildeo necessaacuterias para o desenvolvimento de cacircncer alteraccedilotildees e m ambos os alelos do gene A P C foram identificadas e m pacientes que haviam desenvolvido C C R na PAF A mutaccedilatildeo germinativa eacute acompanhada por uma mutaccedilatildeo somaacutetica ou mais comumente por uma deleccedilatildeo cromossocircmica O gene A P C eacute portanto um gene supressor tumoral claacutessico necessitando da inativaccedilatildeo de suas duas coacutepias para favorecer a carcinogecircnese8586

Embora o gene A P C tenha sido primeiramente demonstrado como o gene responsaacutevel pela PAF um estudo e m 1987 constatou sua importacircncia no C C R esporaacutedico ao identificar deleccedilotildees no cromossomo 5q e m 2 0 dos carcinomas colorretais esporaacutedicos125 Outros estudos com C C R esporaacutedico constataram que a deleccedilatildeo do 5q ou mutaccedilotildees do gene A P C estavam presentes com frequumlecircncia semelhante entre os adenomas sem microinvasatildeo os adenomas com microinvasatildeo e os carcinomas invasivos sugerindo ser a inativaccedilatildeo do gene A P C por mutaccedilatildeo eou deleccedilatildeo uma alteraccedilatildeo precoce ou ateacute mesmo iniciadora do desenvolvimento dos C C R esporaacutedicos86136

No que se refere agrave sua estrutura o gene APC consiste de 8538 nucleotiacutedeos distribuiacutedos por 15 eacutexons transcritos que codificam u m a proteiacutena citoplasmaacutetica com 300 kDa e 2843 aminoaacutecidos4158

Esta proteiacutena apresenta semelhanccedila de sequumlecircncias de aminoaacutecidos com as proteiacutenas dos filamentos intermediaacuterios como miosina e ceratina41 e sua expressatildeo eacute mais elevada na porccedilatildeo superior da cripta sugerindo uma relaccedilatildeo com o grau de maturaccedilatildeo da ceacutelula124 Estudos demonstraram ser a proteiacutena mutante do gene A P C soluacutevel no citoplasma enquanto que a proteiacutena do tipo selvagem eacute insoluacutevel Outros estudos demonstraram que in vitro a proteiacutena truncada forma complexos com a proteiacutena selvagem A proteiacutena truncada pode entatildeo interferir na funccedilatildeo da proteiacutena selvagem o que significa que o gene APC tambeacutem pode funcionar de modo dominante negativo nas ceacutelulas heterozigoacuteticas in wVo124129

Vaacuterias funccedilotildees jaacute foram atribuiacutedas agrave proteiacutena APC E m primeiro lugar ela tem um papel importante na regulaccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular dada sua habilidade de inibir a progressatildeo das ceacutelulas da fase G1 (ou preacute-sinteacutetica de DNA) para a fase S (de siacutentese de D N A ) do ciclo celular Tambeacutem se suspeita de u m a funccedilatildeo da proteiacutena nos mecanismos de apoptose14 Sabe-se tambeacutem que a proteiacutena A P C interage com uma seacuterie de outras proteiacutenas dentre as quais as que mais tecircm sido alvo de estudo satildeo as cateninas especialmente a beta-catenina As cateninas (alfa beta e gama) satildeo uma famiacutelia de proteiacutenas citoplasmaacuteticas com funccedilatildeo de adesatildeo intercelular fazendo parte juntamente com a placoglobina dos complexos de junccedilatildeo aderente e dos desmossomos102115 Normalmente a proteiacutena A P C se liga agrave beta-catenina por um siacutetio codificado no eacutexon 15 e permite a ligaccedilatildeo da enzima glicogecircnio sintase quinase 3 (GSK3) promovendo assim a degradaccedilatildeo da beta-catenina75

U m bloqueio desta destruiccedilatildeo com inibiccedilatildeo da GSK3 eacute realizado pelo fator de crescimento Wnt-1 C o m a inibiccedilatildeo aumentam-se os niacuteveis de beta-catenina que se torna livre para interagir com duas outras proteiacutenas Forma entatildeo um complexo com a alfa-catenina e este complexo se liga ao domiacutenio citoplasmaacutetico da E-caderina uma outra proteiacutena transmembrana cuja porccedilatildeo extracelular se liga agrave uma proteiacutena semelhante numa ceacutelula vizinha e forma uma adesatildeo intercelular O complexo das cateninas medeia entatildeo a interaccedilatildeo entre a E-caderina e o citoesqueleto que eacute essencial para a replicaccedilacirco celular20 A beta-catenina tambeacutem pode funcionar como um fator ativador de transcriccedilatildeo do DNA se complexando com o fator da ceacutelula T (Tcf) formando um complexo molecular ativador de transcriccedilatildeo de D N A e iniciando provavelmente a transcriccedilatildeo de genes que promovem a proliferaccedilatildeo celular ou inibem a apoptose83 87105115129 A perda da proteiacutena A P C funcionaria entatildeo como uma sinalizaccedilatildeo contiacutenua porWnt-1 Resumindo a proteiacutena A P C teria entatildeo uma funccedilatildeo de retirar o excesso de beta-catenina modulando o niacutevel desta no citoplasma e afetando a estrutura celular e vias de transduccedilatildeo de sinais relacionadas agrave proliferaccedilatildeo celular controlando deste modo a replicaccedilacirco celular89

A partir da identificaccedilatildeo do gene A P C iniciaram-se vaacuterios estudos para detectar as diferentes mutaccedilotildees existentes Mutaccedilotildees somaacuteticas deste gene foram encontradas em ateacute 8 1 dos casos de carcinoma colorretal esporaacutedico86102 Muito embora natildeo tenha sido demonstrada a necessidade de inativaccedilatildeo do alelo remanescente para desenvolvimento maligno do tumor na maior parte (mais de 50) dos casos de adenocarcinoma colorretal havia mutaccedilotildees em ambos os alelos86


Nos pacientes com PAF foram encontradas mutaccedilotildees nas linhagens germinativas de 6 7 a 8 0 dos pacientes todos sem parentesco8586 No gene APC percebeu-se que haacute uma regiatildeo conhecida como M C R (Mutation Cluster Region - regiatildeo de aglomeraccedilatildeo de mutaccedilotildees) que acumula a maioria das mutaccedilotildees apresentando por volta de 7 5 das mutaccedilotildees somaacuteticas em tumores esporaacutedicos9 85

Nos pacientes com PAF poreacutem essa regiatildeo eacute responsaacutevel por apenas 2 3 das mutaccedilotildees germinativas86 O coacutedon 1309 localizado na MCR eacute o alvo mais frequumlente de mutaccedilotildees germinativas e somaacuteticas4041 Embora natildeo haja nenhum estudo detectando uma correlaccedilatildeo direta entre o local da mutaccedilatildeo e o fenoacutetipo eacute possiacutevel que as mutaccedilotildees no coacutedon 1309 estejam associadas ao desenvolvimento precoce da PAF enquanto as mutaccedilotildees localizadas na extremidade 5 do gene se associem a fenoacutetipos mais brandos e de iniacutecio mais tardio104127 As evidecircncias acima indicam que o gene A P C codifica uma proteiacutena com papel criacutetico nos processos de interaccedilotildees intercelulares e regulaccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular A sua disfunccedilatildeo resultante de uma deleccedilatildeo aleacutelica ou outras mutaccedilotildees tem papel primordial e precoce na cascata de alteraccedilotildees geneacuteticas responsaacutevel pelo surgimento da PAF e do C C R esporaacutedico

2) Gene K-Ras

Para que haja uma manutenccedilatildeo adequada da homeostase e do desenvolvimento celular eacute necessaacuteria a interaccedilatildeo da ceacutelula com o meio extracelular Para que este processo ocorra existe uma cadeia de sinalizadores que captam sinais recebidos do meio extracelular por receptores e fazem a transduccedilatildeo destes sinais de modo a passar a informaccedilatildeo para o nuacutecleo celular7 Nesta cadeia de sinalizadores haacute u m grupo de proteiacutenas conhecidas como ras (de Rat Sarcoma - pois foram relacionadas mutaccedilotildees destas proteiacutenas com o desenvolvimento de sarcomas em ratos) altamente conservado entre as espeacutecies de animais superiores Neste grupo de proteiacutenas podem-se identificar trecircs subgrupos N-ras H-ras e K-ras As proteiacutenas ras desempenham um papel importante na transduccedilatildeo de sinais mitogecircnicos atraveacutes da membrana plasmaacutetica com a estimulaccedilatildeo de cascatas enzimaacuteticas que levam agrave progressatildeo da ceacutelula no ciclo de replicaccedilacirco celular Pode-se deduzir portanto que uma mutaccedilatildeo que leva agrave uma ativaccedilatildeo permanente destas proteiacutenas tem um papel importante nos mecanismos de carcinogecircnese5

Mutaccedilotildees no gene ras constituem a alteraccedilatildeo oncogeneacutetica mais comum em tumores humanos22

O gene K-ras eacute o gene mais estudado dentre a famiacutelia ras Localizado no braccedilo curto do cromossomo 12 o gene K-ras codifica a proteiacutena de 21 kDa


conhecida como p21-ras Quando o gene K-ras sofre uma mutaccedilatildeo haacute uma diminuiccedilatildeo na interaccedilatildeo da proteiacutena p21-ras com a proteiacutena ativadora da GTP-ase (ras-GAP) ficando a proteiacutena p21-ras permanentemente ligada com GTP ou seja permanentemente no estado ativo A proteiacutena p21-ras no seu estado ativo realiza a fosforilaccedilatildeo de um resiacuteduo de serina da proteiacutena raf-1 que por sua vez ativa uma cascata de quinases que acabam por ativar fatores de transcriccedilatildeo nucleares como o c-myc Como a p21-ras mutada estaacute sempre ativa tem-se como consequumlecircncia uma sinalizaccedilatildeo contiacutenua para o nuacutecleo e uma estimulaccedilatildeo potente para a proliferaccedilatildeo celular Pode-se dizer entatildeo que o gene K- ras eacute um protooncogene o qual uma vez ativado se torna um oncogene ou seja um gene que estimula a proliferaccedilatildeo celular neoplaacutesica512

Mutaccedilotildees do gene K-ras foram identificadas em ateacute 4 7 dos carcinomas colorretais esporaacutedicos assim como em 5 8 dos adenomas com mais de um centiacutemetro e com displasia de alto grauiii5282962i36 rfm comparaccedilatildeo apenas 9 dos adenomas com menos de 1 cm apresentavam estas mutaccedilotildees136 Estes dados contrastam com os obtidos para as deleccedilotildees e mutaccedilotildees do gene APC indicando que as mutaccedilotildees do gene K-ras ocorrem em ceacutelulas carregando jaacute dois alelos inativados do APC Recentemente foram relatadas mutaccedilotildees do gene K-ras nos focos de criptas aberrantes com frequumlecircncias de 5 8 a 7374105 Nessas criptas os iacutendices de mutaccedilatildeo do A P C satildeo muito menores Isto sugere que com o A P C intacto uma mutaccedilatildeo ativadora do K-ras leva apenas agrave formaccedilatildeo da cripta aberrante que eacute uma lesatildeo natildeo neoplaacutesica e natildeo progressiva Por outro lado a disfunccedilatildeo do A P C eacute encontrada e m focos displaacutesicos de criptas aberrantes e em adenomas e nestes casos o K-ras ativado daacute uma certa dianteira para a proliferaccedilatildeo neoplaacutesica122 Frente a esses dados pode-se dizer que as mutaccedilotildees do gene K-ras satildeo fatores relativamente precoces na tumorigecircnese colorretal ocorrendo antes das transformaccedilotildees malignas136

A mutaccedilatildeo encontrada mais frequumlentemente eacute uma mutaccedilatildeo pontual no coacutedon 12 embora possam ser encontradas mutaccedilotildees tambeacutem nos coacutedons 13 e 611133126136 Estudos mais recentes indicam que provavelmente as variadas mutaccedilotildees do gene K-ras estariam relacionadas com diferenccedilas de agressividade bioloacutegica comportamento tumoral e prognoacutestico para o paciente embora isto ainda natildeo tenha sido confirmado8 3132126

O gene K-Ras eacute o principal protooncogene encontrado no CCR sendo de extrema valia na transduccedilatildeo regular de sinais estimuladores da proliferaccedilatildeo celular Quando mutado poreacutem serve de potente estiacutemulo para a carcinogecircnese colorretal

3) Gene DCC

Estudos citogeneacuteticos de 1985 mostraram que a deleccedilatildeo aleacutelica do braccedilo longo do cromossomo 18 era uma alteraccedilatildeo geneacutetica relativamente comum no cacircncer colorretal88 sendo posteriormente localizada no locus 18q2136 A introduccedilatildeo do cromossomo 18 em linhagens celulares de CCR inibiu o potencial maligno destas ceacutelulas indicando que o gene localizado na regiatildeo deletada era um gene supressor tumoral38 Atraveacutes de estudos com clonagem posicionai pocircde-se identificar e clonar um gene localizado nessa regiatildeo ao qual foi dado o nome de D C C (Deleted in Colon Cacircncer)26

O gene D C C eacute um gene enorme com mais de 135 milhotildees de pares de bases e no miacutenimo 29 eacutexons26 Codifica uma proteiacutena transmembrana com 180 kDa 1447 aminoaacutecidos e u ma porccedilatildeo extracelular com domiacutenios semelhantes agrave imunoglobulina e fibronectina III Foi constatado que a estrutura da proteiacutena do gene D C C eacute homoacuteloga a das proteiacutenas N-CAMs que satildeo moleacuteculas de adesatildeo celular neural envolvidas na comunicaccedilatildeo intercelular46 Deduziu-se entatildeo que a proteiacutena DCC desempenha uma funccedilatildeo essencial na modulaccedilatildeo da adesatildeo ceacutelula-ceacutelula e desse modo modula o crescimento e a diferenciaccedilatildeo celular na cripta colocircnica normal91

As deleccedilotildees do cromossomo 18q ocorrem em aproximadamente 7 3 dos carcinomas esporaacutedicos 4 7 dos adenomas com aacutereas de microinvasatildeo e apenas 1 1 dos adenomas sem aacutereas de microinvasatildeo Estes resultados sugerem que a perda do 18q eacute um evento relativamente tardio na carcinogecircnese colorretal19272829136

C o m a descoberta do gene DCC vaacuterios estudos subsequumlentes vem tentando estabelecer a correlaccedilatildeo entre a perda do 18q e o estaacutegio do tumor Demonstrou-se que praticamente todas as metaacutestases hepaacuteticas apresentavam deleccedilatildeo do 18q95 U m outro estudo constatou que 67 dos CCR nos estaacutegios B e C de Dukes apresentavam perda total ou parcial do 18q sendo esta perda maior nos tumores no estaacutegio C Esse estudo tambeacutem mostrou que o prognoacutestico da doenccedila em pacientes no estaacutegio B e com deleccedilatildeo do 18q era semelhante ao prognoacutestico de pacientes no estaacutegio C Por outro lado pacientes com tumores no estaacutegio B sem deleccedilatildeo do 18q apresentavam prognoacutestico semelhante ao de pacientes com tumores no estaacutegio A Esses achados indicam que a deleccedilatildeo do 18q estaacute fortemente relacionada com uma pior sobrevida para os pacientes com CC R sugerindo que provavelmente a proteiacutena D C C tem um papel supressor tumoral54

Pode-se dizer que a deleccedilatildeo do 18q com a perda de um ou mais genes supressores tumorais

dentre eles o DCC constitui uma alteraccedilatildeo geneacutetica tardia que contribui na carcinogecircnese colorretal atraveacutes do comprometimento do funcionamento adequado dos mecanismos de adesatildeo ceacutelula-ceacutelula levando ao surgimento dos padrotildees anormais de diferenciaccedilatildeo celular observados no C C R e exacerbando o surgimento de metaacutestases pela perda de contatos celulares

4) Gene p53

Descrito pela primeira vez em 1979 eacute o gene mais frequumlentemente associado com o cacircncer e jaacute foi postulado seu papel na carcinogecircnese em vaacuterios tecidos6872 O p53 eacute o gene supressor tumoral claacutessico agindo na regulaccedilatildeo do desenvolvimento e crescimento celular3761135 Localizado no locus 17p13 ele codifica uma proteiacutena de 53kDa e 393 aminoaacutecidos que tem a caracteriacutestica especial de ser expressa quando o D N A celular sofre algum tipo de dano como aquele causado por luz ultravioleta irradiaccedilatildeo ou agentes quimioteraacutepicos A proteiacutena p53 se liga entatildeo pelo seu domiacutenio no terminal C ao local danificado do D N A e interrompe as ceacutelulas na fase G do ciclo celular impedindo a progressatildeo desta no ciclo de replicaccedilacirco ateacute que o dano ao D N A tenha sido reparado69 Caso isto natildeo ocorra induz a ceacutelula a entrar em apoptose para impedir a divisatildeo celular e a perpetuaccedilatildeo de material genocircmico alterado na linhagem celular119

Os mecanismos pelos quais a proteiacutena p53 bloqueia o ciclo celular e induz a apoptose estatildeo parcialmente elucidados Apoacutes se ligar agrave regiatildeo do D N A danificada a proteiacutena ativa entatildeo a transcriccedilatildeo da proteiacutena p21 que inibe certas enzimas quinases necessaacuterias para a ceacutelula passar para a fase S do ciclo celular139 C o m isso bloqueia o ciclo celular O mecanismo de ativaccedilatildeo da apoptose parece estar relacionado agrave modulaccedilatildeo dos Bcl-2 e Bax Para iniciar a apoptose a proteiacutena p53 ativa o gene Bax que promove a apoptose e inibe o gene Bcl-2 que reprime a apoptose Satildeo os niacuteveis relativos destas duas proteiacutenas que vatildeo determinar se a ceacutelula vai ou natildeo entrar e m apoptose8494 Pode-se deduzir facilmente que uma mutaccedilatildeo do p53 o deixaria inefetivo e permitiria a divisatildeo celular com a passagem de material genocircmico alterado para as ceacutelulas-filhas

Do mesmo modo que a perda do A P C parece ser o evento crucial para o desenvolvimento de um adenoma a perda do p53 eacute crucial para a sua transformaccedilatildeo maligna Foi demonstrado que 7 5 dos casos de C C R apresentavam perda de funccedilatildeo dos dois alelos do p53 geralmente um por mutaccedilatildeo e o outro por deleccedilatildeo39136 A explicaccedilatildeo para isto era de que provavelmente a proteiacutena p53 mutada agia de modo dominante negativo sobre a proteiacutena


selvagem impedindo sua accedilatildeo adequada e dando uma vantagem de crescimento para estas ceacutelulas estimulando a replicaccedilacirco celular e facilitando a ocorrecircncia da deleccedilatildeo do outro alelo39 A frequumlecircncia de perda dos dois alelos poreacutem era muito menor nos adenomas sem microinvasatildeo (6) e com microinvasatildeo (24) indicando ser a inativaccedilatildeo dos alelos do p53 um evento bem tardio na carcinogecircnese colorretal136

Mutaccedilotildees do p53 parecem conferir u m prognoacutestico pior para o doente estando associadas a um risco 239 vezes maior de morte44311deg U m dos primeiros estudos sobre prognoacutestico mostrou que 1 7 dos pacientes com C C R sem deleccedilatildeo do 17p morriam de doenccedila metastaacutetica enquanto que 4 9 dos que tinham deleccedilatildeo morriam de doenccedila metastaacutetica56 Essa associaccedilatildeo mostrou-se independente de outros fatores como idade estaacutegio ou conteuacutedo celular de DNA Portanto a detecccedilatildeo da mutaccedilatildeo do p53 por teacutecnicas de imunohistoquiacutemica ou PCR poderaacute servir de importante ferramenta para prognoacutestico procedimento este que jaacute vem sendo feito para tumores de cabeccedila e pescoccedilo13

5) Genes de reparo do DNA (Mismatch Repair- M M R )

Mutaccedilotildees somaacuteticas podem surgir na ceacutelula de diversa maneiras causadas por substacircncias mutagecircnicas tanto endoacutegenas como exoacutegenas Outra possiacutevel fonte de mutaccedilotildees somaacuteticas satildeo os erros cometidos pela D N A polimerase durante a replicaccedilacirco do DNA Estima-se que esses erros ocorram a cada 105 bases sendo que 9 9 satildeo corrigidos pela proacutepria enzima deixando entatildeo um erro a cada 107 bases Eacute ativado entatildeo o sistema de Mismatch Repair (MMR) do D N A da ceacutelula cuja principal funccedilatildeo eacute o reconhecimento e correccedilatildeo de trecircs tipos de erros pareamento desigual de bases simples bases quimicamente alteradas e alccedilas na heacutelice No primeiro tipo de erro a D N A polimerase falha em parear um nucleotiacutedeo na fita-padratildeo de D N A com o seu complemento correto na fita nova que estaacute sendo sintetizada No segundo tipo de erro a polimerase incorpora bases modificadas quimicamente por mutaacutegenos na fita nova que estaacute sendo sintetizada O terceiro tipo de erro ocorre quando a polimerase se vecirc face a uma sequumlecircncia muito repetitiva de DNA como muitos nucleotiacutedeos A (polyA) ou muitos dinucleotiacutedeos GA Se a sequumlecircncia da fita-padratildeo eacute altamente variada a sequumlecircncia da fita-nova soacute pode ser de um uacutenico jeito Poreacutem se a fita padratildeo tem uma sequumlecircncia muito repetitiva a D N A polimerase pode errar e permitir a inclusatildeo de um ou dois nucleotiacutedeos extras Se o sistema M M R falhar comeccedilam a ocorrer mutaccedilotildees com uma frequumlecircncia muito maior63450516465116


