Seminário InternacionalPesquisa em Vacina Anti-HIV

Questões Éticas e RegulatóriasBrasília, 4 de outubro de 2006

Experiências BrasileirasO Centro de Vacinas

anti-HIV de Minas Gerais/UFMG

Dirceu B. GrecoProfessor Titular, Faculdade de Medicina

PREVENÇÃO

ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV

TRATAMENTO

IMUNIZAÇÃO

CENSURADO

ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO

HIVTRATAMENTO IMUNIZAÇÃOPREVENÇÃO

Impacto da política de distribuição de medicamentos anti-retrovirais do Ministério da

Saúde (1994 - 2002)

Redução da mortalidade 40 - 70%

Redução da morbidade 60 - 80%

Diminuição de novos casos de AIDS 58.000

Diminuição de mortes relacionadas à AIDS 90.000

Sete vezes menos internações:

358.000 internações evitadas entre 1997 e 2001

Aumento da sobrevida após o diagnóstico de AIDS

12x (5 58 meses)

Economia estimada U$ 2,2 bilhões

(Cuidados ambulatoriais e hospitalares)

Brasil

06/06 e2006Report on the global AIDS epidemicFig 2.4

Brasil

ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO

HIVTRATAMENTO IMUNIZAÇÃOPREVENÇÃO

Por que desenvolver vacina anti-HIV?

Vacinas são eficazes no controle de doenças

infecciosas

Possível erradicação do agente infeccioso

Tratamento atual não cura, caro, complexo

Prevenção não tem sido capaz de

interromper a disseminação do HIV

PREVENÇÃO, TRATAMENTO E IMUNIZAÇÃO

Como conciliar?

Custos

Sustentabilidade

O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS

PesquisaBásica

Avaliação pré-clínica

Ensaios Clínicos

Fase I/II Fase IIISegurança, Eficácia Imunogeni-cidade

Estratégias de

vacinação

Efetividade

UNAIDS

Vacinas anti-HIV no Brasil

HISTÓRICO 1Participação do Brasil em testes internacionais

com vacinas candidatas anti-HIV

Julho e dezembro de 1991- Duas missões do Programa Mundial de AIDS (GPA) da OMS para discutir a viabilidade da participação do Brasil no desenvolvimento de vacinas anti-HIV.

O GPA/OMS selecionou Brasil, Ruanda, Tailândia e Uganda, entre 14 países em desenvolvimento para possíveis testes com vacinas anti-HIV.

Discussões foram interrompidas após mal entendido com o Ministro da Saúde;

HISTÓRICO 2Participação do Brasil em testes internacionais

com vacinas candidatas anti-HIV

Contato com a OMS só foram retomados em fevereiro de 1992, após a posse do novo Ministro da Saúde.

Em seguida, a Comissão Nacional de DST/aids, consultando representantes da comunidade científica brasileira, elaborou um documento de intenções o qual foi formalmente aprovado pelo Ministro da Saúde em março de 1992, com o propósito de estabelecer um Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV.

HISTÓRICO 3Participação do Brasil em testes internacionais

com vacinas candidatas anti-HIV

Julho 1992, foi criado o Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV, ligado à CNDST/aids. Em reunião com o GPA/OMS foram discutidos os dados das 16 vacinas em avaliação (ou já avaliadas) em Fase I/II em países industrializados.

Acordou-se sobre a necessidade de estabelecer centros para avaliação de vacinas candidatas preventivas e, eventualmente, terapêuticas e perinatais.

Nestes locais, cientistas brasileiros, colaboradores internacionais, OMS e fabricantes de vacinas poderiam trabalhar em conjunto para pesquisas de vacinas anti-HIV, e os dados ali coletados teriam qualidade adequada às exigências para o registro de qualquer vacina que se mostrasse eficaz.

HISTÓRICO 4Participação do Brasil em testes internacionais

com vacinas candidatas anti-HIV

Decidiu-se pelo desenvolvimento de um Plano Nacional de Vacinas anti-HIV, que foi aprovado pelo Ministério da Saúde em agosto de 1992.

Ficou definido que a CNDST/Aids estabeleceria os critérios para o desenvolvimento e implementação de um ou mais Centros para participar no esforço internacional para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV, com apoio logístico e financeiro da OMS.

Edital estabeleceu normas para que instituições brasileiras se candidatassem para o estabelecimento de três Centros de Vacinas anti-HIV no Brasil, com padrões éticos e técnicos internacionalmente aceitos.

Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV

Ministério da Saúde Coordenação Nacional de DST/AIDS Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV

identificação de prioridades para pesquisas; avaliação de propostas de pesquisa; adequação de infra-estrutura, incluindo treinamento; e garantia do cumprimento dos requisitos éticos internacionais. Estudos Virológicos e Imunológicos . HIV: Isolamento e caracterização . CTL . Anticorpos neutralizantes

Estudos Clínicos e Epidemiológicos . Estabelecimento de coortes (soropositivos, soronegativos, perinatal) . Incidência do HIV . Estudo de fatores de risco . Ensaios Fase I/II . Ensaios Fase III (eficácia) . Acompanhamento a longo prazo dos voluntários.

Estudos Sócio-Comportamentais . Estudos de vulnerabilidade . Medidas de prevenção não vacinal . Dinâmica social da epidemia

Desenvolvimento e Produção de Insumos e Vacinas . Disponibilização dos produtos . Propriedade intelectual . Transferência de tecnologia

Atividades relacionadas com ensaios clínicos de vacinas anti-HIV no Brasil - 1

1992-2003:Estabelecimento da rede nacional de isolamento e caracterização de

cepas de HIV, coordenada pela Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, envolvendo laboratórios em Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo;

Estabelecimento pelo Ministério da Saúde de três centros nacionais de vacina anti-HIV (B. Horizonte, Rio de Janeiro e S. Paulo); e pelos NIH dos EUA (HVTN - RJ e SP);

Ensaios de fase I/II com vacina candidata anti-HIV 1995-1996 – Primeiro ensaio clínico em Belo Horizonte (UFMG) e

Rio de Janeiro (Fiocruz) com peptídeo sintético semelhante à coroa da alça v3 da gp120. Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco.

2002-2006: Ensaios fase II (UFRJ e CRT-SP) com vacinas preventivas; Ensaio fase I (“terapêutica”) na UFPernambuco

Atividades relacionadas com vacinas anti-HIV no Brasil - 2

Coortes (1994-2006):o Estabelecimento e acompanhamento de coortes de

homossexuais e bissexuais masculinos, não infectados para avaliar incidência da infecção pelo HIV, para estudos sócio-comportamentais e discussão de possível participação em futuros ensaios com outras vacinas candidatas anti-HIV.

o Três coortes foram estabelecidas pelo MS/OMS a partir de 1994, (Projeto Horizonte em Belo Horizonte, Projeto Rio no Rio de Janeiro e Projeto Bela Vista em São Paulo). Mais de 2.000 voluntários foram recrutados.

Ensaio Fase I com microbicida(aroeira)

Centro de Pesquisa Clínica do HC-UFMG(Rede nacional de pesquisa clínica em hospitais de Ensino (MS/MCT/FINEP)

EXPERIÊNCIA DO CENTRO DE VACINAS ANTI-HIV DE MINAS GERAIS/UFMG

o Projeto Horizonte (1994-2004)

o Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995) – Preventiva

o Proposta de Ensaio Fase I com vacina baseada na estimulação de produção de anticorpos anti-beta2

microglobulina (Preventis 2003-2004)–“Terapêutica”

CANCELADA

CENTRO DE VACINAS ANTI-HIVDE MINAS GERAIS

3

PROJETO HORIZONTE

1994-2006

o Selecionados: 1.102

o Não completaram o recrutamento: 83

o HIV+ na entrada : 96

o Em acompanhamento: 525

o Soroconvertores (até setembro 2006): 48

o Técnicas principais de recrutamento:

Amigos (snow ball): 72%

Releases: 10,4%07/06

 

Mais de 60% de perda de acompanhamento ocorreaté o 3º retorno

Sexo entre homensSe você é homem, faz sexo com

Outros homens tem mais de 18 anosE quer saber mais sobre sexo, prazer e prevenção

Venha conhecer o Projeto Horizonte. Todos os exames e consultas são gratuitas e o

Sigilo é total

381 homossexuais/bissexuais HIV negativosFórum de discussão mensal das questões mais relevantes

Resultados• Participaria de ensaio: 46,7% na entrada do estudo e 51,6%

na segunda entrevista (dois anos depois)• Motivos: 59% humanitários; 24% prevenir da infecção

• Não participaria: 21% na entrada e 28% na 2a. • Motivos: medo de se infectar e da discriminação 40% e sem

informações suficientes 23,8%.

• Indecisos: 28%• Motivo: necessito mais informações 57% e 33% medo de efeitos

colaterais, 16% medo de se infectar

Participação em ensaios clínicos de vacinas anti-HIV: avaliação da motivação em coorte de HSH em BH

Greco M et al; II Fórum HIV/Aids/DST América Latina/ Cuba 2003.