Muito antes de ser descoberto nos seres humanos o sistema M M R jaacute era estudado e m organismos mais simples Na bacteacuteria Escherichia cotrecircs proteiacutenas constituiacuteam o cerne do sistema-as proteiacutenas codificadas pelos genes mutS mutL e mutH30 Tambeacutem se encontraram genes homoacutelogos aos das bacteacuterias e m leveduras os genes yMSH2 yMLH1 eyPMSI1 0 8 1 0 9 Notou-se que mutaccedilotildees nos genes M M R tanto das bacteacuterias como dos fungos levavam a um fenoacutetipo de desestabilizaccedilatildeo

Os microssateacutelites satildeo regiotildees do genoma que consistem de repeticcedilotildees de um dois ou trecircs nucleotiacutedeos Satildeo altamente polimoacuterficas quanto ao seu comprimento de modo que uma mesma pessoa tem e m geral dois alelos diferentes para cada microssateacutelite No entanto as sequumlecircncias que flanqueiam as microssateacutelites satildeo extremamente estaacuteveis Isso permitiu a anaacutelise do comprimento das microssateacutelites pela teacutecnica de P C R (Polymerase Chain Reaction Reaccedilatildeo em Cadeia de Polimerase)50 5164116128 Ao mesmo tempo que se analisavam mutaccedilotildees do sistema M M R e m bacteacuterias percebeu-se que ocorriam fenocircmenos semelhantes com as sequumlecircncias microssateacutelites em tumores humanos Foi dado a este fenoacutetipo o nome de Instabilidade de Microssateacutelites (MSI) ou fenoacutetipo R E R + (Replication Error Positive) e constatado que estava associado ao HNPCC Foi o primeiro passo na caracterizaccedilatildeo das alteraccedilotildees geneacuteticas que levam ao HNPCC52647778808198102103120131133

Iniciaram-se entatildeo os estudos para identificar os genes homoacutelogos do sistema M M R no ser humano144 O primeiro a ser identificado e clonado foi o h M S H 2 localizado no cromossomo 2p homoacutelogo da mutS30 70 Seguiu-se a identificaccedilatildeo do gene hMLH1 no cromossomo 3p21 homoacutelogo da mut L7110deg e dos genes hPMS1 e hPMS2 nos locus 2q31-33 e 7p2290 Recentemente foi identificado o gene hMSH6 tambeacutem conhecido como hGTBP outro homoacutelogo da mutS2397 O s estudos mais recentes tecircm focalizado a interaccedilatildeo e funccedilatildeo dos produtos proteacuteicos dos genes M M R Sabe-se que a proteiacutena h M S H 2 aparentemente tem a funccedilatildeo chefe no serviccedilo de reconhecimento de erros de pareamento de bases Ela age poreacutem formando um diacutemero com a proteiacutena hMSH6 para formar o complexo hMSH2hMSH6 homoacutelogo do complexo mutS-alpha encontrado na E coli A hMLH1 tambeacutem forma um diacutemero se juntando agrave hPMS2 e este complexo vai agora interagir com o complexo formado pela hMSH2hMSH6 A funccedilatildeo do hPMS1 ainda natildeo foi devidamente elucidada

Os genes M M R parecem seguir o padratildeo de gene supressor tumoral na definiccedilatildeo de sua capacidade carcinogecircnica no HNPCC requerendo uma segunda mutaccedilatildeo somaacutetica apoacutes a mutaccedilatildeo germinativa para que haja u m a perda efetiva de funccedilatildeo

e ocorra a carcinogecircnese E m algumas linhagens celulares poreacutem segue-se o padratildeo dominante-negativo em que a presenccedila de apenas uma mutaccedilatildeo confere o fenoacutetipo maligno agrave ceacutelula Acredita-se que nestes casos a proteiacutena mutada interaja com a proteiacutena selvagem impedindo sua accedilatildeo adequada

51) Mutaccedilotildees dos genes MMR no HNPCC e no C C R esporaacutedico

a) Mutaccedilatildeo do hMSH2 no HNPCC O primeiro gene a ser identificado sabe-se

que apenas uma mutaccedilatildeo na linhagem germinativa natildeo eacute suficiente para causar o fenoacutetipo RER+ requerendo uma mutaccedilatildeo somaacutetica do alelo selvagem restante3070 Calcula-se que mutaccedilotildees neste gene estariam presentes em aproximadamente 4 0 das famiacutelias com HNPCC7379

b) Mutaccedilatildeo do hMLH1 no HNPCC Semelhantemente ao hMSH2 a mutaccedilatildeo em um

uacutenico alelo natildeo eacute suficiente para causar o fenoacutetipo RER+101 As mutaccedilotildees em hMLH1 foram detectadas em 24 a 47 dos pacientes com HNPCC44637993146 A maioria das mutaccedilotildees (70) resulta numa proteiacutena truncada145

c) Mutaccedilatildeo do hPMS1 e do hPMS2 no HNPCC C o m funccedilatildeo pouco conhecida natildeo satildeo

responsaacuteveis por 1 0 das mutaccedilotildees encontradas em pacientes com HNPCC9 0

d) Mutaccedilatildeo do hMSH6hGTBP no HNPCC Muito embora natildeo tenham sido encontradas

mutaccedilotildees germinativas em pacientes com HNPCC mutaccedilotildees do gene induzidas in vitro levam as ceacutelulas afetadas a adquirirem o fenoacutetipo maligno99

e) Mutaccedilatildeo dos genes M M R no C C R esporaacutedico

Os primeiros estudos constataram que 2 8 dos C C R esporaacutedicos satildeo R E R + com uma frequumlecircncia maior nos tumores proximais do que nos distais E m geral eram tumores com melhor prognoacutestico e menor probabilidade de terem perda de heterozigosidade nos cromosssomos 5q 17p e 18q131 Outro estudo correlacionou o fenoacutetipo RER+ com caracteriacutesticas patoloacutegicas dos tumores mostrando que os tumores com fenoacutetipo RER+ eram em geral proximais maiores e mais indiferenciados57

Para avaliar o momento da ocorrecircncia da mutaccedilatildeo estudou-se a frequumlecircncia do fenoacutetipo RER+ em adenomas (3) comparado com a frequumlecircncia em CCR (16gt) levando agrave conclusatildeo que a mutaccedilatildeo dos genes M M R natildeo eacute um mecanismo importante na progressatildeo inicial dos tumores Conclui-se que a importacircncia dos genes M M R no C C R esporaacutedico se limita ao percentual (15) de tumores que apresentam IMS e fenoacutetipo RER+1

6) Gene M C C (Mutated in Coion Cacircncer)

A pesquisa pelo gene responsaacutevel pela PAF identificou um gene no cromossomo 5 locus q21 que foi denominado M C C 5 9 U m grande nuacutemero de tumores de coacutelon esporaacutedicos tiveram mutaccedilotildees no M C C identificadas Entretanto natildeo foram encontradas mutaccedilotildees desse gene nas ceacutelulas germinativas em pacientes com PAF eliminando a possibilidade de esse gene ser o responsaacutevel pela doenccedila92 Muitos estudos demonstraram perda de heterozigose no locus M C C em adenocarcinomas colorretais sugerindo que M C C eacute um gene supressor tumoral Todavia o M C C estaacute ligado proximamente ao APC tornando a interpretaccedilatildeo difiacutecil De fato um estudo de 21 tumores com perda de heterozigose do locus do M C C falhou em encontrar mutaccedilotildees no outro alelo restante em qualquer um dos tumores e nenhum deles apresentava perda de heterozigose do M C C ou do A P C separadamente21 Portanto a funccedilatildeo do M C C na oncogecircnese ainda eacute incerta

A proteiacutena M C C provavelmente funciona no controle do ciclo celular Embora os niacuteveis totais de M C C natildeo se alterem conforme a ceacutelula entre ou passe pela fase S (de siacutentese de DNA) a proteiacutena eacute fosforilada nessa fase Adicionalmente a expressatildeo aumentada de M C C normal inibiu a entrada celular na fase S

7) Gene CD44

A glicoproteiacutena de superfiacutecie celular CD44 eacute um receptor de linfoacutecitos com participaccedilatildeo no endereccedilamento destes mas tambeacutem estaacute presente em muitos outros tecidos A sua provaacutevel funccedilatildeo era assim de mediar as interaccedilotildees ceacutelula-ceacutelula e ceacutelula-substrato E m 1991 foi isolado o cDNA de uma proteiacutena que era homoacuteloga ao CD44 usando um anticorpo monoclonal contra ceacutelulas de adenocarcinoma pancreaacutetico metastaacutetico de ratos42

Essa proteiacutena entretanto era maior do que a expressada normalmente e foi demonstrada ser uma variante de splicing encontrada somente em tumores metastaacuteticos E m contraste com ceacutelulas-controle transfectadas somente com o vetor quando essa variante era expressada em linhagem de ceacutelulas cancerosas natildeo metastatizantes e injetadas em animais singecircnicos os tumores desenvolviam metaacutestases agrave distacircncia Subsequumlentemente foi observado que um homoacutelogo humano a essa variante de splicing de CD44 estava presente em muitos tecidos normais como a pele mas ausente de outros como epiteacutelio colocircnico normal Entretanto utilizando anticorpos especiacuteficos a essa variante identificou-se uma expressatildeo robusta em cacircnceres de coacutelon e m a m a e em poacutelipos adenomatosos47113 Nos poacutelipos


a presenccedila de CD44 estava associadas com aacutereas de displasia moderada a intensa

O gene do CD44 eacute composto de 19 eacutexons em sua totalidade A forma expressada em linfoacutecitos eacute ausente dos eacutexons 7 a 14 que satildeo processados fora durante o splicing A variante do splicing insere alguns desses eacutexons e geralmente apresenta uma variedade de combinaccedilotildees gerando um grande nuacutemero de produtos na anaacutelise por eletroforese113

O eacutexon 10 tem sido implicado como o eacutexon mais c o m u m que se correlaciona com o potencial metastaacutetico mas outras variantes de eacutexons provavelmente tambeacutem apresentam o seu papel

Embora natildeo se saiba ainda o mecanismo pelo qual a variante de CD44 possibilite a capacidade metastatizante seu significado cliacutenico reside na observaccedilatildeo de que a expressatildeo da variante do CD44 parece ser um indicador de prognoacutestico independente prevendo uma incidecircncia maior de recorrecircncias e de mortalidade137 Isso possibilita a identificaccedilatildeo de subgrupos especiacuteficos de pacientes que poderiam se beneficiar de um manejo no poacutes-operatoacuterio mais agressivo aleacutem de uma nova teacutecnica de rastreamento138

8) C-myc

O gene c-myc eacute um membro da famiacutelia de oncogenes identificado primeiramente como um homoacutelogo do oncogene transformante v-myc do viacuterus da mielocitomatose de aves E m ceacutelulas mamaacuterias a expressatildeo do c-myc em associaccedilatildeo com H-ras resulta em transformaccedilatildeo das ceacutelulas de cultura66

C-myc codifica uma fosfoproteiacutena de 62 kilodaltons localizada tanto no citoplasma como no nuacutecleo que se liga ao DNA e ativa a transcriccedilatildeo A ativaccedilatildeo do c-myc com o aumento do R N A m e da proteiacutena mostraram estar associados com a proliferaccedilatildeo celular em inuacutemeros tecidos O mecanismo de expressatildeo aumentada em algumas circunstacircncias eacute devido ao rearranjo do gene com perda subsequente do controle normal da sua expressatildeo gecircnica

Na mucosa colocircnica normal a expressatildeo de c-myc ocorre no camada proliferativa ou seja no terccedilo inferior das criptas82114 Aproximadamente 2 5 das ceacutelulas apresentam niacuteveis elevados da proteiacutena detectada por imunocitoquiacutemica primariamente dentro do nuacutecleo Niacuteveis elevados de expressatildeo de c-myc tecircm sido identificados frequumlentemente em ceacutelulas neoplaacutesicas colorretais por anaacutelise tanto do RNAm121123 quanto das proteiacutenas82114 E m poacutelipos adenomatosos a proteiacutena tambeacutem eacute encontrada nas camadas mais superficiais refletindo a expansatildeo jaacute conhecida dos compartimentos proliferativos dessas lesotildees E m adenocarcinomas a expressatildeo de c-myc eacute heterogecircnea mas na maioria dos casos haacute ativaccedilatildeo


aumentada do gene com maior quantidade de R N A m e proteiacutena nas ceacutelulas malignizadas O mecanismo de ativaccedilatildeo de c-myc nessas neoplasias eacute desconhecido porque somente uma minoria parece resultar de amplificaccedilatildeo gecircnica2 25123 Somente uma associaccedilatildeo da ativaccedilatildeo de c-myc com cacircncer colorretal foi descrita e se haacute uma causalidade na oncogecircnese esta ainda deveraacute ser melhor determinada Caso exista a mutaccedilatildeo parece ocorrer na fase inicial da sequumlecircncia adenoma-carcinoma

9) Gene src

Este gene originalmente foi identificado como um homoacutelogo celular do oncogene v-src (gene transformante do viacuterus do sarcoma de Rous) O c-src codifica u m m e m b r o da famiacutelia src de oncoproteiacutenas O seu produto pp60 o primeiro protooncogene descoberto eacute uma proteiacutena tirosino-quinase A expressatildeo de pp60 ativado assim como a de seu homoacutelogo eacute capaz de transformar ceacutelulas aumentando a atividade proliferativa conforme cresce a atividade de pp60

Estudos jaacute mostraram atividade de pp60 aumentada em carcinomas de coacutelon e em poacutelipos preacute-malignos91718 Os niacuteveis de atividade se correlacionam com o estaacutegio da neoplasia Poacutelipos menores de 2 cm apresentam os mesmos niacuteveis de atividade de ceacutelulas normais da mucosa enquanto em poacutelipos a partir de 2 cm ateacute lesotildees metastatizantes se observa uma correlaccedilatildeo com o estaacutegio da neoplasia e essa atividade130 Tambeacutem se notou correlaccedilatildeo entre o grau da displasia e o grau histoloacutegico com a atividade de pp6018 sendo consistente a elevaccedilatildeo dessa atividade de acordo com o grau de displasia em epiteacutelios colocircnicos de pacientes com colite ulcerativa16 Niacuteveis altos de atividade de pp60 foram ainda encontrados em cacircnceres moderadamente e bem diferenciados mas em tumores pobremente diferenciados a atividade era similar a daquela do tecido normal143 No tecido neoplaacutesico haacute um aumento moderado na quantidade de pp60 mas a sua atividade estaacute aumentada Assim src estaacute elevado em ceacutelulas de neoplasias colorretais em um estaacutegio inicial mas a sua funccedilatildeo na proliferaccedilatildeo epitelial ainda natildeo estaacute bem esclarecida devendo atuar durante a mitose

10) Gene da enzima COX-2

Estudos epidemioloacutegicos demonstaram que o uso crocircnico da aspirina resulta em um risco reduzido de cacircncer colorretal36 e que o tratamento com sulindac de pacientes com PAF causa regressatildeo dos poacutelipos retais35 Esses medicamentos drogas

anti-inflamatoacuterias natildeo esteroacuteides (DAINES) funcionam reduzindo os niacuteveis teciduais de metaboacutelitos do aacutecido araquidocircnico ou eicosanoacuteides Duas enzimas satildeo responsaacuteveis pela siacutentese de eicosanoacuteides ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2) A primeira eacute uma enzima presente na maioria dos tecidos E m contraste COX-2 natildeo eacute expressa e m condiccedilotildees normais mas eacute induzida por citocinas inflamatoacuterias fatores de crescimento ou promotores de tumor C o m o os niacuteveis de COX-1 natildeo se alteram significativamente acredita-se que COX-2 apresente o principal papel na resposta inflamatoacuteria As DAINES inibem natildeo especificamente a atividade de COX-1 e COX-2

Baseado em parte nos efeitos das DAINES nas neoplasias do coacutelon foi investigado o efeito da C O X na carcinogecircnese colorretal O s niacuteveis de Prostaglandina E2 estatildeo elevados significativamente e m C C R e poacutelipos embora natildeo e m todos os tumores107111 Os niacuteveis da COX-2 satildeo muito baixos no epiteacutelio colocircnico normal mas apresentam-se elevados em C C R e poacutelipos24 E m todos os estudos natildeo foram identificados diferenccedilas significativas nos niacuteveis de COX-1 entre o epiteacutelio neoplaacutesico e o normal Esse estudo demonstra uma associaccedilatildeo mas natildeo um papel causai da COX-2 no cacircncer colorretal Trecircs estudos subsequentes demonstraram uma funccedilatildeo direta da enzima Transformaccedilotildees permanentes da linhagem de ceacutelula epitelial intestinal de rato expressando COX-2 foram gerados132 Quando as ceacutelulas cresciam na laminina ou em um modelo de membrana basal houve maior proliferaccedilatildeo e adesatildeo nas ceacutelulas expressando COX-2 Adicionalmente quando medido diretamente houve comparativamente menor apoptose Todas essas observaccedilotildees foram revertidas com o uso do inibidor sulindac Todos esses achados possibilitaram a conclusatildeo de que 5em um modelo de cultura de tecidos a expressatildeo da COX-2 resultou e m menor diferenciaccedilatildeo aumento da proliferaccedilatildeo e da adesatildeo ceacutelula-matriz e menor apoptose todas essas manifestaccedilotildees fenotiacutepicas sendo propriedades tiacutepicas de neoplasia

Recentemente em um modelo de PAF em rato Min10 demonstrou-se que COX-2 estaacute envolvida na carcinogecircnese Observou-se que a proteiacutena COX-2 e os niacuteveis de PGE2 estavam elevados na mucosa normal desses animais heterozigotos em comparaccedilatildeo com a de ratos sem alteraccedilatildeo gecircnica para PAF Adicionalmente os niacuteveis de apoptose estavam diminuiacutedos no terccedilo superior do vilo do epiteacutelio Quando tratados com sulindac todas essas anormalidades foram revertidas e proacuteximo da totalidade da formaccedilatildeo dos tumores foram inibidas nesses animais E m outra pesquisa96 estudaram-se camundongos com knockout heterozigotos para APC e heterozigotos ou homozigotos para COX-2 C o m expressatildeo diminuiacuteda para COX-2 esses animais


desenvolveram menos poacutelipos intestinais e colocircnicos sendo que aqueles homozigotos para o knockout de COX-2 apresentaram um decreacutescimo de 8 6 em comparaccedilatildeo com os controles Adicionalmente todos os poacutelipos eram significativamente menores como um resultado da reduccedilatildeo do COX-2 Por sua vez quando os animais heterozigotos para A P C mas apresentando COX-2 normal foram tratados com um inibidor especiacutefico da atividade enzimaacutetica de COX-2 apresentaram 50 a 6 0 de reduccedilatildeo no nuacutemero de poacutelipos em comparaccedilatildeo com uma reduccedilatildeo de 2 6 quando tratados com sulindac Esses estudos demonstraram que COX-2 apresenta um impacto direto

no desenvolvimento de poacutelipos colocircnicos e cacircnceres Deve-se ressaltar que apesar de COX-2 estar presente predominantemente na lacircmina proacutepria das ceacutelulas do vilo e poacutelipos nesse estudo nos cacircnceres humanos estava localizado nas ceacutelulas cancerosas derivadas do epiteacutelio118 A diferenccedila em relaccedilatildeo aos poacutelipos humanos para os de rato pode ser devido a diferenccedilas entre espeacutecies ou do estudo de PAF em relaccedilatildeo a tumores esporaacutedicos Entretanto eacute inegaacutevel que a expressatildeo de COX-2 parece apresentar um papel significante na via da carcinogecircnese colorretal

O s genes envolvidos no C C R estatildeo sumarizados na Tabela 3

Tabela 3 Genes envolvidos na carcinogecircnese colorretal

Categoria

Supressores tumorais

Oncogenes

Genes Mismatch Repair

Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2

Funccedilatildeo do gene na patogecircnese do cacircncer

Sua perda afeta a regulaccedilatildeo do ciclo celular e da apoptose controla os niacuteveis citoplasmaacuteticos da proteiacutena b-catenina que funciona como um ativador da transcriccedilatildeo de DNA

Moleacutecula de adesatildeo celular perda de funccedilatildeo eacute estiacutemulo para comportamento metastaacutetico

Regula o ciclo celular e a apopotose apoacutes dano ao DNA perda de funccedilatildeo leva agrave replicaccedilacirco celular mesmo em face de mutaccedilotildees no DNA

Funccedilatildeo desconhecida efeito da perda de funccedilatildeo desconhecido

Proteiacutena de ligaccedilatildeo com o GTP e intermediaacuteria na via de sinalizaccedilatildeo de fatores de crescimento mutaccedilatildeo leva agrave sua ativaccedilatildeo constante e estimulaccedilatildeo irrefreada agrave replicaccedilacirco do DNA

Enzima tirosina quinase tem atividade elevada em adenomas e carcinomas poreacutem os mecanismos que levam agrave sua ativaccedilatildeo satildeo desconhecidos

Ativador de transcriccedilatildeo expressatildeo aumentada em neoplasias do coacutelon poreacutem os mecanismos de amplificaccedilatildeo satildeo desconhecidos

Fazem parte do sistema de reparo do DNA perda leva ao fenoacutetipo de instabilidade de microssateacutelites e agrave hipermutabilidade do DNA

Glicoproteiacutena de superfiacutecie celular moleacutecula de adesatildeo celular relacionada com doenccedila metastaacutetica

Gene da enzima Ciclooxigenase-induziacutevel inibe diferenciaccedilatildeo

celular no epiteacutelio intestinal e diminue apoptose

CONCLUSAtildeO

A elucidaccedilatildeo completa dos mecanismos geneacuteticos envolvidos na patogecircnese molecular do C C R eacute um fator de grande relevacircncia na busca da diminuiccedilatildeo tanto da mortalidade do CCR que

permanece praticamente inalterada nas uacuteltimas deacutecadas quanto no impacto social imposto por tal doenccedila Ao passo que o conhecimento obtido atraveacutes da geneacutetica avanccedila eacute possiacutevel desenvolver meacutetodos


de investigaccedilatildeo e diagnoacutestico mais sensiacuteveis e especiacuteficoscomo o rastreamento para populaccedilotildees de alto risco Do mesmo modo nos proacuteximos anos o conhecimento geneacutetico deveraacute sedimentar-se como um dos fatores de maior peso na decisatildeo terapecircutica e na abordagem do paciente com tal patologia Ademais a elaboraccedilatildeo de tratamentos alternativos agrave cirurgia um procedimento invasivo com seu risco inerente tambeacutem parece possiacutevel atraveacutes da terapia

gecircnica Portanto eacute inegaacutevel a importacircncia para cliacutenicos e cirurgiotildees da aacuterea digestiva entenderem os mecanismos geneacuteticos envolvidos na gecircnese do CCR uma vez que toda conduta meacutedica em relaccedilatildeo a essa doenccedila certamente num futuro natildeo distante apresentaraacute como base o quadro geneacutetico Familiarizar-se com a Geneacutetica do Cacircncer Colorretal e os avanccedilos nessa aacuterea torna-se portanto imperativo para esses profissionais

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Cotti G C C Santos FPS Sebastianes FM Habr-Gama A Seid VE Martino RB Genetics of colorectal cacircncer Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)45-64

ABSTRACT Colorectal cacircncer (CRC) is one of the most important neoplasms not only for its prevalence but also for its incidence accounting for 1 0 of ali the neoplasms in the USA However its mortality remained unaffected in the last 50 years Since Morson described the adenoma-carcinoma sequence for the first time in 1978 the elucidation of the molecular mechanisms involved in the pathogenesis of C R C became intensively studied and many progresses were obtained Several genes like APC D C C and p53 among others were identified as participants of the adenoma-carcinoma sequence They are involved in the multi-step process of the tumorigenesis where the accumulation of genetic mutations in unstable cells represents the most important factor which ends up rising the cacircncer There are two basic types of C R C the sporadic that accounts for 8 5 of the total of cases of CRC and the familal with about 1 5 of the cases which includes the Adenomatous Polyposi of the Colum (APC) and the Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cacircncer (HNPCC) The mechanisms of action of such genes are now being described and research is being made to determine their prognostic value One expect that the complete elucidation of such mechanisms will allow a decrease not only on the mortality but also on the social impact imposed by such disease Moreover altemative treatments for surgery seems possible by gene therapy Therefore it is imperative for gastrointestinal surgeons and physicians to be familiarized with the genetics of the colorectal cacircncer

KEYWORDS Colorectal neoplasmsgenetics Colorectal neoplasmsepidemiology Sequencegenetics Adenomatous polyposis coligenetics Adenocarcinomaepidemiology Adenocarcinomagenetics Mutationgenetics

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Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado

Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation

Mariacutelia DElboux Guimaratildees Brescia Paulo Celso Bosco Massarollo

wmmmmi mmmmmtmmmim iPiWîWBiippiiP^ HljtgiljJWpW^W^

Brescia MDG Massarollo PCB Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)65-72

RESUMO Introduccedilatildeo A pressatildeo portal (PP) apoacutes o transplante de fiacutegado (Tx) eacute frequumlentemente avaliada por meio da pressatildeo da veia hepaacutetica ocluiacuteda (PVHO) Entretanto natildeo satildeo conhecidos trabalhos sobre a concordacircncia entre a PP e a P V H O no fiacutegado transplantado Casuiacutestica e meacutetodo Foram estudados prospectivamente 23 pacientes submetidos agrave Tx A PP foi medida por cateterizaccedilatildeo de veia ileal e a P V H O e a pressatildeo de veia hepaacutetica livre (PVHL) por meio de cateter com balatildeo As pressotildees foram comparadas pelo teste t de Student pareado e anaacutelise de regressatildeo linear Resultado Existe gradiente significante entre a PP e a P V H O (14 plusmn 16 mmHg p lt 0001) O gradiente foi igual ou superiora 2 m m H g em 9 casos (391) Haacute correlaccedilatildeo linear entre PP e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938 p lt 0001) e entre os gradientes PP-PVHO e PP-PVHL (PP-PVHO = -0871+ 0429PP-PVHL r = 0429 p = 0001) Conclusatildeo 1) Existe gradiente significante entre a PP e a P V H O no fiacutegado transplantado apesar de uma forte correlaccedilatildeo linear entre as pressotildees 2) O gradiente eacute mais pronunciado nos casos com pressatildeo portal mais elevada

DESCRITORES Pressatildeo na veia porta Transplante de fiacutegadoefeitos adversos Veias circulaccedilatildeo hepaacutetica Estudos prospectivos Cateterismomeacutetodos Dilataccedilatildeo com balatildeomeacutetodos Modelos lineares WPPWilMIiPiiWfilW^^ mwmwgtmmmmmmm^gtmîmgt9 -n --HmmwHpyi


A utilizaccedilatildeo da pressatildeo de veia hepaacutetica ocluiacuteda (PVHO) como iacutendice indireto da pressatildeo portal (PP) foi proposta por Myers e Taylor15 em 1951 como forma de contornar as dificuldades anatocircmicas para a medida direta da PP A vantagem eacute que se utiliza um cateter introduzido na veia hepaacutetica por meio de punccedilatildeo perifeacuterica das veias jugular ou femoral O meacutetodo baseia-se no princiacutepio dos vasos comunicantes ou seja que a pressatildeo distribui-se uniformemente por uma coluna liacutequida estaacutetica

mdash^-^ww bullbullbullbullbullIlaquo^laquoWW)IHIÎWWIWILWWIMI^MUumlIIIMIIIIIIIIJ n wmmmmmmmim^m

Precircmio Oswaldo Cruz (Cirurgia) - XIX Congresso Meacutedico Universitaacuterio da F M U S P C O M U 2000 Acadecircmica da FMUSP

Assim a interrupccedilatildeo do fluxo na veia hepaacutetica permitiria a equalizaccedilatildeo da pressatildeo com os sinusoacuteides e por continuidade com a veia porta

Originalmente a oclusatildeo da veia hepaacutetica era obtida pela introduccedilatildeo do cateter no vaso ateacute que sua extremidade ficasse impactada num pequeno ramo impedindo o fluxo sanguumliacuteneo5 Assim para a realizaccedilatildeo da medida era necessaacuterio fazer repetidas manipulaccedilotildees da sonda ateacute que a posiccedilatildeo adequada fosse obtida Mais recentemente

Prof Dr da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fiacutegado do Departamento de Cirurgia da F M U S P (Orientador)

passou-se a realizar a oclusatildeo da veia hepaacutetica por meio da insuflaccedilatildeo de um balatildeo adaptado agrave extremidade do cateter5 Esta teacutecnica dispensa a movimentaccedilatildeo do cateter para interrupccedilatildeo do fluxo prevenindo o risco de migraccedilatildeo para fora da veia5

Adicionalmente a P V H O obtida com balatildeo representa uma aacuterea muito maior do fiacutegado podendo fornecer resultados mais confiaacuteveis5 Por fim pode-se citar a maior rapidez na obtenccedilatildeo da medida prevenindo a ocorrecircncia de congestatildeo do parecircnquima

A correlaccedilatildeo entre a P V H O e a PP foi confirmada na doenccedila hepaacutetica alcooacutelica tanto na fase de hepatite quanto na cirrose2 Entretanto esta relaccedilatildeo natildeo eacute perfeita em pacientes com hepatite crocircnica viral cirrose biliar e esquistossomose nos quais a P V H O eacute geralmente inferior agrave PP513 Nestes casos existe um gradiente entre a pressatildeo sinusoidal mais baixa e a PP que eacute mais elevada devido agrave localizaccedilatildeo preacute-sinusoidal do obstaacuteculo ao fluxo portal

Apoacutes o transplante de fiacutegado (Tx) a PP foi estimada por meio da P V H O em vaacuterios estudos4 616

Entretanto natildeo satildeo conhecidos trabalhos que procuraram verificar se no fiacutegado transplantado existe concordacircncia entre as duas pressotildees Assim eacute capaz que os trabalhos jaacute realizados sobre hemodinacircmica portal apoacutes o Tx apresentem uma falha metodoloacutegica que comprometa suas conclusotildees

O objetivo desta pesquisa eacute verificar se existe correlaccedilatildeo e concordacircncia entre a P V H O e a PP no fiacutegado transplantado

CASUIacuteSTICA E MEacuteTODO

Foram estudados prospectivamente 23 pacientes de ambos os sexos com idade superior ou igual a 18 anos matriculados para realizaccedilatildeo de Tx na Unidade de Fiacutegado do Hospital da Cliacutenicas da FMUSP Foram excluiacutedos pacientes com trombose do tronco da veia porta diagnosticada antes ou durante o Tx

O projeto foi aprovado pela Comissatildeo de Eacutetica para Anaacutelise de Projetos de Pesquisa do Hospital das Cliacutenicas da F M U S P (CAPPesq) Todos os pacientes incluiacutedos no estudo forneceram consentimento expresso cujos termos tambeacutem foram avaliados e aprovados pela CAPPesq No serviccedilo todos os pacientes da lista de espera para Tx satildeo submetidos rotineiramente a um programa preacute-operatoacuterio de orientaccedilatildeo Nestas consultas os pacientes foram informados com detalhes sobre o projeto incluindo os procedimentos que seriam empregados e seus riscos potenciais Apoacutes o esclarecimento das eventuais duacutevidas foi sugerido


que refletissem sobre o interesse na participaccedilatildeo da pesquisa Entretanto a autorizaccedilatildeo soacute foi solicitada apoacutes a internaccedilatildeo do paciente quando jaacute existia um doador disponiacutevel para a realizaccedilatildeo do Tx Os que concordaram assinaram o termo de autorizaccedilatildeo O s demais foram operados normalmente sem nenhum prejuiacutezo para seu tratamento

A casuiacutestica foi constituiacuteda entre 25 de junho de 1999 e 9 de abril de 2000 Neste periacuteodo o grupo realizou 41 transplantes em 38 pacientes (Tabela 1) C o m exceccedilatildeo de um caso todos concordaram e m participar da pesquisa Entretanto dezoito casos foram excluiacutedos por diferentes razotildees (Tabela 2) O s dados demograacuteficos dos 23 pacientes estudados estatildeo expostos na Tabela 3

As cirurgias do doador e do receptor foram realizadas com pequenas adaptaccedilotildees agrave teacutecnica habitual Durante o preparo do fiacutegado ex situ um cateter de oclusatildeo com balatildeo de 20 m m de diacircmetro (Medi-tech 17-200 Boston Scientific Corporation EUA) foi introduzido na veia hepaacutetica direita por pelo menos 6 cm Esta sonda foi exteriorizada na veia cava infra-hepaacutetica do enxerto Na cirurgia do receptor logo apoacutes a abertura da parede foi dissecado e cateterizado um ramo venoso ileal com uma sonda plaacutestica procedimento utilizado rotineiramente no grupo para a medida da pressatildeo portal O cateter foi introduzido ateacute que houvesse refluxo de sangue com facilidade Apoacutes isso a sonda permaneceu fechada preenchida com soluccedilatildeo salina

Durante a colangiografia que eacute realizada rotineiramente apoacutes a conclusatildeo da anastomose biliar no final do Tx foram realizadas as medidas de P V H O (com o balatildeo inflado) e PP (cateter ileal) E m meacutedia este momento ocorreu 1740 plusmn 87 1 minutos apoacutes a revascularizaccedilatildeo do enxerto Adicionalmente foi registrada a pressatildeo da veia hepaacutetica livre (PVHL) obtida com o balatildeo desinflado Todas as medidas foram obtidas com o m e s m o transdutor estipulando-se como niacutevel de referecircncia zero a linha axilar meacutedia

A oclusatildeo da veia hepaacutetica pelo balatildeo foi considerada satisfatoacuteria quando trecircs criteacuterios foram atendidos (1) obtenccedilatildeo de curva de pressatildeo estaacutevel apoacutes insuflaccedilatildeo do balatildeo (2) ausecircncia de refluxo depois da injeccedilatildeo de 2 m L de contraste atraveacutes do cateter sob controle fluoroscoacutepico (Figura 1) (3) queda da pressatildeo apoacutes desinsuflaccedilatildeo do balatildeo18 Durante a avaliaccedilatildeo da P V H O o balatildeo permaneceu insuflado apenas alguns segundos sendo esvaziado logo apoacutes a confirmaccedilatildeo radioscoacutepica da oclusatildeo para prevenir congestatildeo do parecircnquima

Tabela 1 Relaccedilatildeo dos transplantes realizados durante o periacuteodo de conduccedilatildeo do estudo

Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C

hepatite aguda grave

cirrose criptogecircnica

cirrose alcooacutelica

retransplante por disfunccedilatildeo do enxerto


cirrose por V H C

oxaluacuteria tipo I


retransplante por trombose de arteacuteria hepaacutetica

cirrose por V H C

cirrose por V H C + aacutelcool


cirrose por V H C

cirrose alcooacutelica + H C C

cirrose por V H B + H C C


colangite esclerosante primaacuteria


cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C


polineuropatia amioidoacutetica familiar

cirrose por V H C e V H B + H C C



cirrose por V H C + H C C



cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo


Tabela 2 Causas de exclusatildeo do estudo

Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo

trombose de veia porta

dificuldade de cateterizaccedilatildeo de veia ileal (edema)

perda de posicionamento do cateter da veia hepaacutetica


instabilidade hemodinacircmica

dificuldade de cateterizaccedilatildeo de veia ileal (aderecircncias)

dificuldade de cateterizaccedilatildeo de veia ileal (coagulopatia)


recusa do paciente



erro de medida da P V H O







PVHO pressatildeo de veia hepaacutetica ocluiacuteda

Tabela 3 - Dados demograacuteficos dos pacientes estudados idade sexo e tempo de isquemia do enxerto

n 23

idade (anos)

sexo (MF)

Pt de isquemia do enxerto (min)

497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944

M masculino F feminino Dt tempo

Figura 1 Controle radioloacutegico da oclusatildeo de veia hepaacutetica pelo cateter com balatildeo Observe a estagnaccedilatildeo do contraste no vaso

A medida das pressotildees foi realizada em apneacuteia para

evitar que as incursotildees respiratoacuterias do paciente

determinassem oscilaccedilatildeo na curva pressoacuterica Nos

casos e m que persistiram oscilaccedilotildees apesar dessa

manobra foi registrada a meacutedia aritmeacutetica dos

valores maacuteximo e miacutenimo observados

A comparaccedilatildeo dos valores de P V H O e PP foi

realizada por meio do teste T de Student pareado e

anaacutelise de regressatildeo linear A comparaccedilatildeo dos

gradientes PP-PVHL e PP-PVHO foi realizada por

meio de anaacutelise de regressatildeo linear Os resultados

estatildeo expressos e m meacutedia plusmn desvio padratildeo

O tamanho da amostra foi calculado fixando-

se os erros de tipo I e II em 5 e estimando-se o

coeficiente de correlaccedilatildeo de Pearson (r) e m 070

Este valor de r foi escolhido por ser considerado o

limite acima do qual a correlaccedilatildeo entre as medidas

aproxima-se progressivamente da perfeiccedilatildeo19

RESULTADO

O resultado obtido em cada um dos casos eacute mostrado na Tabela 4 As frequumlecircncias observadas

dos valores do gradiente PP-PVHO satildeo mostradas na Figura 2 Foi observado gradiente de 2 m m H g ou superior e m 9 casos (391 )

8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO

Figura 2 - Frequumlecircncias observadas do gradiente entre a pressatildeo portal (PP) e a pressatildeo da veia hepaacutetica ocluiacuteda (PVHO)

Os valores maacuteximo e miacutenimo e os quartis do gradiente PP-PVHO satildeo mostrados por meio de graacutefico box-plot (Figura 3) O gradiente PP-PVHO

variou de -1 a 5 mmHg A mediana do gradiente

PP-PVHO eacute 1 mmHg com percentil 75 correspondendo a 3 mmHg


E

g O gt

4

1

1 bull

1

Figura 3 - Graacutefico box-plot do gradiente entre a pressatildeo portal (PP) e a pressatildeo da veia hepaacutetica ocluiacuteda (PVHO)

Os gradientes individuais de PP-PVHO satildeo mostrados na Figura 4 O valor meacutedio de PP eacute 182 plusmn 47 m m H g O valor meacutedio da P V H O eacute 168 plusmn 42 m m H g Existe u m gradiente de pressatildeo estatisticamente significante entre a PP e a P V H O (14 plusmn 16mmHg p lt 0001)

35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP

Figura 4 - Gradiente entre a pressatildeo portal (PP) e a

pressatildeo da veia hepaacutetica ocluiacuteda (PVHO) Existe um

gradiente significante entre as duas pressotildees (14 plusmn

16 mmHg plt001)

Existe forte correlaccedilatildeo linear positiva entre PP

e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938

p lt 0001) A curva de regressatildeo linear estaacute expressa

na Figura 5

O observado mdash linear

10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35

Figura 5 Curva de regressatildeo linear entre a pressatildeo portal (PP) e a pressatildeo da veia hepaacutetica ocluiacuteda (PVHO) Exite forte correlaccedilatildeo linear positiva entre as duas pressotildees (PVHO = 1397 + 0845PP p lt 001)

Existe correlaccedilatildeo linear positiva entre os gradientes PP-PVHO e PP-PVHL (PP-PVHO =-0871 +0429PP-PVHL r = 0429 p = 0001) A curva de regressatildeo linear estaacute expressa na Figura 6

O) X

E E O gt o_ Q_ 0_ Q) C

ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

gradiente PP-PVHL (mmHg)

Figura 6 Curva de regressatildeo linear entre o gradiente da pressatildeo portal para a pressatildeo da veia hepaacutetica ocluiacuteda (PP PVHO) e o gradiente da pressatildeo portal para a pressatildeo da veia hepaacutetica livre (PP - PVHL) Existe correlaccedilatildeo linear positiva entre os dois gradientes (PP - PVHO = -0871+0429PP-PVHL r = 0429 p = 0001)

DISCUSSAtildeO

O Tx eacute considerado um tratamento definitivo

para a hipertensatildeo portal e m pacientes cirroacuteticos jaacute que teoricamente corrige tanto a alteraccedilatildeo hemodinacircmica quanto a doenccedila hepaacutetica crocircnica de base8 Entretanto alguns trabalhos tecircm relatado a ocorrecircncia de complicaccedilotildees da hipertensatildeo portal como sangramento de varizes de esocircfago12 e ascite910 m e s m o apoacutes o Tx Estas complicaccedilotildees podem estar relacionadas com a persistecircncia de alteraccedilotildees da hemodinacircmica portal apoacutes o procedimento

ApoacutesTx os pacientes apresentam circulaccedilatildeo hiperdinacircmica nos territoacuterios sistecircmico e esplacircncnico por ateacute vaacuterios meses6 A elevaccedilatildeo do fluxo da veia porta correlaciona-se positivamente agrave do deacutebito cardiacuteaco7 O hiperfluxo esplacircncnico poderia fornecer explicaccedilatildeo suficiente para justificar uma elevaccedilatildeo da pressatildeo portal Entretanto em estudo recente realizado neste serviccedilo pacientes transplantados apresentaram resistecircncia vascular portal significativamente maior do que controles normais14 A eventual ocorrecircncia de um gradiente entre a PP e a P V H O nesses casos depende da intensidade do componente preacute-sinusoidal da resistecircncia portal no fiacutegado transplantado O esclarecimento dessa questatildeo motivou a realizaccedilatildeo do presente estudo

O s resultados obtidos demostram u m a diferenccedila meacutedia de 14 plusmn 16 m m H g entre a PP e a PVHO Embora este gradiente seja estatisticamente significante pode-se questionar qual a sua importacircncia cliacutenica Alguns autores consideram discreto um gradiente de ateacute 2 m m H g 2 No presente estudo 391 dos pacientes apresentam gradiente igual ou superior a esse valor Vinte e cinco por cento dos casos situam-se acima de 3 m m H g um limite mais rigoroso m a s que eacute utilizado por outros autores18