Projeto Horizonte: avaliação da motivação para participar de ensaios de vacinas anti-HIV

Resultados:Informações necessárias para tomada de decisão:

• “estado da arte” • efeitos colaterais• saúde dos voluntários que já participaram, países

onde estão sendo realizados os testes • como se testará eficácia (deixar usar preservativo) • acesso aos cuidados de saúde• ressarcimento de possíveis danos à saúde• diferença entre voluntário e cobaia

Ensaio Fase I/II no Brasil -Primeira experiência - 1995

Dezembro 1992, a United Biomedical Inc.(EUA) propôs ensaio fase I/II com vacina já testada nos EUA. Após diversas modificações, foi aprovado (Novembro 1994) pelo Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV do MS.

As razões para a repetição de fase I/II no Brasil incluíram as diferentes características genéticas e de resposta imunológica de diferentes populações, além das condições epidemiológicas específicas locais, para validar a segurança e a imunogenicidade da vacina.

Ficou acordado com o fabricante a disponibilização para o Brasil se uma vacina eficaz viesse a ser desenvolvida baseada neste produto.

Ensaio Fase I/II com vacina com peptídeos sintéticos similares à alça V3

A vacina continha peptídeos sintéticos (octâmero), similares à região altamente imunogênica da alça V3 da GP 120 do HIV-1, subtipo B.

1995-1996: 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco para a infecção, 15 em Belo Horizonte na UFMG e 15 no Rio de Janeiro na Fiocruz: seis receberam placebo.

A primeira voluntária recebeu a 1ª dose em 8/março/1995. Treze mulheres e 17 homens completaram as três doses, em dois esquemas (100 ou 500 ucg/dose, IM), utilizando alúmen como adjuvante.

Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995)

  OBJETIVOS: •  Determinar segurança e imunogenicidade de vacina baseada em peptídeo sintético, octamérico, semelhante a alça V3 do HIV-1 MN;•   Determinar a dose ideal entre 3 grupos de voluntários, com 3 doses com esquemas diferentes CONCLUSÕES: A vacina se mostrou segura e houve produção transitória de anticorpos contra antígenos da alça V3 depois de 2 ou 3 doses. ELISA anti-HIV convencional não se mostrou positivo e, pelas próprias características da vacina, não houve resposta celular significativa.

Esta primeira experiência no Brasil teve outras conseqüências positivas: a visibilidade deste ensaio esstimulou discussão intensa e positiva dos aspectos éticos (e.g., recrutamento de voluntários sadios, consentimento livre e esclarecido, disponibilização se a vacina se mostrasse eficaz, manutenção de coorte por tempo prolongado).

Belo Horizonte, 1995

R7V-objetivos.063-c

Estudo randomizado de fase 1 de Vacina do conjugado R7V-toxóide tetânico mais alúmen- 2003-2004

Ensaio aberto com 32 Voluntários virgens de tratamento, 18- 35 anos, com CD4+ >350 por mm3 e CV entre 5.000 e 30.000 de cópias/mmm³l, para avaliar segurança e a imunogenicidade da vacina em 3 doses, IM

Objetivos Primários

- Comparar a segurança e a reatogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen

- Avaliar a imunogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen para desenvolver IgG específico contra o R7V

CANCELADA

Perspectivas brasileiras

Coordenação nacional e financiamentoColaboração, Infraestrutura e pessoalPesquisa básica, epidemiológica, clínica,

comportamentalAspectos éticosAspectos regulatórios Interação/integração com prevenção e

tratamento

Agradecimentos/Pessoal Envolvido (lista parcial)

o Plano Nacional de Vacinas – Lair Guerra e membros da Comissão Nacional de Vacinas anti-HIV (José Carvalheiro, Euclides Castilho, Bernardo Galvão)

o PNDST/Aids – Lair Guerra, Pedro Chequer, Paulo Teixeira, Raldo Bonifácio, Alexandre Grangeiro, Mariangela Simão, Cristina Possas

o GPA-UNAIDS – José Esparza, Saladin Osmanovo Ensaio Fase I/II: Antonio Carlos Toledo Jr, Unaí Tupinambás,

Mariza Morgado, Frits Sutmoller, Wayne Koffo Coortes: José Carvalheiro, Geruza Figueiredo (SP), Ana Paula

Silva, Carlos Maurício Antunes, Edison Oliveira, Flávia Ribeiro, Júlio Andrade, Maria José Utsch, Mariangela Carneiro Marília Greco (BH)

o Voluntários Projeto Horizonte, ensaio fase I/II com vacinao GAPA-MG

MUITO OBRIGADO!

Belo Horizonte, 2006