Apoacutes o Tx observa-se a formaccedilatildeo de um colar peri-portal na maioria dos casos evidenciado por meio de tomografia computadorizada ou ressonacircncia nuclear magneacutetica111 Esse achado radioloacutegico corresponde a u m e d e m a dos espaccedilos porta determinado pelo inevitaacutevel comprometimento da drenagem linfaacutetica do enxerto1 Essa pode ser uma explicaccedilatildeo para o aumento da resistecircncia preacute-sinusoidal que no presente estudo ocorreu em alguns pacientes no periacuteodo intra-operatoacuterio

Mais tardiamente durante episoacutedios de rejeiccedilatildeo celular aguda (RCA) do enxerto podem ocorrer elevaccedilotildees da pressatildeo portal6 Os principais achados histoloacutegicos da R C A satildeo o infiltrado inflamatoacuterio dos espaccedilos porta e a endotelialite dos ramos portais317 Devido agrave localizaccedilatildeo dessas lesotildees eacute provaacutevel que tambeacutem o aumento da resistecircncia portal na R C A tenha um componente fundamentalmente preacute-sinusoidal


U m aspecto interessante eacute a ocorrecircncia de correlaccedilatildeo linear positiva entre os gradientes PP-PVHO e PP-PVHL Este resultado significa que a discrepacircncia entre a PP e a P V H O eacute mais intensa nos casos com elevaccedilatildeo mais acentuada da PP Desta forma a estimativa da PP por meio da P V H O revela-se mais falha justamente nos casos em que essa avaliaccedilatildeo deve apresentar maior importacircncia cliacutenica

Aleacutem dos resultados hemodinacircmicos o presente estudo permitiu aprendizados adicionais sobre o emprego adequado dos meacutetodos utilizados Verificou-se que a causa mais frequumlente de exclusatildeo da pesquisa foi a perda de posicionamento do cateter da veia hepaacutetica que ocorreu em seis casos (30) E m alguns houve apenas falha teacutecnica na fixaccedilatildeo do cateter E m outros poreacutem a extremidade da sonda migrou para a veia cava inferior apesar de bem posicionada e fixada Aparentemente isto ocorreu devido agraves caracteriacutesticas do material de confecccedilatildeo do cateter que torna-se mais maleaacutevel agrave temperatura corpoacuterea favorecendo sua migraccedilatildeo levado pelo fluxo sanguumliacuteneo Para evitar esse inconveniente passou-se a realizar fixaccedilatildeo adicional transfixando a parede anterior da veia hepaacutetica direita logo na sua origem Esse artifiacutecio aparentemente solucionou o problema sem determinar qualquer consequumlecircncia adversa

Outro fator relevante foi o erro de medida da PVHO que ocorreu em trecircs casos (15) E m dois observou-se obstruccedilatildeo do cateter apoacutes insuflaccedilatildeo do balatildeo caracterizada por desaparecimento das oscilaccedilotildees e elevaccedilatildeo contiacutenua da pressatildeo Aparentemente a obstruccedilatildeo deveu-se a u m posicionamento vicioso da extremidade que ficava voltada contra a parede do vaso Provavelmente o deslocamento parcial do cateter durante a insuflaccedilatildeo do balatildeo contribua para o fenocircmeno Os cuidados de fixaccedilatildeo descritos acima talvez tivessem sido suficientes para evitar esse problema Entretanto por seguranccedila passou-se a realizar um pequeno orifiacutecio lateral na extremidade do cateter para criar uma via alternativa de drenagem e m caso de obstruccedilatildeo do orifiacutecio distai As demais exclusotildees deveram-se a criteacuterios previstos no projeto de pesquisa (trombose de veia porta) ou a dificuldades teacutecnicas que por razotildees eacuteticas levaram o cirurgiatildeo a interromper o estudo

Os desdobramentos do projeto suscitam algumas questotildees adicionais Qual eacute a contribuiccedilatildeo relativa dos demais componente da resistecircncia vascular portal aleacutem do preacute-sinusoidal Existe de fato correlaccedilatildeo entre a intensidade do edema peri-portal e o gradiente PP-PVHO Os pacientes com gradiente PP-PVHO alargado apresentam evoluccedilatildeo cliacutenica diferente dos demais Para esclarecimento dessas duacutevidas pretende-se propor novos estudos inseridos na mesma da linha de pesquisa


CONCLUSAtildeO

Conclui-se que existe uma diferenccedila estatisticamente significante entre a PP e a P V H O no fiacutegado transplantado apesar de uma excelente

correlaccedilatildeo linear entre as duas medidas O gradiente entre a PP e a P V H O eacute mais pronunciado nos casos com pressatildeo portal mais elevada

vppimnow mmmmimmm^wm^mnim imvmmwvmmmmmimmmWM

Brescia MDG Massarollo PCB Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)65-72

ABSTRACT Introduction Portal pressure (PP) after liver transplantation (LTx) has often been evaluated using the wedged hepatic venous pressure (WHVP) However theâgreement between PP and W H V P has not been investigated in the transplanted liver Patients and Methods Twenty-three LTx recipients were prospectively studied PP was measured through ileal vein cannulation W H V P and hepatic venous pressure (HVP) were measured using a balloon catheter Pressure gradients were compared using paired Studenfs t-test and linear regression analysis Results There is a significant gradient between PP and W H V P (14 plusmn 16mmHg plt0001) A gradient of 2mmHg or more was observed in 9 cases (391 ) PP and W H V P are linearly related (WHVP=1397+0845PP r=0938 plt0001) as well as PP-WHVP and PP-HVP gradients (PP-WHVP=-0871+0429PP-HVP r=0429 p=0001) Conclusion 1) Despite a strong linear correlation there is a significant gradient between PP and W H V P in the transplanted liver 2) The gradient is more pronounced in cases with higher portal pressure

KEYWORDS Portal Pressure Liver transplantationadverseeffects Liver circulation Prospective studies Catheterization methods Ballon dilatationmethods Linear models RMP mm IWUIUW i |ii Mim i III 81WWIacuteMPWIacutePWWPraquoIPWW1IW^ WWRIacute^PWWWWWIacute i^W^MWMiMWWia^^

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15 Myers JD Taylor WJ An estimation of portal venous pressure by occlusive catheterization of hepatic venule J Clin Invest 1951 30662

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17Sankary H Foster P Novich K Ashmann M Bhattacharyya A Coleman J et ai Quantitative

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18Sarin SK Sethi KK Nanda R Measurement and correlation of wedged hepatic intrahepatic intrasplenicand intravariceal pressures in patients with cirrhosis of liver and non-cirrhotic portal fibrosis Gut 198728260-6

19Stevenson W J Estatiacutestica aplicada agrave administraccedilatildeo Satildeo Paulo Harper amp R o w do Brasil 1981 p339-94


Manifestaccedilatildeo intestinal rara em paciente com imunodeficiecircncia c o m u m variaacutevel e estrongiloidiacutease

Relato de caso

Uncommom gastrointestinal manifestation in immunodeficient patienfs report case

Cristina Helena Prado Kobata Murilo Catafesta das Neves Simone Elisa Dutenhefner Francisco Salles Collet e Silva Pedro Francisco G Bianchi Jr Elza Hissako Kanashiro

Kobata CHP Neves M C Dutenhefner SE Silva FSC Bianchi Jr PFG Kanashiro EH Manifestaccedilatildeo intestinal

rar e m paciente com imunodeficiecircncia c o m u m variaacutevel e estrongiloidiacutease Relato de caso Rev M e d (Satildeo

Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80

RESUMO Relato de paciente com imunodeficiecircncia rara e manifestaccedilatildeo gastrointestinal incomum Paciente masc 26a com Imunodeficiecircncia C o m u m Variaacutevel (ICV) em uso de Prednisona entre outras drogas com diarreacuteias recorrentes

haacute 5a e pesq de Sstercoralis negativas Haacute 3d dor abd difusa naacuteuseas vocircmitos e parada de eliminaccedilatildeo de gases e fezes Apresentava-se em MEG descorado desidratado distensatildeo abd dor agrave palpaccedilatildeo DB+ e ausecircncia de RHA Ao

RX abd alccedilas distendidas edemaciadas e empilhamento de moeda Submetido agrave enterectomia do delgado meacutedio por sinais de sofrimento o exame da peccedila demonstrou estrongiloidiacutease transmural e necrose hemorraacutegica da muscular

proacutepria sem comprometimento da mucosa Evoluiu com siacutendrome do intestino curto e choque seacuteptico com boa resposta

a antibioacutetico e tiabendazol Consideram os autores apoacutes revisatildeo de literatura que a ICV eacute rara e estrongiloidiacutease associada eacute incomum podendo ser mais encontrada quando em uso de corticoacuteides A necrose hemorraacutegica da muscushylar proacutepria sem comprometimento da mucosa natildeo foi detectada na literatura estudada

DESCRITORES Enteropatias parasitaacuteriascomplicaccedilotildees Estrongiloidiacuteaseetiologia Imunodeficiecircncia de variaacutevel comum

etiologia

laquoWWpWWiWJWymwraquoyMlaquowiraquo)tw^


As imunodeficiecircncias primaacuterias refletem resultando em uma suscetibilidade maior para

anormalidades no desenvolvimento e maturaccedilatildeo das infecccedilotildees devido a u m a deficiecircncia na imunidade

ceacutelulas do sistema imunoloacutegico Esses defeitos celulareouhumoral(822) Classicamente deficiecircncias ocorrem principalmente nos linfoacutecitos T e B na imunidade humoral c a u s a m as c h a m a d a s

Wraquoîfrqj^M^M^jpB^îy^^

Precircmio Oswaldo Cruz (Relato de Caso) COMU 2000 Acadecircmicos da Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo Meacutedico-Doutor Assistente da Disciplina da Cirurgia do Trauma da Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo (orientador) Meacutedico-Doutor Assistente da Disciplina de Imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo (orientador)

Meacutedica do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo (orientador)

hipogamaglobulinemias que satildeo divididas em dois grupos o primeiro das que tecircm linfoacutecitos B e o segundo das que natildeo tecircm No primeiro grupo encontra-se a Imunodeficiecircncia C o m u m Variaacutevel (ICV) a Deficiecircncia de IgA a Siacutendrome de Hiper-lgM os Defeitos especiacuteficos de subclasses de IgG e outras desordens natildeo muito definidas No segundo grupo encontra-se a Agamaglobulinemia ligada ao X7

A ICV foi descrita pela primeira vez em 1953 e eacute pouco frequumlente com uma incidecircncia de aproximadamente 11000001123 O fenoacutetipo da doenccedila eacute muito variaacutevel e muitos pacientes apresentam infecccedilotildees bacterianas recidivantes predominantemente no trato respiratoacuterio superior Mais raramente haacute acometimento do trato gastrointestinal normalmente inflamatoacuterio ou infeccioso por Giardia lambliatrade22

Entre as helmintiacuteases intestinais ainda que considerada endecircmica a estrongiloidiacutease em sua forma disseminada eacute incomum em doentes com ICV devido agrave predominacircncia da forma humoral da imunodeficiecircncia Esta parasitose primordialmente intestinal acomete 8 3 da populaccedilatildeo brasileira e de outros paiacuteses tropicais sem que haja manifestaccedilatildeo cliacutenica exuberante4 20 Eacute causada pelo Strongyloides stercoralis nematoacutedio da famiacutelia Rhabdiasidae descrito pela primeira vez em 1876 por Bavay que o isolou de fezes de soldados franceses4 e no m e s m o ano identificado como parasita humano por Normand21 Possui grande importacircncia cliacutenica devido agrave sua capacidade uacutenica dentre os nematoacutedios de fazer auto-infecccedilatildeo em indiviacuteduos imunodeprimidos conforme demonstrada por Olphus em 1929 quando encontrou a larva no coacutelon de um caso fatal21 Outras vezes pode ocorrer invasatildeo de tecidos extra-abdominais levando a quadros graves potencialmente fatais4

caracterizando a estrongiloidiacutease disseminada descrita pela primeira vez em 194021 As manifesshytaccedilotildees cliacutenicas satildeo variaacuteveis dependendo do grau de infestaccedilatildeo e do estado de imunidade do indiviacuteduo Entre 3 0 e 5 0 dentre os infestados apresentavam-se assintomaacuteticos ou oligossintomaacuteticos apresentando sintomas gastrointestinais vagos4

Relata-se a seguir uma manifestaccedilatildeo abshydominal rara em paciente com Imunodeficiecircncia Comum Variaacutevel e estrongiloidiacutease

RELATO DE CASO

ID L C O 26 anos masculino branco casado aposentado (serralheiro) natural de Satildeo Paulo onde reside

QD Dor abdominal e vocircmitos haacute 3 dias HPMA Paciente portador de Imunodeficiecircncia

C o m u m Variaacutevel (diagnosticada haacute 8 meses) e rebelde a tratamento iniciou haacute 3 dias da internaccedilatildeo


quadro de dor abdominal difusa do tipo eoacutelica com piora progressiva sem fatores de melhora ou piora acompanhada de anorexia naacuteuseas vocircmitos e parada de eliminaccedilatildeo de gases e fezes Procurou nosso serviccedilo sendo internado para avaliaccedilatildeo diagnostica e terapecircutica

Estava em uso de g-globulina (400 mgKg dose) Prednisona (60 mgdia) e Ciprofloxacin (10 gdia haacute 5 dias)

AP - Imunodeficiecircncia C o m u m Variaacutevel diagnosticada haacute 8 meses com exames datados de outubro99 apresentando imunoglobulinas baixas (lgG423 lgA60 lgM119) assim como contagem de C D 4 + e C D 8 + (CD4339 CD8296 CD4 CD8115)

BroncopneumoniasIVAS de repeticcedilatildeo haacute 5 anos Diarreacuteias recorrentes haacute 5 anos com PPF e

pesquisa de estrongiloacuteides negativos Bronquiolite obliterante diagnosticada haacute 2

anos Nega diabetes HAS asma brocircnquica etilismo

ou tabagismo HF Nega quadros infecciosos neoplasias Pai com HAS E X A M E FIacuteSICO Apresentava-se em mau

estado geral toxemiado descorado +4+r desidratado ++4+ acianoacutetico anicteacuterico temperatura 372degC FR 20 incmin FC 110 batmin PA 110 X 90 mmHg

Bulhas cardiacuteacas riacutetmicas normofoneacuteticas em 2 tempos sem sopros

Murmuacuterios vesiculares presentes bem distribuiacutedos simeacutetricos com roncos difusos

Abdome distendido com dor agrave palpaccedilatildeo sushyperficial e profunda DB+ difusamente e ausecircncia de ruiacutedos hidroaeacutereos Baccedilo natildeo percutiacutevel e fiacutegado palpaacutevel no rebordo costal direito

Membros sem alteraccedilotildees E X A M E S C O M P L E M E N T A R E S Htc 351

Hb 114 gdL GB 21 milmm3 (0 848 63 57 30 02) Plaquetas 531 milmm3

Raio-X simples de abdome com alccedilas intestinais distendidas espessadas edemaciadas e com sinal de empilhamento de moeda

HIPOacuteTESES DIAGNOSTICAS A b d o m e agu-do inflamatoacuterio ou vascular imunodeficiecircncia comum variaacutevel bronquiolite obliterante

CONDUTA Laparotomia exploradora A C H A D O S INTRAOPERATOacuteRIOS Alccedilas de

intestino delgado meacutedio distendidas vinhosas com paredes espessadas e sem peristaltismo iniciando a 170 cm do ligamento de Treitz ateacute 25 cm da vaacutelvula iacuteleo-cecal correspondendo a aproximadamente 230 cm de extensatildeo adenomegalia mesenteacuterica e ausecircncia de liacutequido livre ou sinais macroscoacutepicos de contaminaccedilatildeo da cavidade

Diagnoacutestico ciruacutergico de possiacutevel enterite necrotizante ou trombose venosa mesenteacuterica sendo


realizada enterectomia das alccedilas em sofrimento com ecircntero-ecircntero-anastomose teacutermino-terminal e m 2 planos de sutura e exeacuterese de gacircnglio mesenteacuterico O s espeacutecimes de ressecccedilatildeo ciruacutergica foram encaminhados para exame histopatoloacutegico

E V O L U Ccedil Atilde O No poacutes-operatoacuterio o paciente evoluiu com siacutendrome do intestino curto e choque seacuteptico Foi iniciada nutriccedilatildeo parenteral reposiccedilatildeo volecircmica e administraccedilatildeo de antimicrobianos de amplo espectro observando-se gradativa melhora do quadro cliacutenico e laboratorial do estado de choque aleacutem do controle parcial da siacutendrome do intestino curto

E X A M E HISTOPATOLOacuteGICO (3 semanas depois) Parede intestinal adelgaccedilada com presenccedila de Strongyloides stercoralis acometendo toda a espessura da parede sob a forma de vermes adultos larvas ovos e granulomas Necrose hemorraacutegica da tuacutenica muscular proacutepria com extravasamento hemaacutetico intenso sem acometimento proporcional da mucosa Congestatildeo e edema dos vilos e da sub-mucosa e infiltrado inflamatoacuterio constituiacutedo principalmente de neutroacutefilos e eosinoacutefilos No linfonodo centro germinativo pouco reativo hiperplasia linfoacuteide reacional com padratildeo sinusoidal seios medulares com larvas de estrongiloacuteides circundadas por ceacutelulas inflamatoacuterias (eosinoacutefilos linfoacutecitos) Foi notada ausecircncia de plasmoacutecitos em todos os cortes

E m vista do exame histopatoloacutegico foi iniciado ciclo terapecircutico com tiabendazol e recebeu alta em bom estado geral hemodinamicamente estaacutevel sendo acompanhado ambulatorialmente pelos Serviccedilos de Imunologia Gastroenterologia e Cirurgia Toraacutecica

DISCUSSAtildeO

A ICV eacute uma rara condiccedilatildeo que acomete um grupo heterogecircneo de pessoas homens e mulheres a maioria na segunda e terceira deacutecadas da vida cujas manifestaccedilotildees cliacutenicas estatildeo relacionadas agrave produccedilatildeo deficiente de todas as classes de imunoglobulinas8 Estudos recentes enfatizam que a heterogeneidade dessa siacutendrome sugere que a ICV eacute na verdade u m conjunto de vaacuterias doenccedilas idiopaacuteticas que culminam n u m a hipogamaglobulinemia geralmente com niacuteveis normais de linfoacutecitos B e grande diminuiccedilatildeo dos niacuteveis de IgG IgM e IgA12 Os resultados da anaacutelise laborashytorial do doente apresentado estatildeo de acordo com estes uacuteltimos relatos caracterizados pela reduccedilatildeo dos niacuteveis de imunoglobulina

Frequumlentemente membros da m e s m a famiacutelia satildeo afetados por ICV eou deficiecircncia de IgA Cerca

de 1 5 dos pacientes com ICV tecircm parentes de primeiro grau com deficiecircncia de IgA levantando a hipoacutetese de que estatildeo geneticamente relacionados e podem representar estados cliacutenicos diferentes de um m e s m o defeito geneacutetico1123 Haacute evidecircncias que associam ambas as alteraccedilotildees a um uacutenico haploacutetipo de MHC 8 1 1 Natildeo houve possibilidade de caracterizar-se um elo familiar no caso relatado

Os linfoacutecitos B satildeo imaturos mas aparentemente conseguem reconhecer antiacutegenos e se proliferar perante estiacutemulo antigecircnico8 No entanto natildeo conseguem se diferenciar e m plasmoacutecitos (ceacutelulas plasmaacuteticas) que vatildeo efetivamente produzir as imunoglobulinas causando frequumlentemente hiperplasia linfoacuteide nodular incluindo esplenomegalia e hiperplasia linfoacuteide intestinal7811121322 No caso apontado apesar da ausecircncia de esplenomegalia e da presenccedila de hiperplasia linfoacuteide reacional de padratildeo sinusoidal (e natildeo nodular como era de se esperar) observou-se ausecircncia de plasmoacutecitos O mecanismo exato dessa falha na diferenciaccedilatildeo do linfoacutecito B ainda eacute desconhecido mas algumas teorias satildeo principalmente atribuiacutedas a ele sem estarem no entanto eficientemente comprovadas Acredita-se na existecircncia de um defeito intriacutenseco no proacuteprio linfoacutecito B que imshypede que este se diferencie em plasmoacutecito mesmo com estiacutemulo normal do linfoacutecito T781112 ou que os linfoacutecitos T e seus produtos podem estar alterados e fazer uma estimulaccedilatildeo inapropriada para o linfoacutecito g78n22 ou ajncja q u e a resposta defeituosa dos linfoacutecitos B refletem uma deficiecircncia na funccedilatildeo dos linfoacutecitos T auxiliares7 81112 que pode estar associada a u m nuacutemero reduzido de C D 4 + c o m o no caso apresentado que leva a uma falha na apresentaccedilatildeo de antiacutegeno ou um nuacutemero aumentado de CD8+ que faz uma supressatildeo intensa dos linfoacutecitos B81112

A maioria dos autores concorda que a ICV natildeo eacute somente u m a falha na secreccedilatildeo de imunoglobulinas m a s a representaccedilatildeo de u m estado generalizado de desregulaccedilatildeo imunoloacutegica caracterizado por anormalidades funcionais provavelmente natildeo somente de u m uacutenico fator mas de ambos os linfoacutecitos B e T o que clinicamente reflete numa suscetibilidade desses pacientes a u m a variedade de condiccedilotildees que natildeo satildeo facilmente explicadas por um defeito exclusivo na resposta humoral do sistema imunoloacutegico78111223 E m outras palavras natildeo soacute eacute possiacutevel que todas as teorias estejam igualmente corretas c o m o tambeacutem que ocorram associaccedilotildees diversas entre elas justificando a heterogeneidade das manifestaccedilotildees cliacutenicas e m pacientes com ICV Na maioria dos casos ocorre somente u m defeito no linfoacutecito B ou somente no linfoacutecito T com u m quadro cliacutenico mais brando ou mais raramente uma associaccedilatildeo de falhas nos linfoacutecitos B e T causando aleacutem de u m a deficiecircncia

humoral uma deficiecircncia celular causando um quadro cliacutenico mais rico e exuberante Acredita-se que o doente relatado apresentava-se neste uacuteltimo grupo citado

As manifestaccedilotildees cliacutenicas mais comuns da ICV satildeo infecccedilotildees bacterianas recorrentes em trato respiratoacuterio como as que foram relatadas nos antecedentes do presente caso Entre outras infecccedilotildees satildeo citadas as sinusites otites meacutedias bronquites e pneumonias principalmente por encapsulados (Streptococcus pneumoniae Haemophillus influenza e Staphylococcus aureus) Alguns pacientes podem apresentar infecccedilotildees envolvendo microorganismos pouco comuns como Pneumocystis carinii mycobacteacuterias micoplasmas (artrite infecciosa) e fungos aleacutem de ter crises recorrentes de herpes simplex8111922 A maioria dos pacientes com ICV consegue responder a infecccedilotildees virais efetivamente com raras exceccedilotildees11 Haacute uma alta incidecircncia de linfadenopatia e esplenomegalia enquanto natildeo tatildeo alta incidecircncia de linfomas e manifestaccedilotildees gastrointestinais infecciosas -principalmente por Giardia lamblia podendo tambeacutem serem causadas por Salmonella Shigella Yersinia e Campilobacter- e natildeo-infecciosas - siacutendrome de maacute-absorccedilatildeo doenccedila celiacuteaca carcinomas gaacutestricos e doenccedilas inflamatoacuterias (doenccedila de Crotildehn colite ulcerativa) que satildeo mais comuns811181922 Eacute possiacutevel que as crises diarreacuteicas apontadas pelo paciente do caso apresentado tenham sido consequumlecircncias de siacutendrome de maacute-absorccedilatildeo eou tambeacutem de uma ou mais infecccedilotildees pelos microorganismos citados

Eacute aparentemente paradoxal que apesar da imunodeficiecircncia cerca de 2 0 dos pacientes com ICV desenvolvam alguma doenccedila auto-imune tais como artrite reumatoacuteide anemia hemoliacutetica anemia perniciosa trombocitopenia neutropenia doenccedila de Addison diabetes mellitus entre outras Entre as complicaccedilotildees da ICV tambeacutem de fisiopatologia desconhecida descreve-se u m a doenccedila granulomatosa natildeo-caseosa semelhante agrave sarcoidose e que pode acometer vaacuterios oacutergatildeos como fiacutegado baccedilo linfonodos pulmatildeo pele e ateacute o ceacuterebro1123

O diagnoacutestico diferencial da ICV inclui as outras imunodeficiecircncias primaacuterias as secundaacuterias a drogas e as doenccedilas malignas aleacutem de outras condiccedilotildees que predispotildeem a infecccedilotildees como alergias anormalidades anatocircmicas e fibrose ciacutestica11 O diagnoacutestico eacute feito pelas inuacutemeras infecccedilotildees respiratoacuterias recorrentes ausecircncia de histoacuteria familiar compatiacutevel com Agamaglobulinemia ligada ao X niacutevel normal de linfoacutecitos B e diminuiccedilatildeo generalizada - e natildeo ausecircncia -de imunoglobulinas81122

A administraccedilatildeo de imunoglobulina por via


intravenosa constitui o principal tratamento disponiacutevel natildeo sendo entretanto ainda muito eficaz Aleacutem dos muitos efeitos colaterais como cefaleacuteia febre calafrios desconforto abdominal muitos pacientes assim como no caso descrito natildeo tecircm reduccedilatildeo das inuacutemeras infecccedilotildees e continuam comprometendo os oacutergatildeos principalmente os pulmotildees11

O mecanismo que envolve a imunorregulaccedilatildeo da infecccedilatildeo pelo S stercoralis natildeo estaacute ainda totalmente compreendido A disseminaccedilatildeo da doenccedila quando se encontra o verme em outros locais que natildeo os tratos gastrointestinal e pulmonar como por exemplo no sistema nervoso central coraccedilatildeo fiacutegado e ceacutervix uterino ocorre quando haacute aumento do nuacutemero de parasitas por auto-infecccedilatildeo intimamente associada agrave imunodepressatildeo No entanto indiviacuteduos HIV positivos natildeo apresentam essa manifestaccedilatildeo com a frequumlecircncia esperada A maior parte dos casos de disseminaccedilatildeo ocorre em casos de imunodepressatildeo iatrogecircnica diferente da induzida pelo HIV o que reforccedila a teoria de que a limitaccedilatildeo da infecccedilatildeo estaacute ligada ao menos em parte a mecanismos de defesa da mucosa4 Sabe-se que os corticosteroacuteides satildeo os mais frequumlentemente associados a esse tipo de manisfestaccedilatildeo610111721 e alguns autores defendem que eacute natildeo soacute pela accedilatildeo sobre o sistema imune mas tambeacutem pela accedilatildeo direta do corticosteroacuteide sobre a fecircmea partenogeneacutetica levando a um aumento da oviposiccedilatildeo ou sobre as larvas rabditoacuteides acelerando a sua transformaccedilatildeo e m larvas filarioacuteides4 Pode ocorrer tambeacutem infecccedilatildeo por germes Gram-negativos secundariamente agrave estrongiloidiacutease como consequumlecircncia da invasatildeo da mucosa intestinal por perda de sua capacidade de defesa podendo inclusive levar a um choque seacuteptico20 Deve-se lembrar a este respeito que no caso descrito o paciente apresentava aleacutem da deficiecircncia imunoloacutegica de base referecircncia de estar e m tratamento com doses elevadas de corticoesteroacuteide o que pode ter facilitado a proliferaccedilatildeo das larvas e o posterior choque seacuteptico

Eacute importante conhecer o ciclo de vida do parasita que eacute um dos mais complexos na natureza para que se possa entender as diversas manifestaccedilotildees desta doenccedila

Este parasita em sua forma filariforme que mede 300 a 600 microns e tem um esocircfago longo e natildeo bulbar20 penetra ativamente na pele humana atinge a circulaccedilatildeo venosa o coraccedilatildeo direito e pelas arteacuterias pulmonares alcanccedila os pulmotildees Atravessa a parede dos capilares pulmonares atinge os alveacuteolos e sequumlencialmente ascende pela via respiratoacuteria passando pelos brocircnquios traqueacuteia e quando chega na orofaringe eacute deglutido atingindo o


intestino delgado onde invade a mucosa intestinal e se torna um verme adulto26211017 que na forma parasitaacuteria eacute uma fecircmea partenogeneacutetica que mede de 2 a 3 m m e tem uma cutiacutecula de 1 a 2 microns de espessura que conteacutem finas estriaccedilotildees transversas em intervalos de 2 microns O terccedilo anterior do verme contecircm um longo esocircfago ciliacutendrico enquanto os 23 posteriores contecircm o intestino e os oacutergatildeos reprodutores O verme coloca ovos de 50 a 60 mishycrons20 que eclodem ainda na luz intestinal originando formas vegetativas denominadas larvas rabditiformes que medem de 200 a 300 microns e tecircm uma caacutepsula bucal curta e um esocircfago com bulbo posterior Estas por sua vez satildeo carregadas pelas fezes contaminando o solo No solo a larva se desenvolve transformando-se na forma filariforme que eacute infectante perpetuando-se assim o CIacuteClO26101721

Pode ainda ocorrer auto-infestaccedilatildeo explicando relatos da persistecircncia da doenccedila por ateacute 50 anos m e s m o apoacutes o hospedeiro ter deixado a zona endecircmica e natildeo poder ser reinfectado4 6 Natildeo se sabe exatamente qual o mecanismo responsaacutevel mas alguns autores acreditam que ao ocorrer a invasatildeo das camadas mais profundas da parede intestinal formam-se granulomas proacuteximos aos plexos nervosos mioenteacutericos (Meissner e Auerbach) provocando sua destruiccedilatildeo Ocorre entatildeo uma diminuiccedilatildeo da peristalse intestinal e o verme passa a ter condiccedilotildees para apoacutes a eclosatildeo do ovo na luz do intestino desenvolver-se ateacute a forma filariforme sem ser eliminado nas fezes Essa forma infectante atinge a pele perianal (auto-infestaccedilatildeo externa) ou a regiatildeo colocircnica (auto-infestaccedilatildeo interna) e penetra novamente no mesmo hospedeiro caracterizando nesse uacuteltimo caso a hiperinfecccedilatildeo por estrongiloacuteides120

A estrongiloidiacutease eacute uma infecccedilatildeo geralmente assintomaacutetica Eventualmente pode manifestar-se clinicamente como Siacutendrome de Lotildeeffler urticaacuteria recorrente larva currens e anasarca por hipoproteinemia4516 Perda de peso e sintomas gastrointestinais como dor epigaacutestrica semelhante a da uacutelcera peacuteptica que eacute agravada pela ingestatildeo alimentar dominam o quadro cliacutenico em decorrecircncia da localizaccedilatildeo do parasita e provavelmente satildeo causados pela invasatildeo da mucosa pelos vermes adultos e larvas A diarreacuteia eacute um sintoma frequumlente assim como desconforto abdominal pirose mal-estar sonolecircncia naacuteuseas e vocircmitos414 U m a associaccedilatildeo frequumlente e m casos graves de estrongiloidiacutease eacute a siacutendrome de maacute-absorccedilatildeo sendo que alguns autores acreditam que seja decorrente do mau estado nutricional dos pacientes (causado tanto pela dieta pobre quanto secundaacuterio

agrave anorexia naacuteuseas e vocircmitos) e natildeo diretamente pela agressatildeo do verme agrave mucosa intestinal15 Raramente a estrongiloidiacutease pode manifestar-se sob a forma de iacuteleo paraliacutetico ou enterorragia17

Algumas manifestaccedilotildees raras a maioria atribuiacutedas agrave hiperinfecccedilatildeo foram descritas iacuteleo paraliacutetico mimetizando oclusatildeo intestinal aguda situaccedilatildeo na qual as alccedilas encontravam-se distendidas e espessadas poreacutem sem obstruccedilatildeo mecacircnica ou aderecircncias (nestes casos o diagnoacutestico diferencial eacute com linfoma intestinal primaacuterio)1 infarto intestinal por obliteraccedilatildeo da arteacuteria mesenteacuterica por fibrose subiacutentima extensa7- enterocolite eosinofiacutelica granulomatosa simulando Doenccedila de Crotildehn e enterocolite ulcerativa com diarreacuteia sanguinolenta e enterorragia17 Relata-se tambeacutem um caso em 1971 que mimetizou uma enterite necrotizante motivo pelo qual foi indicada e realizada uma laparotomia que natildeo confirmou a hipoacutetese diagnostica Apesar da ausecircncia de qualquer alteraccedilatildeo macroscoacutepica o doente de 29 anos veio a falecer Submetido ao estudo necroscoacutepico verificou-se edema da parede intestinal provavelmente causada por obstruccedilatildeo linfaacutetica e hipertrofia linfoacuteide decorrentes da migraccedilatildeo da larva e trombose das veias subserosas9 Este uacuteltimo relato foi o que mais se assemelhou clinicamente com o caso apresentado Entretanto os resultados da laparotomia da evoluccedilatildeo do paciente e do estudo histopatoloacutegico mostraram-se substancialmente diferentes

Embora as alteraccedilotildees anaacutetomo-patoloacutegicas da estrongiloidiacutease sejam pouco especiacuteficas haacute alguns achados que facilitam o diagnoacutestico etioloacutegico424

Aleacutem da reaccedilatildeo inflamatoacuteria da submucosa do intestino delgado com congestatildeo e edema da mushycosa devido ao depoacutesito de ovos do verme no local classicamente em ordem de gravidade citam-se a enterite catarral edematosa e ulcerativa A enterite catarral eacute caracterizada macroscopicamente por congestatildeo da mucosa e hipersecreccedilatildeo de muco caracterizando um aspecto tigroacuteide20 e raramente associam-se microulceraccedilotildees ou hemorragia4 Microscopicamente observam-se infiltrados eosinofiacutelicos e mononucleares na lacircmina proacutepria aumento das ceacutelulas secretoras de mucina e edema dos vilos As larvas estatildeo confinadas agrave mucosa Na enterite edematosa o intestino apresenta espessamento difuso da parede os achados microscoacutepicos satildeo atrofia de mucosa edema de subshymucosa alargamento e fusatildeo dos vilos As larvas estatildeo confinadas agrave mucosa e submucosa Na enterite ulcerativa a parede do intestino delgado apresenta-se riacutegida pelo edema e pela fibrose a atrofia da mushycosa e ulceraccedilotildees satildeo achados caracteriacutesticos microscopicamente observam-se atrofia dos vilos

ulceraccedilotildees e edema da mucosa fibrose da submushycosa e atrofia da tuacutenica muscular As larvas podem ser encontradas e m toda a extensatildeo da parede assim como nos gacircnglios linfaacuteticos mesenteacutericos Pode-se encontrar granulomas contendo ceacutelulas gigantes multinucleadas ao redor das larvas mortas4 20 Frente a casos de hiperinfecccedilatildeo encontra-se larvas em qualquer oacutergatildeo inclusive no S N C e principalmente no coacutelon4 A superfiacutecie da mucosa caracteriza-se pela presenccedila de grande quantidade de muco peteacutequias e ulceraccedilotildees Afibrose da parede intestinal (duodeno jejuno e iacuteleo proximal) caracteriza evoluccedilatildeo mais crocircnica da infecccedilatildeo o que eventualmente pode acometer tambeacutem os coacutelons20

No caso apontado natildeo se conseguiu caracterizar nenhuma das formas histoloacutegicas de estrongiloidiacutease (catarral edematosa e ulcerativa) pois apesar da reaccedilatildeo inflamatoacuteria da submucosa do intestino delgado - eosinofiacutelico e mononuclear -com congestatildeo e edema da mucosa dos vermes adultos larvas ovos e granulomas acometendo toda a espessura da parede assim como os gacircnglios mesenteacutericos caracterizando a hiperplasia linfoacuteide reacional de padratildeo sinusoidal a superfiacutecie da mushycosa e da submucosa estavam relativamente preservadas natildeo apresentando grande quantidade de muco sinais de ulceraccedilotildees atrofia ou fibrose Aleacutem disso a parede do intestino estava adelgaccedilada agraves custas de uma necrose hemorraacutegica de tuacutenica muscular proacutepria com extravasamento hemaacutetico intenso Segundo informaccedilotildees obtidas para este estudo o resultado do exame microscoacutepico deste paciente natildeo eacute caracteriacutestico de qualquer doenccedila previamente relatada A necrose observada justifica a macroscopia de sofrimento de alccedila agrave laparotomia No entanto embora o quadro macroscoacutepico do intestino ressecado sugerisse uma causa vascular natildeo havia lesatildeo proporcional entre mucosa e tuacutenica muscular proacutepria o que praticamente descarta as causas vasculares (arterites e trombose mesenteacuterica) Natildeo havia tambeacutem sinais de trombos ou microtrombos aleacutem de ser um paciente jovem sem alteraccedilotildees circulatoacuterias centrais Do m e s m o modo enterite necrotizante por infecccedilatildeo maciccedila de algum microorganismo principalmente por C periacuteringens Ehistolytica ou viacuterus foi descartada assim como as causas vasculares pela ausecircncia do acometimento da mucosa Descartadas essas possibilidades resta-nos interrogar se a proacutepria infecccedilatildeo maciccedila por estrongiloacuteides presente no quadro e somente ela natildeo possa ter sido responsaacutevel pelas alteraccedilotildees descritas

Caso a estrongiloidiacutease possa causar tal lesatildeo necrotizante torna-se necessaacuterio lembrar para diagnoacutestico diferencial que uma das manifestaccedilotildees raras desta infecccedilatildeo eacute o iacuteleo paraliacutetico situaccedilatildeo na


qual deve-se evitar uma laparotomia conforme ressaltam alguns autores120 O quadro de abdome agudo que foi constatado no paciente deste relato de caso levou-o agrave laparotomia que resultou em uma enterectomia devido a alccedilas em sofrimento e apesar do posterior choque seacuteptico e da siacutendrome de intestino curto o doente apresentou boa evoluccedilatildeo confirmando que a conduta foi a mais apropriada

O diagnoacutestico em casos natildeo complicados geralmente eacute feito pela presenccedila das larvas rabditiformes nas fezes os ovos geralmente natildeo satildeo encontrados pois eclodem na luz intestinal20 O exame eacute sensiacutevel sendo necessaacuterio no entanto sempre colher 4 a 6 amostras de fezes em intervalos de pelo menos 2 dias para um resultado satisfatoacuterio pois uma uacutenica amostra demonstra o parasita em apenas um terccedilo dos pacientes contaminados C o m o objetivo de aumentar a sensibilidade do exame para 90 deve-se processar e cultivar as amostras em concentrado de Baermann ou placa de aacutegar Jaacute na estrongiloidiacutease disseminada a forma filariforme deve ser encontrada tanto no exame de fezes quanto em outros possiacuteveis locais de migraccedilatildeo da larva incluindo urina escarro lavado broncoalveolar e liacutequidos intracavitaacuterios O teste de ELISA pode ser feito e tem sensibilidade de 8 5 e especificidade de 97 poreacutem aponta natildeo soacute uma infecccedilatildeo atual como tambeacutem uma infecccedilatildeo passada Eacute relevante a presenccedila de eosinofilia proporcional ao grau de infecccedilatildeo exceto em casos graves de disseminaccedilatildeo situaccedilatildeo na qual pode ocorrer aneosinofilia indicativo de pior prognoacutestico16 Conveacutem assinalar que no doente apresentado o exame hematoloacutegico natildeo revelou eosinofilia acentuada (3) apesar da maciccedila parasitose constatada no exame histopatoloacutegico

A administraccedilatildeo de tiabendazol por via oral na dosagem de 25 mgkg duas vezes ao dia dushyrante 2 a 3 dias eacute o tratamento preconizado habitualmente nas estrongiloidiacuteases Frente a infecccedilotildees disseminadas o tratamento deve ser prolongado para 5 a 7 dias O albendazol eacute uma alternativa administrado em doses de 400 mg duas vezes ao dia durante 3 a 7 dias Finalmente e como melhor opccedilatildeo pode-se utilizara ivermectina na dose de 200 mg administrada em uma ou duas doses com efeito comparaacutevel ao tiabendazol poreacutem com menos efeitos colaterais16

CONCLUSAtildeO

Conclui-se entatildeo que neste paciente associaram-se duas situaccedilotildees infrequumlentes

1 uma rara doenccedila de base a Imunodeficiecircncia C o m u m Variaacutevel com manifestaccedilotildees cliacutenicas ricas e ao mesmo tempo complexas


2 o resultado do exame histopatoloacutegico que revelou u m a estrongiloidiacutease maciccedila e u m a interessante necrose hemorraacutegica de tuacutenica muscushylar proacutepria sem comprometimento proporcional da mucosa Esse achado microscoacutepico aparentemente natildeo eacute caracteriacutestico de nenhuma doenccedila previamente relatada Supotildee-se que a associaccedilatildeo da ICV e do corticoesteroacuteide facilitou a proliferaccedilatildeo dos

estrongiloacuteides e essa infestaccedilatildeo maciccedila possa ser a responsaacutevel pela microscopia atiacutepica

Finalmente eacute importante lembrar que os pacientes imunodeficientes satildeo propensos agraves mais diversas infecccedilotildees que nem sempre cursam de forma tiacutepica Deve-se ter em mente essas situaccedilotildees para que natildeo se incorra e m erro diagnoacutestico eou terapecircutica

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Kobata CHP Neves M C Dutenhefner SE Silva FSC Bianchi Jr PFG Kanashiro EH U n c o m m o m gastrointestinal manifes-

tation in immunodeficient patienfs report case Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)73-80

ABSTRACT Uncommom gastrointestinal manifestation in immunodeficient patienfs report case A 26-year-old man with

C o m m o m Variable Immunodeficiency (CVID) using Prednisone and other drugs presented 3 days of diffuse abdominal

pain naacuteusea vomiting and constipation He refered 5 years of recurrent diarrhea and negative tests for Sstercoralis

Physical examination revealed bad general condition anemy dehidration distended abdocircmen without abdominal sounds

and abdominal pain with guarding The radiologic study showed marked dilation of small bowel which was oedematous

Ressection of the affected loop was done and the histopatology showed transmural infection with Sstercoralis and

haemorrhagic necrosis of muscular layer without mucosal destruction He developed malabsorption syndrome and septic shock treated with antibiotics and thiabendazol In the revision of literature CVID is considered a rare disease and assoshy

ciated strongyloidiasis is uncommom but it is seen in patients using corticosteroid Haemorrhagic necrosis of muscular layer without mucosal destruction wasnt mentioned in the studied literature

KEYWORDS Intestinal disease parasiticcomplications Strongyloidiasisetiology Comum variable immunodeficiency etiology

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Estudo dos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade neonatal e fetal na cidade de Satildeo Paulo

Brasil

Study of the effects of air pollution in both neonatal mortality and late fetal losses in the city of Satildeo Paulo

Brazil

Daniel Cuba Nishioka Fernando Luiz Barbeacuterio Coura Luiz Alberto Amador Pereira Gleice Margarete de Souza Conceiccedilatildeo

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Nishioka DC Coura FLB Pereira LAA Estudo dos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade neonatal e fetal na cidade de Satildeo Paulo Brasil Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79 (24)81-9

RESUMO Muitos estudos tecircm sugerido que crianccedilas e idosos satildeo mais suscetiacuteveis aos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica Poucos enfatizaram os efeitos agudos da poluiccedilatildeo em fetos ou receacutem-nascidos Utilizando uma abordagem epidemioloacutegica de seacuteries temporais o presente estudo tem como objetivo investigar a associaccedilatildeo de mortes neonatais e mortes fetais tardias com a exposiccedilatildeo agrave poluiccedilatildeo atmosfeacuterica no ano de 1998 na cidade de Satildeo Paulo Utilizando modelos de regressatildeo de Poisson encontrou-se uma associaccedilatildeo significante entre mortes fetais tardias e os niacuteveis de 0 3 e N02 o aumento estimado na mortalidade associado a esses poluentes foi de 35 e 4 respectivamente Para a mortalidade neonatal encontrou-se uma associaccedilatildeo significante com 0 3 PM10 S 0 2 e N 0 2 sendo que o aumento estimado na mortalidade foi de 10 Estes resultados mostram a importacircncia da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na sauacutede e quanto os fetos e receacutem-nascidos

sofrem com esse problema ambiental

DESCRITORES Doenccedilas respiratoacuteriasepidemiologia Poluiccedilatildeo do arefeitos adversos Mortalidade fetal Mortalidade

infantil mmmwmwampvwM ltlaquovmmmwmMmmmmmmmmmiJim iimmwmLwmmmmmgt


O fim do seacuteculo XIX foi marcado pelas primeiras mudanccedilas na postura da populaccedilatildeo mundial face agrave poluiccedilatildeo do ambiente C o m o crescimento vertiginoso dos centros urbanos e com a industrializaccedilatildeo dos mesmos evidenciou-se uma queda na qualidade de vida nas grandes cidades Este problema acabou por repercutir negativamente na sauacutede das pessoas5

A poluiccedilatildeo atmosfeacuterica por exemplo natildeo soacute

foi responsaacutevel por aumentar o nuacutemero de casos de doentes do aparelho respiratoacuterio como tambeacutem o nuacutemero de mortes devido a complicaccedilotildees neste m e s m o sistema1 A origem deste problema ambiental deu-se principalmente com o incremento da frota de veiacuteculos automotores e com a emissatildeo de poluentes toacutexicos pelas chamineacutes das induacutestrias5

Para o prejuiacutezo da populaccedilatildeo em geral houve demora no estudo das relaccedilotildees entre poluiccedilatildeo

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Precircmio Oswaldo Cruz (Medicina Preventiva) C O M U 2000 Acadecircmicos da F M U S P Orientadores Laboratoacuterio de Poluiccedilatildeo Atmosfeacuterica Experimental da FMUSP

atmosfeacuterica e sauacutede e na publicaccedilatildeo de artigos cientiacuteficos sobre este tema Somente e m meados deste seacuteculo com a ocorrecircncia de episoacutedios de inversotildees teacutermicas associadas aos fenocircmenos meteoroloacutegicos a comunidade cientiacutefica passou a constatar o aumento da mortalidade e m grandes cidades poluiacutedas6

U m dos primeiros episoacutedios b e m documentados sobre o assunto ocorreu e m dezembro de 1952 na cidade de Londres U m a forte inversatildeo teacutermica dificultou a dispersatildeo dos poluentes do ar principalmente compostos ricos e m enxofre provenientes da queima de combustiacuteveis Concomitantemente foi notado u m aumento extraordinaacuterio da mortalidade da populaccedilatildeo num curto periacuteodo de tempo durante quatro dias morreram cerca de 4000 pessoas As causas das mortes eram principalmente bronquites e pneumonias Assim surgiam as primeiras evidecircncias da associaccedilatildeo enshytre poluiccedilatildeo atmosfeacuterica e sauacutede9

A partir de entatildeo estudos epidemioloacutegicos e experimentais foram e ainda satildeo realizados buscando entender e quantificar os diversos danos agrave sauacutede causados pela poluiccedilatildeo atmosfeacuterica

No ramo dos estudos experimentais foram observados os danos ao trato respiratoacuterio e cardio-vascular que o material particulado inalaacutevel e substacircncias oxidantes ocasionariam e m animais como foi descrito e m Bascom et ai2 Foi constatado tambeacutem que a exposiccedilatildeo a tais elementos pode provocar graves problemas ao epiteacutelio da aacutervore brocircnquica prejudicando o transporte mucociliar e proporcionando reaccedilotildees inflamatoacuterias nas vias aeacutereas81315 Aleacutem disso foi reconhecido depois que alguns dos poluentes podem atuar como agentes canceriacutegenos potenciais14

Estudos epidemioloacutegicos realizados indicaram vaacutelida e clara relaccedilatildeo entre altos niacuteveis de poluiccedilatildeo e doenccedilas respiratoacuterias6

Diversas faixas etaacuterias tornaram-se alvos pesquisas cientiacuteficas relacionadas ao assunto No entanto foi dada uma maior atenccedilatildeo aos idosos e agraves crianccedilas uma vez que as pessoas dessas faixas etaacuterias pareceram ser mais suscetiacuteveis agrave poluiccedilatildeo desde as primeiras pesquisas2 9

A relaccedilatildeo entre morbi-mortalidade de idosos e poluiccedilatildeo foi avaliada e m alguns estudos Saldiva et ai16 utilizaram como enfoque a regiatildeo metropolitana de Satildeo Paulo nos periacuteodos de maio de 1990 a abril de 1991 Foi encontrada uma associaccedilatildeo entre as mortes de idosos com o aumento da concentraccedilatildeo de material particulado inalaacutevei Jaacute Schwartz18estudou internaccedilotildees hospitalares de idosos com problemas respiratoacuterios e m Spokane Estados Unidos Tanto PM10 como 0 3 estavam associados com o aumento do risco de internaccedilotildees por causas respiratoacuterias

Ateacute hoje poucos estudos enfocaram a relaccedilatildeo


entre a mortalidade infantil c o m a poluiccedilatildeo atmosfeacuterica Bobak et ai3 realizaram um estudo ecoloacutegico na Repuacuteblica Tcheca relacionando a mortalidade infantil com poluentes PM10 S 0 2 e NO^ (NO e N02) No estudo utilizou-se um modelo de regressatildeo logiacutestica ajustado segundo fatores socioeconocircmicos como renda quantidade de carros e frequumlecircncia de abortos Foram encontradas associaccedilotildees entre a mortalidade neonatal e niacuteveis de S 0 2 e PM10 sendo a relaccedilatildeo com PM1 0 a mais consistente

Posteriormente Saldiva et ai17 investigaram a associaccedilatildeo entre a poluiccedilatildeo e a mortalidade infantil procurando averiguar se este indicador mortalidade infantil se mostrava sensiacutevel aos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica Seu estudo utilizou seacuteries temporais de mortalidade devido a causas respiratoacuterias em crianccedilas com idade menor que cinco anos Atraveacutes de meacutetodos estatiacutesticos de regressatildeo foi encontrada u m a associaccedilatildeo significativa entre mortes por doenccedilas respiratoacuterias e niacuteveis de NOx Conceiccedilatildeo

4 encontrou os efeitos similares utilizando outra seacuterie de tempo e meacutetodos estatiacutesticos mais sofisticados reafirmando os resultados encontrados por Saldiva et ai17 e m 1994

Woodruff et ai21 avaliaram a relaccedilatildeo entre mortalidade poacutes-neonatal e concentraccedilatildeo de PM10 analisando um grupo de 4 milhotildees de crianccedilas nascidas nos Estados Unidos entre 1989 e 1991 sugerindo que o material particulado estaacute associado com o risco de mortalidade poacutes-neonatal

Seguindo esta mesma linha de estudo Loomis et ai10 inspirados pela constataccedilatildeo de aumento do nuacutemero de mortes de crianccedilas menores de um ano e m episoacutedios notificados de poluiccedilatildeo atmosfeacuterica e m Londres na deacutecada de 50 e e m estudos recentemente realizados e m outros paiacuteses317

realizaram um estudo para investigar evidecircncias do mesmo problema na Cidade do Meacutexico entre os anos de 1993 e 1995 Efetuando um estudo de seacuteries temporais observaram que havia um excesso de mortalidade infantil associado a niacuteveis de material particulado inalaacutevel menor que 25 m m (PM25) nos dias anteriores agrave morte (mais especificamente de 3 a 5 dias) por exemplo um aumento de 10 mgm3 na meacutedia dos niacuteveis de PM 2 5 durante trecircs dias seguidos foi associado a um excesso de 69 na morte de crianccedilas U m a associaccedilatildeo tambeacutem foi encontrada para niacuteveis de N 0 2 e 0 3 de 3 a 5 dias anteriores agrave morte poreacutem esta foi menos consistente que a do PMbdquo

Recentemente foi executado no Laboratoacuterio de Poluiccedilatildeo Atmosfeacuterica Experimental (LPAE) um estudo que obteve resultados relevantes sobre a relaccedilatildeo de poluentes com a natimortalidade12


No sentido de avaliar um novo aspecto da associaccedilatildeo poluiccedilatildeo-sauacutede envolvendo a populaccedilatildeo neonatal realizou-se este estudo Avaliou-se a associaccedilatildeo entre a poluiccedilatildeo atmosfeacuterica e a mortalidade neonatal na cidade de Satildeo Paulo e adicionalmente procuramos esclarecer um pouco mais sobre os efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica sobre a mortalidade fetal no ano de 1998

CASUIacuteSTICA E MEacuteTODOS

Dados de mortalidade

Os dados de Natimortalidade e Mortalidade Neonatal para o ano de 1998 foram obtidos no Programa de Aprimoramento de Informaccedilotildees de Mortalidade no Municiacutepio de Satildeo Paulo (PRO-AIM) Estes dados correspondem a todos os oacutebitos ocorridos nessas categorias de indiviacuteduos cujas matildees eram residentes na cidade de Satildeo Paulo

De acordo com a legislaccedilatildeo brasileira natimortos satildeo indiviacuteduos que morrem com idade fetal superior a 28 semanas de gestaccedilatildeo ou com peso maior que 1000 g ou com comprimento maior que 35 cm sem sinais vitais na vigecircncia do nascimento Jaacute a mortalidade neonatal eacute caracterizada por indiviacuteduos que morrem antes de completarem 28 dias de vida Eacute obrigatoacuterio o preenchimento da declaraccedilatildeo de oacutebito em ambos os casos citados

Dados de poluiccedilatildeo

As informaccedilotildees sobre as concentraccedilotildees diaacuterias de poluentes foram fornecidas pela Companhia de Tecnologia de Saneamento Ambiental (CETESB) A metodologia para a coleta de dados segue os criteacuterios da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) e da US Enviromental Protection Agency (EPA) Os poluentes satildeo medidos em 14 estaccedilotildees espalhadas pela cidade de Satildeo Paulo Nem todos os poluentes foram medidos em todas as estaccedilotildees N O (medido e m 7 estaccedilotildees utilizando quimiluminescecircncia) S 0 2 (medido em 6 estaccedilotildees utilizando fluorescecircncia de pulso (UV)) C O (medido e m 7 estaccedilotildees utilizando infravermelho natildeo dispersivo) 0 3 (medido em 8 estaccedilotildees utilizando ultravioleta) e PM10 (material particulado inalaacutevel constituiacutedo por partiacuteculas com diacircmetro menor que 10 mm medido nas 14 estaccedilotildees utilizando radiaccedilatildeo beta) A C E T E S B fornece um valor diaacuterio (equivalente ao periacuteodo das 0000 horas agraves 2400 do dia corrente) da concentraccedilatildeo dos poluentes para cada estaccedilatildeo meacutedia diaacuteria da concentraccedilatildeo para PM1 N 0 2 e S02 maior concentraccedilatildeo do dia para 03 maior meacutedia moacutevel de 8 horas do dia CO

Variaacuteveis meteoroloacutegicas

Os dados sobre a temperatura miacutenima diaacuteria e umidade meacutedia diaacuteria foram obtidos pelo Instituto Astronocircmico e Geofiacutesico da Universidade de Satildeo Paulo (IAG-USP)


Para investigar a associaccedilatildeo entre as variaacuteveis de mortalidade e as concentraccedilotildees diaacuterias de poluentes foram ajustados modelos aditivos generalizados (em particular regressatildeo de Poisson) que permitem o ajuste de curvas de alisamento7

Trata-se de uma abordagem semi-parameacutetrica muito uacutetil para modelar a sazonalidade bem como relaccedilotildees natildeo lineares entre o nuacutemero de oacutebitos e as variaacuteveis explicativas O alisador utilizado neste estudo foi o loess7

O nuacutemero de oacutebitos eacute uma contagem e eacute possiacutevel que obedeccedila a uma distribuiccedilatildeo de Poisshyson Assim os modelos de regressatildeo de Poisson satildeo preferencialmente considerados na anaacutelise desse tipo de dado pois incorporam as informaccedilotildees a respeito dos paracircmetros da distribuiccedilatildeo da variaacutevel de interesse de forma mais adequada do que os modelos lineares

Nos modelos ajustados neste estudo basicamente o logaritmo natural do nuacutemero esperado de oacutebitos foi modelado como funccedilatildeo das variaacuteveis explicativas entre as quais as concentraccedilotildees diaacuterias dos poluentes a umidade relativa meacutedia do ar e a temperatura miacutenima diaacuteria

Para modelar a sazonalidade foi ajustada uma curva de alisamento do nuacutemero de oacutebitos em funccedilatildeo do nuacutemero de dias transcorridos O paracircmetro de alisamento foi escolhido apoacutes vaacuterias tentativas de forma que a curva apreendesse apropriadamente o comportamento sazonal dos dados

Uma vez que a relaccedilatildeo entre o nuacutemero de oacutebitos e a temperaturaumidade pode natildeo ser linshyear foram ajustadas curvas de alisamento do nuacutemero de oacutebitos em funccedilatildeo dessas variaacuteveis meteoroloacutegicas

A estrateacutegia de anaacutelise consistiu em ajustar um modelo baacutesico para a mortalidade diaacuteria contendo os melhores controles para a sazonalidade e clima Foram ajustadas curvas de alisamento com diferentes paracircmetros e apoacutes a escolha do mais adequado foram incluiacutedos no modelo sete variaacuteveis indicadoras representando cada dia da semana A seguir foram testadas diversas representaccedilotildees das variaacuteveis meteoroloacutegicas como por exemplo a temperatura e umidade do dia corrente meacutedias moacuteveis de 1 a 7 dias e defasagens de 1 a 2 dias dessas variaacuteveis


visando obter o melhor e mais coerente resultado A ferramenta utilizada para a escolha do melhor conjunto de variaacuteveis foi o Criteacuterio de Informaccedilatildeo de Akaike (CIA) O melhor modelo foi aquele com o menor CIA19 Optou-se por natildeo utilizar curvas de alisamento para a temperatura e para a umidade nos modelos finais porque todas elas apontavam para uma relaccedilatildeo linear entre o niacutemero de oacutebitos e as variaacuteveis meteoroloacutegicas

Assim para os modelos envolvendo os oacutebitos fetais foram escolhidos os valores de temperatura de dois dias anteriores e de umidade do dia corrente Para aqueles envolvendo os oacutebitos neonatais foshyram escolhidos os valores de temperatura e umidade do dia corrente

Apoacutes a escolha dos modelos baacutesicos os poluentes foram incluiacutedos nestes modelos considerando as concentraccedilotildees do dia corrente suas meacutedias moacuteveis de ateacute 7 dias e defasagens de ateacute 2 dias

C o m o objetivo de simplificar as anaacutelises subsequentes escolheu-se para cada poluente o modelo mais representativo do seu efeito definido como sendo o que apresentou o maior e o mais significativo coefiente para o modelo e m questatildeo A seguir foram ajustados modelos que continham dois poluentes simultaneamente com o intuito de observar se algum poluente mantinha-se significante na presenccedila dos demais

Foi calculado o aumento percentual de mortalidade associado a aumentos da poluiccedilatildeo Nestes caacutelculos o aumento da poluiccedilatildeo considerado foi aquele correspondente agrave distacircncia interquartil da distribuiccedilatildeo do poluente (percentil 75 menos o percentil 25) conforme a foacutermula abaixo

Aumento Percentual de = ( e (coeficiente P75-P25)_ ] ) x 100 Mortalidade

Onde e = nuacutemero de Neper coeficiente = coeficiente do poluente estimado no modelo de regressatildeo p75-p25 = diferenccedila entre o terceiro quartil e o primeiro quartil da concentraccedilatildeo dos poluentes para o periacuteodo de estudo

As anaacutelises foram realizadas utilizando os programas S P S S e S-Plus

RESULTADOS Os Graacuteficos 1 e 2 mostram os diagramas de dispersatildeo dos eventos de interesse com as respectivas curvas de alisamento (loess) utilizadas nos modelos de regressatildeo de Poisson Estas curvas satildeo variaacuteveis explicativas nos modelos de regressatildeo e correspondem agrave variabilidade da mortalidade que eacute devida agrave sazonalidade

cd bull fH

u

C3

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16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50

oi O woa m a O gt bull bull OQ bull bull O O

m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias

Graacutefico 1 Diagrama de dispersatildeo para mortes fetais tardias com a curva de alisamento ajustada


22 20iacute cc bull4mdashraquo

cc C O ti 2 io

O 5

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D o a n bullraquo deg deg

mo na D O O laquobull ano D o o

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OJI o o av oc ao aoa bullbull ano aaaaa OB aoaai

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-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias

Graacutefico 2 - Diagrama de dispersatildeo para mortes neonatais com a curva de alisamento ajustada

A Tabela 1 apresenta algumas medidas descritivas das variaacuteveis de interesse para o estudo e m questatildeo Observa-se que o nuacutemero de oacutebitos fetais e neonatais eacute baixo natildeo ultrapassando 17 ocorrecircncias diaacuterias no periacuteodo estudado

Tabela 1 Medidas descritivas das principais variaacuteveis incluiacutedas no estudo (todas as variaacuteveis foram medidas em bases diaacuterias)

Valores de mortalidade

Mortalidade intra-uterina

Mortalidade neonatal

Concentraccedilotildees de poluentes

PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)

Variaacuteveis climaacuteticas

Temperatura miacutenima (degC)

Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650

A Tabela 2 mostra as estimativas do modelo de regressatildeo baacutesico incluindo a temperatura de dois dias anteriores umidade meacutedia do dia loess para o nuacutemero de dias corridos e dias da semana tendo como variaacutevel de interesse a mortalidade fetal tardia

A Tabela 3 mostra as estimativas do modelo de regressatildeo baacutesico incluindo a temperatura de dois dias anteriores umidade meacutedia do dia loess para o nuacutemero de dias corridos e dias da semana tendo

como variaacutevel de interesse a mortalidade neonatal A Tabela 4 mostra os resultados de alguns

dos modelos finais de regressatildeo de Poisson utilizados tendo como variaacutevel de interesse mortes fetais tardias Observou-se u m a associaccedilatildeo significante entre as concentraccedilotildees do dia de 0 3 e o nuacutemero de oacutebitos U m a associaccedilatildeo m e n o s significante foi encontrada entre as concentraccedilotildees do dia de N 0 2 e o nuacutemero de oacutebitos

Tabela 2 - Coeficientes estimados e erros padratildeo do modelo baacutesico escolhido para a mortalidade fetal

tardia

Intercepto

Loess ( ndeg dias 025 )


Temperatura de dois dias

Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010

Tabela 3 Coeficiente estimados e erros padratildeo do

modelo baacutesico escolhido para a mortalidade neonatal

Intercepto Loess ( Ndeg dias 025)

Variaacuteveis meteoroloacutegicas Temperatura de dois dias Umidade meacutedia

Dias da semana Segunda Terccedila Quarta Quinta Sexta Saacutebado

Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082

plt001 plt005 plt010

Tabela 4 - Coeficientes e respectivos erros padratildeo da concentraccedilatildeo do poluente em modelos que tecircm como variaacutevel de interesse mortes fetais tardias jaacute controlados para sazonalidade e clima

o3 Dia

Meacutedia moacutevel de 2 dias



N02

Dia Meacutedia moacutevel de 2 dias



Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007

plt001 plt005 p lt 010


A Tabela 5 apresenta os resultados obtidos nos modelos de regressatildeo finais utilizados para os poluentes que foram significantes com a variaacutevel de interesse mortes neonatais Observou-se associaccedilotildees significantes entre PM10 S02 0 3 e N 0 2

e a variaacutevel e m questatildeo sendo que o 0 3 mostrou u m a associaccedilatildeo mais robusta que os outros poluentes Essas associaccedilotildees se mostraram significantes com uma defasagem de ateacute quatro dias

Tabela 5 - Coeficientes e respectivos erros padratildeo da concentraccedilatildeo do poluente em modelos que tecircm como variaacutevel de interesse mortes neonatais jaacute

controlados para sazonalidade e clima

PM10

Dia Meacutedia Moacutevel de 2 dias Meacutedia Moacutevel de 3 dias Meacutedia Moacutevel de 4 dias

so2 Dia Meacutedia Moacutevel de 2 dias Meacutedia Moacutevel de 3 dias Meacutedia Moacutevel de 4 dias

Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010

A Tabela 6 mostra que quando 0 3 e N 0 2

(poluentes que se mostraram significantes quando incluiacutedos separadamente) satildeo colocados simultaneamente no modelo de regressatildeo a associaccedilatildeo com a mortalidade fetal tardia perde a

sua significacircncia

Tabela 6 - Coeficientes erros padratildeo e significacircncias das concentraccedilotildees de cada poluente em um modelo que tem como variaacutevel de interesse mortes fetais tardias e variaacuteveis explicativas 0 3 e N0 2 simultaneamente

0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006

Significacircncia (p)

01324

03888

Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(24)81-9 ^ laquo

Para a mortalidade neonatal o 0 3 mostrou mais fortemente associado e permaneceu significante na presenccedila dos demais poluentes O PM10 e o S 0 2

tambeacutem mantiveram-se significantes na presenccedila de 0 3 (Tabela 7) Isto sugere que o efeito de cada poluente

pelo menos em parte independe dos demais

Tabela 7 - Coeficientes erros padratildeo e significacircncias das concentraccedilotildees de cada poluente em modelos que tem como variaacutevel de interesse mortes neonatais e variaacuteveis explicativas 03 e PM10 03 e S02 03 e N02

Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414

Utilizando os coeficientes obtidos foi feito um caacutelculo para o aumento percentual da mortalidade de acordo com o aumento de poluiccedilatildeo Assim sendo observou-se que um aumento de 43 mgm3 de 0 3

estaacute associado a u m acreacutescimo de 35 na natimortalidade U m aumento de 53 mgm3 de N 0 2

estaacute associado a um aumento de 4 no mesmo Tratando-se de neonatos um aumento de

22 mgm3 de PM1 0 acarretou em um aumento de 9 na mortalidade Jaacute para S0 2 um aumento de 9 mgm3 na sua concentraccedilatildeo levou a um aumento de 9 no nuacutemero de mortes Para o 03 um aumento de 43 mgm 3 ocasionou um aumento de 1 0 na mortalidade E finalmente para um aumento de 53 mg m 3 de N 0 2 ocorreu um acreacutescimo de 9 na mortalidade

DISCUSSAtildeO

A realizaccedilatildeo do presente estudo eacute bastante importante pois analisa os efeitos da poluiccedilatildeo sobre uma parcela da populaccedilatildeo ainda natildeo explorada num estudo de seacuteries temporais Encontrou-se uma associaccedilatildeo entre o nuacutemero de oacutebitos neonatais e os niacuteveis de 03 PM10 S 0 2 e N02

Adicionalmente encontrou-se uma associaccedilatildeo entre o nuacutemero de oacutebitos fetais e as concentraccedilotildees de 0 3 e N02 sendo que estes resultados estatildeo de acordo com aqueles obtidos por Pereira et ai12

Observando os resultados foram encontradas

associaccedilotildees concordantes com os estudos anteriores que mostraram associaccedilotildees de poluentes gasosos com mortalidade Pereira et ai12 mostraram importante associaccedilatildeo da mortalidade fetal tardia com S02 Conceiccedilatildeo

4 mostrou associaccedilatildeo entre diversos poluentes gasosos e mortalidade infantil

As associaccedilotildees obtidas com mortes fetais tardias mostraram-se positivamente significantes para 03 e uma significacircncia marginal para N02 U m aumento da concentraccedilatildeo de 0 3 do primeiro ao terceiro quartil aumenta o risco de mortes fetais tardias e m 35 Para N0 2 um aumento da concentraccedilatildeo do primeiro ao terceiro quartil eleva o risco em torno de 40 Deve-se lembrar que as concentraccedilotildees deste poluente tecircm diminuiacutedo em comparaccedilatildeo ao estudo de Pereira et ai12

Importantes associaccedilotildees com a maioria dos poluentes foram encontradas para a mortalidade neonatal Apenas o C O natildeo mostrou associaccedilatildeo Para cada poluente PM10 S02 0 3 e N02 um aumento nas respectivas concentraccedilotildees do primeiro ao terceiro quartil mostrou incremento de aproximadamente 9 no risco de mortes neonatais

E m ambas anaacutelises o 0 3 apresentou associaccedilotildees significantes fato novo e interessante jaacute que as suas concentraccedilotildees vecircem se mostrando estaacuteveis ao longo do tempo

Vale lembrar que o presente trabalho estuda os efeitos agudos da poluiccedilatildeo demonstrando que a populaccedilatildeo enfocada fetos e receacutem-nascidos satildeo bastante suscetiacuteveis a variaccedilotildees da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica Esses achados epidemioloacutegicos satildeo fundamentados na segunda parte do trabalho realizado por Pereira et ai13 em que medindo niacuteveis de carboxi-hemoglobina presentes no sangue do cordatildeo umbilical de uma amostra de 47 receacutem nascidos encontrou um niacutevel maior desse marcador nos dias muito poluiacutedos

Estudos jaacute exploraram os efeitos crocircnicos da poluiccedilatildeo nos fetos Wang et ai20 acompanhando gestantes do iniacutecio ateacute o fim da gravidez no periacuteodo de 1988 a 1991 encontraram uma associaccedilatildeo enshytre exposiccedilatildeo a poluentes ecom baixo peso ao nascimento

A hipoacutetese de que os oacutexidos de nitrogecircnio interferem no transporte de oxigecircnio satildeo descritos na literatura Naoum et ai (1984) estudando alteraccedilotildees hematoloacutegicas e m trabalhadores de Cubatatildeo demonstraram maior formaccedilatildeo de meta-hemoglobina devido a uma maior exposiccedilatildeo ao N O Este resultado pode ser extrapolado para as gestantes que ao se exporem a altos niacuteveis de N02 apresentariam niacuteveis de meta-hemoglobina maiores

prejudicando a oxigenaccedilatildeo fetal


O presente trabalho eacute pioneiro na investigaccedilatildeo dos efeitos agudos da poluiccedilatildeo do ar e m receacutem-nascidos A continuidade desse estudo eacute de suma importacircncia detalhando as causas de oacutebitos num periacuteodo de seacuterie temporal maior que permita u m melhor controle das

variaacuteveis de sazonalidade elucidando se haacute alguma causa de morte neonatal que se sobressai frente agrave exposiccedilatildeo dos poluentes atmosfeacutericos urbanos Assim se poderaacute ter uma ideacuteia ainda mais precisa dos agravos provocados pela poluiccedilatildeo atmosfeacuterica

Nishioka DC Coura FLB Pereira LAA Conceiccedilatildeo GMS Study of the effects of air pollution in both neonatal mortality and late fetal losses in the city of Satildeo Paulo Brazil Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79 (24)81-9

ABSTRACT Several studies have suggested that infants and elderly are more susceptible to the effects of air pollution Few studies have focused the acute effects of air pollution on fetuses and newborn babies Using time series analisys techniques the present study investigates the association between air pollution exposure and neonatal mortality and late fetal losses in the year of 1998 in the city of Sao Paulo Brazil Poisson regression was applied and it was found an association between late fetal losses and leveis of 03 and N02 It was estimated an excess of 35 and 4 on mortality Astatistic association was found between leveis of 03 PM10 S 0 2 and N 0 2 and an increase of 10 in neonatal mortality This results show the side effects of air pollution in health and how fetuses and newborn babies are affected with this environmental problem

KEYWORDS Respiratory tract diseasesepidemiology Air pollutionadverses effects Fetal mortality Infant mortality

PM TdjmpwnuBPwraquo iMWiliyjHiWWimwmw1

REFERENCIAS

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12 Pereira PM Saldiva PHN Sakae RS Botildehm GM Martins MA Urban leveis of air pollution increase lung responsiveness in rats Environ Res 19956996-101

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Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(2-4)90-4

iacutendice de autoresAuthors index

WWWPII bullbullJ IIIIIHUI 1W^1PWIIacuteLraquoJ^^-^M|WJWWWIMIÎacuteÛIUJ^MJII ufBip ungBJtJUJMJ tMMijja) JIJMII Ml l l l l l l | l l W t p p p p | ^ p W p | p p W p | raquo p

AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12

Conceiccedilatildeo GMS 81

Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45

Shikanai-Yasuda MA27

Silva FSC 73

Umezawa ES 12


iacutendice de assunto

mm - bullbull 7npmmngtMiynn |LII)IIU mwmimmtmm laquo M m hiui m IIIII J laquolaquo9B9KPIPpiliUJUUI|iiill|J|ii|iJu iiltiiipilitlWiWPWWWPW i bullWIWPIIWraquo MUIIII mi HimiWUHWWmdashWHI

Adenocarcinomaepidemiologia Geneacutetica do Cacircncer Colorretal 45

Adenocarcinomageneacutetica Geneacutetica do Cacircncer Colorretal 45

AIDS

Novas caracteriacutesticas das endemias em centros urbanos 27

Apoptoseefeitos de drogas Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose em ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno 36

Cateterismomeacutetodos Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65

Dilataccedilatildeo com balatildeomeacutetodos Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65

Doenccedila de Chagas Novas caracteriacutesticas das endemias em centros urbanos 27

Doenccedilas endecircmicas Malaacuteria 1 Novas caracteriacutesticas das endemias em centros urbanos 27

Doenccedilas respiratoacuteriasepidemiologia Estudo dos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade neonatal e fetal na cidade de Satildeo Paulo 81

Doenccedilas transmissiacuteveistransmissatildeo Histoacuteria das vacinaccedilotildees As grandes figuras de Edward Jenner (1749-1823) e Gustavo Ramon (1886-1963) 32

Enteropatias parasitaacuteriascomplicaccedilotildees Manifestaccedilatildeo intestinal rara em paciente com imunodeficiecircncia comum variaacutevel e estrongiloidiacutease 73

Estrongiloidiacuteaseetiologia Manifestaccedilatildeo intestinal rara e m paciente com imunodeficiecircncia comum variaacutevel e estrongiloidiacutease 73

Estudos de avaliaccedilatildeo Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose e m ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno 36

Estudos prospectivos Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65

Hormocircnios tireoidianosanaacutelise Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose e m ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno 36

Imunodeficiecircncia de variaacutevel comumetiologia Manifestaccedilatildeo intestinal rara e m paciente com imunodeficiecircncia comum variaacutevel e estrongiloidiacutease 73

Imunoterapia ativameacutetodos

Histoacuteria das vacinaccedilotildees As grandes figuras de Edward Jenner (1749-1823) e Gustavo Ramon (1886-1963) 32

Literatura de revisatildeo Malaacuteria 1

Malaacuteria Malaacuteria 1

Modelos lineares

Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65

Mortalidade fetal

Estudo dos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade neonatal e fetal na cidade de Satildeo Paulo 81


Mortalidade infantil


Mutaccedilatildeogeneacutetica Geneacutetica do cacircncer colorretal 45

Neoplasias colorretaisepidemiologia Geneacutetica do cacircncer colorretal 45

Neoplasias colorretaisgeneacutetica Geneacutetica do cacircncer colorretal 45

Polipose adenomatosa de coacutelongeneacutetica Geneacutetica do cacircncer colorretal 45

Poluiccedilatildeo do arefeitos adversos Estudo dos efeitos da poluiccedilatildeo atmosfeacuterica na mortalidade neonatal e fetal na cidade de Satildeo Paulo 81

Pressatildeo na veia porta Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65

Prevenccedilatildeo primaacuteria Prevenccedilatildeo referente agraves modalidades alternativas de transmissatildeo do Trypanosoma cruzi 12

Ratos Wistar Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose e m ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno 36

Sequumlecircncias de basesgeneacutetica

Geneacutetica do cacircncer colorretal 45

Supressatildeo Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose e m ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno 36

Tirotropinaanaacutelise Avaliaccedilatildeo da ocorrecircncia de apoptose e m ceacutelulas foliculares da tiroacuteide de rato apoacutes estimulaccedilatildeo seguida de supressatildeo do hormocircnio tireotroacutefico endoacutegeno 36

Transfusatildeo de sangue Novas caracteriacutesticas das endemias e m centros urbanos 27

Transplante de fiacutegadoefeitos adversos Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65

Transmissatildeo de doenccedila Prevenccedilatildeo referente agraves modalidades alternativas de transmissatildeo do Trypanosoma cruzi 12

Trypanosoma cruzi Prevenccedilatildeo referente agraves modalidades alternativas de transmissatildeo do Trypanosoma cruzi 12

Vacinaccedilatildeohistoacuteria Histoacuteria das vacinaccedilotildees As grandes figuras de Edward Jenner (1749-1823) e Gustavo Ramon (1886-1963) 32

Veias circulaccedilatildeo hepaacutetica Comparaccedilatildeo entre as pressotildees portal e da veia hepaacutetica ocluiacuteda no transplante de fiacutegado 65


Keywords index

mmmmmm mmmm ltmmmmmmmmvsmi i

Acquired immunodeficiency syndrome

N e w features of the endemic diseases in urban centers 27

Adenocarcinomaepidemiology Genetics of colorectal cacircncer 45

Adenocarcinomagenetics Genetics of colorectal cacircncer 45

Adenomatous polyposis coligenetics Genetics of colorectal cacircncer 45

Air pollutionadverse effects Study of the effects of air pollution in both

neonatal mortality and late fetal losses in the city of Satildeo Paulo Brazil 81

Apoptosisdrugs effect Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen

thyreotrophic hormone 36

Ballon dilatationmethods Confrontation between portal pressure and

wedged hepatic venous pressure after liver transplantation 65

Blood transfusion N e w features of the endemic diseases in

urban centers 27

Catheterizationmethods Confrontation between portal pressure and


Chagasdisease N e w features of the endemic diseases in urban centers 27

Colorectal neoplasmsepidemiology Genetics of colorectal cacircncer 45

Colorectal neoplasmsgenetics Genetics of colorectal cacircncer 45

Communicablediseasestransmission

Histoacuteria das vacinaccedilotildees As grandes figuras

de Edward Jenner (1749-1823) e Gustavo Ramon (1886-1963) 32

C o m u m variable immunodeficiencyetiology

U n c o m m o m gastrointestinal manifestation in

immunodeficient patienfs report case 73

Disease transmission Referring prevention to the alternative

modalities of transmission of the Trypanoshy

soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies

Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone 36

Fetal mortality

Study of the effects of air pollution in both


Immunotherapy activemethods

Histoacuteria das vacinaccedilotildees As grandes figuras de Edward Jenner (1749-1823) e Gustavo

Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality



Intestinal disease parasiticcomplications

U n c o m m o m gastrointestinal manifestation in immunodeficient patienfs report case 73

Linear models

Confrontation between portal pressure and


Liver circulation Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation 65

Liver transplantationadverse effects Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation 65


Mutationgenetics Genetics of colorectal cacircncer 45 N e w features of the endemic diseases in urban centers 27

Portal pressure Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation 65

Primary prevention Referring prevention to the alternative modalities of transmission of the Trypanoshysoma cruzi 12

Prospective studies Confrontation between portal pressure and wedged hepatic venous pressure after liver transplantation 65

Rats Wistar Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone 36


Respiratory tract diseasesepidemiology Study of the effects of air pollution in both neonatal mortality and late fetal losses in the city of Satildeo Paulo Brazil 81

Review literature Malaacuteria 1

Sequencegenetics Genetics of colorectal cacircncer 45

Strongyloidiasisetiology U n c o m m o m gastrointestinal manifestation in immunodeficient patienfs report case 73

Supression Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone 36

Thyroid hormonsanalysis Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone 36

Thyrotropinanalysis Evaluation of apoptosis ocurrence in the thyroid folicular cells of rat after stimulation followed by supression of endogen thyreotrophic hormone 36

Trypanosoma cruzi Referring prevention to the alternative modalities of transmission of the Trypanosoma cruzi 12

Vacinationhistory Histoacuteria das vacinaccedilotildees As grandes figuras de Edward Jenner (1749-1823) e Gustavo R a m o n (1886-1963) 32

Rev Med (Satildeo Paulo) 2000 abrdez79(2-4)36-94 bull bull raquogtbullbullmdashmdashbullraquo-- bullbullbull raquomdash-^- I ni BBHJjpip mdashbullbull bull bull ^ W P W W I I I J WMHHHW nnmwiliwiiraquoiraquowinraquoiiiu laquo bull bull bull bull mdash --bullbull^B^^W^MW^^^^WWP

1 OBJETIVOS DA REVISTA

A Revista de Medicina eacute um perioacutedico trimestral que tem por finalidade a publicaccedilatildeo de artigos de profissionais e estudantes de medicina e ciecircncias afins

O artigo deveraacute atingir um niacutevel de complexidade de forma a atender alunos de graduaccedilatildeo de curso superior e poacutes-graduaccedilatildeo stricto e lato sensu

Para esse fim sempre que possiacutevel encoraja-se um enfoque fisiopatoloacutegico ao texto Somente seratildeo aceitos artigos de caraacuteter meacutedico-cientiacutefico Deseja-se que sejam citadas referecircncias atualizadas permitindo leituras complementares mais aprofundadas Artigos de revisatildeo seratildeo aceitos mediante aprovaccedilatildeo do Conselho Consultivo

2 PREacute-REQUISITOS PARA ACEITACcedilAtildeO DOS ARTIGOS

A aceitaccedilatildeo de artigos pelo Corpo Editorial depende bull da sua adequaccedilatildeo aos objetivos da Revista de Medicina bull do respeito agraves normas para apresentaccedilatildeo definidas no item 4 Os artigos devem ser ineacuteditos e destinar-se exclusivamente agrave Revista de Medicina Os artigos publicados satildeo

de propriedade da revista sendo vedada a reproduccedilatildeo total ou parcial em outros perioacutedicos bem como a traduccedilatildeo para outros idiomas sem a autorizaccedilatildeo do Corpo Editorial da revista Todos os artigos submetidos agrave apreciaccedilatildeo do Corpo Editorial deveratildeo ser acompanhados de uma declaraccedilatildeo de transferecircncia de direitos autorais assinada por todos os autores No caso da natildeo aprovaccedilatildeo de um artigo pelo Corpo Editorial esse seraacute devolvido aos autores A Revista de Medicina natildeo se responsabiliza pelos conceitos e opiniotildees emitidos nos artigos sendo esses de exclusiva responshysabilidade dos autores

Toda mateacuteria relacionada agrave investigaccedilatildeo humana e agrave pesquisa animal deve ter a aprovaccedilatildeo preacutevia da Comissatildeo de Eacutetica da Instituiccedilatildeo onde o trabalho foi realizado de acordo com as recomendaccedilotildees da Declaraccedilatildeo de Helsinque (1964 e suas versotildees posteriores de 1965 1983 e 1989) as Normas Internacionais de Proteccedilatildeo aos Animais e a Resoluccedilatildeo ndeg 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede sobre pesquisa envolvendo seres humanos

3 SELECcedilAtildeO DOS ARTIGOS

Os artigos aceitos pelo Corpo Editorial seratildeo encaminhados a um membro do Conselho Consultivo Este designaraacute relatores responsaacuteveis pela avaliaccedilatildeo dos artigos O autor permaneceraacute anocircnimo perante o Conselho Consultivo e os relatores e estes permaneceratildeo anocircnimos perante o autor

Caso o artigo natildeo seja aprovado pelo Conselho Consultivo os autores seratildeo comunicados desta decisatildeo O Corpo Editorial se reserva o direito de realizar adaptaccedilotildees ao estilo da revista e corrigir eventuais erros

gramaticais de grafia de digitaccedilatildeo de normalizaccedilatildeo bibliograacutefica nos unitermos e keywords sem alteraccedilotildees no conteuacutedo dos artigos

4 NORMAS PARA APRESENTACcedilAtildeO DE ARTIGOS

Os artigos devem apresentar 10 a 15 paacuteginas digitadas em espaccedilo duplo e em uma soacute face do papel A4 preservando 3 centiacutemetros nas laterais Devem ser apresentados um original e duas coacutepias do artigo

Na paacutegina de rosto devem constar bull tiacutetulo do artigo elaborado de forma clara e concisa bull versatildeo do tiacutetulo e m inglecircs nome completo dos autores e respectivos tiacutetulos profissionais e acadecircmicos instituiccedilatildeo na qual o trabalho foi realizado referecircncia agrave publicaccedilatildeo do trabalho e m evento indicando local e data de realizaccedilatildeo nome endereccedilo e e-mail do autor responsaacutevel pela publicaccedilatildeo

41 Resumo Abstract

Todo artigo deve apresentar dois resumos um em portuguecircs e outro em inglecircs Os resumos devem ter no maacuteximo 250 palavras O resumo deve

indicar o objetivo do trabalho

descrever de forma concisa os meacutetodos e teacutecnicas quando novos nomear princiacutepios baacutesicos tipos de operaccedilatildeo e grau de exatidatildeo

mmmmmmwmtmmltnt i mia gt wi-gtltraquogtltKmvlaquovltamtmmv i îmBBmmmm-^mvpmmmrmmmmmtrmmmBWWtmmmii LI U I raquo 11 imltrmwvrm

relacionar os resultados e m ordem loacutegica usando o verbo no passado discutir a compatibilidade ou natildeo entre resultados obtidos e as investigaccedilotildees anteriores usar o verbo na voz ativa e na terceira pessoa do singular

bull evitar as locuccedilotildees o autor descreve neste artigo o autor expotildee natildeo adjetivar natildeo usar paraacutegrafos

42 Descritores Keywords

Devem ser no maacuteximo 5 de acordo com as metodologias Descritores e m Ciecircncias da Sauacutede Metodologia LILACS - Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciecircncias

da Sauacutede (httpwwwbiremebrdecs) M E S H Medicai Subject Heading da National Library of Medicine (httpwwwnlmnihgovcgimesh)

43 Estrutura Formal

Introduccedilatildeo Estabalecer o objetivo do trabalho embasado em bibliografia relacionando-o a outros trabalhos publicados anteriormente esclarecendo o estado atual em que se encontra o problema investigado

Material e Meacutetodos ou Casuiacutestica e Meacutetodos (quando a pesquisa envolve seres humanos) Descrever procedimentos apresentar as variaacuteveis incluiacutedas na pesquisa determinar e caracterizar a populaccedilatildeo e a amostra detalhar teacutecnicas e equipamentos novos indicar quantidades exatas referenciar os meacutetodos e teacutecnicas utilizados (incluindo meacutetodos estatiacutesticos)

Resultados Exposiccedilatildeo factual da observaccedilatildeo apresentados na sequumlecircncia loacutegica do texto e apoiados por graacuteficos e tabelas

Discussatildeo - Apresentar os dados obtidos e resultados alcanccedilados estabelecer a compatibilidade ou natildeo com os resultados anteriores de outros autores As comunicaccedilotildees pessoais ou publicaccedilotildees de caraacuteter restrito devem ser evitadas como provas de argumento

Conclusotildees -Apresentar as deduccedilotildees loacutegicas fundamentadas nos resultados e na discussatildeo As conclusotildees podem ser concluiacutedas na Discussatildeo

Agradecimentos (Opcionais) Devem ser breves dirigidos a pessoas e instituiccedilotildees que contribuiacuteram para elaboraccedilatildeo do trabalho

431 Referecircncias

Organizar uma lista na ordem alfabeacutetica pelo uacuteltimo sobrenome dos primeiros autores e numerar consecutivamente Citar as iniciais do prenome

Citar os seis primeiros autores de acordo com normas de Vancouver Abreviar os tiacutetulos dos perioacutedicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus (http

www nlm nih govtsdserialslji html) Seguir Estilo de Vancouver Requisitos Uniformes para Originais Submetidos a Revistas Meacutedicas

(httpwwwicmjeorgindexhtml)

Apresentar as referecircncias de acordo com os exemplos

Livros e outras monografias Pastore AR Cerri GG Ultra-sonografia ginecologia obstetriacutecia Satildeo Paulo Sarvier 1997

Capiacutetulo de Livros Boulos M Malaacuteria In Amato Neto V Baldy JLS editores Doenccedilas transmissiacuteveis 3a ed Satildeo Paulo Sarvier 1989 p00-00

Artigo de Perioacutedico Shikanai-Yasuda MA Sartori A M C Guastini CMF Lopes MH Novas caracteriacutesticas das endemias em centros urbanos Rev Med (Satildeo Paulo) 200079(1)27-31

Dissertaccedilotildees e Teses Del Sant R Propedecircutica das siacutendromes catatocircnicas agudas [dissertaccedilatildeo] Satildeo Paulo Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo 1989

bull Eventos considerados no todo 7th World Congress on Medicai Informatics 1992 Sep 6-10 Geneva Switzerland Amsterdam North-Holland

1992 p1561-5

Eventos considerados em parte House AK Levin E Immune response in patients with carcinoma of the colo and rectum and stomach In

Resumenesdo 12deg Congreso International de Cacircncer 1978 Buenos Aires 1978 p135

A exatidatildeo das referecircncias eacute de responsabilidade dos autores

Material eletrocircnico Morse SS Factors in the emergence of infections diseases Emerg Infect Dis [serial online] 1 (1 )[24 screens] Avaiable form URL httpwwwcdcgovoncidodEIDeidhtm CDI clinicai dermatology illustrated [monograph on CD-ROM] Reeves JRT Maibach H C M E A Multimedia Group producers 2nd ed Version 20 Sand Diego CMEA 1995

Normas completas poderatildeo ser consultadas

Estilo Vancouver - Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals (Requisitos uniformes para originais submetidos a revistas meacutedicas)

- Ann Intern Med 199712636-47 N Engl J Med 1991324424-8 Folha Medica 2000119(2)9-21 httpwwwicmjeorgindexhtml httpwwwcmacamwcuniformhtm

45 Citaccedilatildeo no Texto

As referecircncias satildeo representadas no texto pelo nuacutemero iacutendice e apenas em casos especiais eacute acrescido o nome do autor Exemplo Gown10

46 Tabelas

Devem ser digitadas e apresentadas em folhas agrave parte numeradas consecutivamente em algarismos araacutebicos na ordem em que forem citadas no texto Evitar linhas verticais e inclinadas A entidade responsaacutevel pelo levantamento de dados deve ser indicada no rodapeacute da Tabela

47 Figuras

Todas as ilustraccedilotildees fotografias desenhos slides graacuteficos etc devem ser numeradas consecutivamente em algarismos araacutebicos na ordem em que forem citadas no texto identificados como figuras por nuacutemero e tiacutetulo do trabalho As legendas devem ser apresentadas em folha a parte de forma breve e clara

5 INSTRUCcedilOtildeES PARA O ENVIO DE COacutePIAS ELETROcircNICAS

A REVISTA de MEDICINA aceita coacutepia de trabalhos em versatildeo eletrocircnica em disquete de 35 gravado em formato Microsoft Word ou atraveacutes do endereccedilo eletrocircnico revistademedicinacaocorgbr Eacute possiacutevel converter a partir de outros processadores de texto mas o processo pode induzir a erros Natildeo envie arquivos ASCII Cada disquete deve estar claramente identificado e marcado com o nome do autor tiacutetulo do trabalho e equipamento usado para gerar o disquete processador de texto (incluindo o nuacutemero da versatildeo) e nome do arquivo usado O texto submetido em coacutepia eletrocircnica deve ser a versatildeo final corrigida do artigo e estar de acordo com a versatildeo final aceita para publicaccedilatildeo Apague qualquer outro material do disquete

Siga as instruccedilotildees gerais de estilo em especial as das Referecircncias contidas acima Ilustraccedilotildees e Tabelas seratildeo manuseadas de modo convencional entretanto as legendas devem ser incluiacutedas

no final do arquivo eletrocircnico Caracteres natildeo-standard (letras gregas siacutembolos matemaacuteticos etc) devem ser codificados no texto Faccedila uma lista de tais caracteres e dos coacutedigos usados

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Revista de Medicina Centro Acadecircmico Oswaldo Cruz Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo Av Dr Arnaldo 455 Subsolo 01246-903 Satildeo Paulo SP Te (011) 3066-7410 e-mail revistademedicinacaocorgbr httpwwwrevistademedicinacombr

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ORIENTACcedilOtildeES PARA O USO

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2 Atribuiccedilatildeo Quando utilizar este documento em outro contexto vocecirc

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3 Direitos do autor No Brasil os direitos do autor satildeo regulados pela

Lei nordm 9610 de 19 de Fevereiro de 1998 Os direitos do autor estatildeo

tambeacutem respaldados na Convenccedilatildeo de Berna de 1971 Sabemos das

dificuldades existentes para a verificaccedilatildeo se uma obra realmente

encontra‐se em domiacutenio puacuteblico Neste sentido se vocecirc acreditar que

algum documento publicado na Biblioteca Digital de Obras Raras e

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Fundada em 1916 A Revista de Medicina eacute indexada na Base de Dados LILACS

ISSN 0034-8554

Faculdade de Medicina (desde 1912)

Diretor Prof Dr Giovanni Guido Cerri

Vice-Diretor Prof Dr Yassuhiko Okay

Universidade de Satildeo Paulo (desde 1934) Reitor Adolpho Joseacute Melfi

Vice- Reitor Heacutelio Nogueira da Cruz

Prof Dr Aldo Junqueira R Juacutenior Prof Dr Antocircnio Atilio Laudanna Prof Dr Ceacutesar Timo-laria Prof Dr Dario Birolini Prof Dr Gabriel Wolf Oselka Prof Dr Joaquim Joseacute Gama Rodrigues

Prof Dr Gyotildergy Mikloacutes Botildehm Prof Dr Luiz Venere Deacutecourt Prof Dr Mario Ramos de Oliveira Prof Dr NoedirA G Stolf Prof Dr Vicente A m ato Neto Prof Dr Wilson Cossermelli

Conselho Consultivo Prof Dr Luiz Carlos da C Gayotto Prof Dr Paulo Hilaacuterio N Saldiva Prof Dr Raul Marino Juacutenior Prof Dr Ricardo Nitrini Prof Dr Fulvio Pilleggi Prof Dr Gerhard Malnic Prof Dr Guilherme Rodrigues da Silva

Corpo Editorial Andreacute LuizSimiatildeo Daniela Lima de Jesus Flaacutevio Cabral de F Amaral Giordano Ribeiro da Silva Alberto Dela Vega Carlos A Batagello Syro Maiuri Teixeira da Silva Andreacute Fernandes Pires Erika Mendonccedila de Moraes Rodrigo Bono Fukushima

Diretoria do Departamento Cientiacutefico - Gestatildeo 2003 (Fundado em 1931)

Presidente Fabriacutecio Lopes da Fonseca Vice-Presidente Caio Lamunier de Abreu Camargo

1o Tesoureiro Henrique Faria Braga 2o Tesoureiro Giordano Ribeiro da Silva

Diretoria de Cursos Aparecido Nakano Martins Andreacute Luiz Simiatildeo Conrado Eduardo Foelker Daniela Lima de Jesus Edna Harumi Goto Joatildeo Paulo de Santanna Pinto Liacutevia Delgado

Diretoria de Informaacutetica Rodrigo Bono Fukushima Giordano Ribeiro da Silva

Diretoria de Revista Andreacute Luiz Simiatildeo Daniela Lima de Jesus Flaacutevio Cabral de F Amaral Giordano Ribeiro da Silva Alberto Dela Vega Carlos A Batagello Syro Maiuri Teixeira da Silva

Diretoria de Extensatildeo Universitaacuteria Adriana Coracini Tonado Aparecido Nakano Martins Conrado Eduardo Foelker Ivam Pereira Mendes Neto Liacutevia Delgado

Normalizaccedilatildeo editoraccedilatildeo e indexaccedilatildeo Serviccedilo de Biblioteca e Documentaccedilatildeo da FMUSP - Seccedilatildeo de Preparo e Divulgaccedilatildeo de Publicaccedilotildees (Suely Campos Cardoso Fabiacuteola Rizzo Sanchez e Eliane Ap Souza Cruz) Serviccedilo de Documentaccedilatildeo e Divulgaccedilatildeo Teacutecnico-Cientiacuteficas (Maria Aparecida de L Castro Santos)

Distribuiccedilatildeo para Bibliotecas e Centros de Documentaccedilatildeo em caraacuteter de Doaccedilatildeo e Permuta atraveacutes do Serviccedilo de Biblioteca e Documentaccedilatildeo da FMUSP - Seccedilatildeo de Preparo e Divulgaccedilatildeo de Publicaccedilotildees (e-mail publishbibliotecafmuspbr) Tiragem 2000 exemplares





















































Editorial i










Editorial i






Author Index 90

Keywords Index 93














Medicina



acadecircmica































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



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laquoHiacuteP i r


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DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

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M

M

M

F

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F

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F

M

F

M

M

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40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

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44

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18

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57

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46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta
















































































Editorial i










Editorial i






Author Index 90

Keywords Index 93














Medicina



acadecircmica































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



w r mdash -M

bull

A Iacute






h MT 5 bull w

laquobull ^Stajr +

laquoHiacuteP i r


laquo

bull m m


P


~^-0 V

pound bullsr^r










DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta





























Editorial i










Editorial i






Author Index 90

Keywords Index 93














Medicina



acadecircmica































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



w r mdash -M

bull

A Iacute






h MT 5 bull w

laquobull ^Stajr +

laquoHiacuteP i r


laquo

bull m m


P


~^-0 V

pound bullsr^r










DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta





























Editorial i






Author Index 90

Keywords Index 93














Medicina



acadecircmica































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



w r mdash -M

bull

A Iacute






h MT 5 bull w

laquobull ^Stajr +

laquoHiacuteP i r


laquo

bull m m


P


~^-0 V

pound bullsr^r










DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta








































Medicina



acadecircmica































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



w r mdash -M

bull

A Iacute






h MT 5 bull w

laquobull ^Stajr +

laquoHiacuteP i r


laquo

bull m m


P


~^-0 V

pound bullsr^r










DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta

















































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



w r mdash -M

bull

A Iacute






h MT 5 bull w

laquobull ^Stajr +

laquoHiacuteP i r


laquo

bull m m


P


~^-0 V

pound bullsr^r










DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta






































II - Dosagem de DNA











RESULTADOS

1 -Amostra





Grupos

Massa


Gr MTZ n = 6

123plusmn40

T4-1d n = 6

121 plusmn08

T4-2d n = 5

107 plusmn03

T4-3d n = 4

87 plusmn04

T4-5d n = 5

35 plusmn 03





Grupos

Massa



Gr MTZ T4-1d (n = 6) (n = 6)


-142

T4-2d (n = 5)

295 plusmn21

-181

T4-3d T4-5d (n = 4) (n = 5)


-234 -364

Peso mg1 OOg 25 pc

DNAmic100gpc 20








i



w r mdash -M

bull

A Iacute






h MT 5 bull w

laquobull ^Stajr +

laquoHiacuteP i r


laquo

bull m m


P


~^-0 V

pound bullsr^r










DISCUSSAtildeO












REFEREcircNCIAS





CONCLUSAtildeO








hormonsanalysis















































































Patologia do CCR

















































Poacutelipos

Cacircncer




Aconselhamento

geneacutetico

PAF








HNPCC


























-mdash ijfr A Df^

Adenoma Precoce




bullgt hM LH1

Outros Genes MMR


BAX

hMSH6

9

bull gt






1) Gene APC













2) Gene K-Ras









3) Gene DCC







4) Gene p53






























7) Gene CD44








8) C-myc






9) Gene src













Categoria


Oncogenes


Outros Genes

Nome

APC

DCC

p53

MCC

K-ras

src

c-myc

hMSH2

hMLHI hMSH6

hPMSI hPMS2 CD44v

COX-2













CONCLUSAtildeO











REFERENCIAS




























































































































































































Caso

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Iniciais

PZMC

VAS

MLBA

JAP

VAS

JSN

CASF

JEB

JEB

MLR

MS

JAF

AMAR

JN

Ml

MRS

JLF

CMN

AFH

AEE

MBFG

RCM

IAM

TGL

ARZ

UAMC

OAS

AML

ERP

MM

ARP

MLS

MLS

SAS

SCV

IOCF

TH

MNRC

JP

VPF

JCB

Sexo

F

F

F

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

M

M

M

F

M

M

F

M

F

F

M

F

M

M

M

M

M

F

F

F

M

F

M

F

M

M

M

Idade

40

44

69

68

44

53

50

28

28

42

57

62

44

58

60

52

49

18

55

57

59

46

29

36

46

31

55

70

40

64

49

22

22

26

44

52

55

42

60

42

54

Data

25699

9799

16799

16799

21799

27799

29799

3899

5899

18899

20899

22899

27899

4999

12999

14999

41099

81099

91099

121199

141199

151199

11299

61299

61299

81299

81299

161299

311299

1deg100

16100

18100

30100

15200

23200

1deg300

18300

22300

23300

3400

9400

Indicaccedilatildeo

cirrose por V H C






cirrose por V H C




cirrose por V H C



cirrose por V H C






cirrose por V H C

cirrose por V H C

cirrose por V H C









cirrose por V H C

cirrose auto-imune






hepatite auto-imune

cirrose por V H C

cirrose por V H C


Incluiacutedo

sim

sim

sim

natildeo

natildeo

sim

natildeo

natildeo

natildeo

natildeo

sim

sim

sim

sim

sim

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

natildeo

natildeo

natildeo

sim

natildeo

sim

sim

sim

sim

natildeo



Caso

4 5

7

8

9 10

17

20

21 22

24

27 29 32 33

34 36 41

Motivo









recusa do paciente












n 23

idade (anos)

sexo (MF)


497 plusmn 129

149

6450 plusmn 1944





















RESULTADO



8

-100 00 50 100 200 300 350 400 500

PP-PVHO






E

g O gt

4

1

1 bull

1



35

30

25

uuml) 20 X

E E 15

10

5

plt0 001

168 plusmn 42

18 2 + 47

PvHO PP




16 mmHg plt001)


e P V H O (PVHO = 1397 + 0845PP r = 0938


na Figura 5


10 15 20 25

PVHO (mmHg) 35



O) X


ltpound g D)

12

11

10

9

O observado

linear

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12



DISCUSSAtildeO













CONCLUSAtildeO







REFERENCIAS



























Relato de caso





Paulo) 2000 abrdez79(2-4)73-80







etiologia














RELATO DE CASO




























DISCUSSAtildeO































CONCLUSAtildeO



















REFERENCIAS


















I















Brasil


Brazil



























































cd bull fH

u

C3

(D

ti o (D T3

16 bull

ri 14 laquo

12 i

10 i

6 i

4 i O u fi 2 J 0

-50


m 50

11 bull

100 150 200 250 300 350 400

Dias




cc C O ti 2 io

O 5

s Z deg1










ai o a aa a a

-50 50 100 150 200 250 300 350 400

Dias








PM10 (mgm3)

S0 2 (mgm3)

C O (ppm)

0 3 (mgm3)

N 0 2 (mgm3)



Umidade relativa ()

Meacutedia

792

671

4938

1331

320

6646

10006

1569

8205

Desvio padratildeo

296

280

2007

740

143

4732

3986

326

785

Miacutenimo

2

1

1929

290

103

1333

3200

720

5900

Maacuteximo

16

17

12548

4597

1025

38945

30300

2320

9650






tardia

Intercepto




Umidade meacutedia

Dias da semana

Segunda

Terccedila

Quarta

Quinta

Sexta

Saacutebado

Coeficiente

1951

-0509

0017

-0004

0200

0155

0250

0260

0323

0213

Erro padratildeo

0222

0386

0006

0002

0074

0075

0073

0073

0072

0074

p lt 001 p lt 005 p lt 010






Coeficiente

1365 0112

0019 0003

0030 -0022 -0032 0009 0090 -0027

Erro padratildeo

0270 0436

0007

0003

0081 0082 0082 0081 0080 0082



o3 Dia




N02




Coeficiente

00008 00005

00001 00004

00008 00004

-00002

-00004

Erro padratildeo

00004

00005 00006 00007

00005

00006 00007

00007







PM10



Q3


N0 2


Coeficiente

00038 00033 00020 00013

00090 00097 00085 00096

00012 00015 00018 00023

00014 00017 00013 00013

Erro Padratildeo

00012 00013 00013 00014

00033 00037 00040 00043

00004 00005 00006 00007

00006 00007 00007 00008

-plt001 plt005 p lt 010





0 3

N 0 2

Coeficiente

00006

00005

Erro padratildeo

00004

00006


01324

03888






Modelo 1

03

PM10

Modelo 2

O3 S0 2

Modelo 3

0 3

N 0 2

Coeficiente

00010 00028

00011 00070

00012 00076

Erro Padratildeo

00004 00013

00004 00034

00004 00163


00263 00297

00106 00427

00033 06414





DISCUSSAtildeO




















REFERENCIAS

6

8




















AmatoNetoV 12

Bianchi Jr PFG 73

Boulos M 1

Brescia MEG 65

Chieffi PP 12


Cotti GCC 45

Coura FLB 81

DiasJCP 12

Dutenhefner SE 73

Ejzenberg D 36

Guastini CMF 27

Habr-Gama A 45

Kanashiro EH 73

Kimura ET 36

Kobata CHP 73

Lacaz CS 32

Lopes MH 1227

Martino RB 45

Massarollo PCB 65

Neves MC 73

Nishioka DC 81

NisidalVV 12

Pereira LAA 81

RuoccoRMSA 12

SabinoEC 12

Santos FPS 45

SartoriAMC 27

Sebastianes FM 45

Seid VE 45


Silva FSC 73

Umezawa ES 12






AIDS



















Modelos lineares


Mortalidade fetal
























Keywords index














urban centers 27














soma cruzi 12

Endemic diseases

Malaacuteria 1

Evaluation studies


Fetal mortality





Ramon (1886-1963) 32

Infant mortality





Linear models





































41 Resumo Abstract










43 Estrutura Formal







431 Referecircncias











1992 p1561-5










46 Tabelas


47 Figuras









o lt

lt

u

o o LU Q CO LU

o o D


O DC 0


-I



ao resulta




























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