30/3/2011

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IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

DOADOR

RECEPTOR

ENXERTO

DOADOR

RECEPTOR

Rejeição ouAceitação

Termos e Definições

• Enxerto inserido numa mesma localização anatômica: Ortotrópico

localização diferente: Heterotrópico

• Enxerto transplantado de um indivíduo para ele mesmo: Autólogo

de indivíduos diferentes: Heterólogo

• Enxerto transplantado de indivíduos geneticamene iguais: Singênico

geneticamente diferentes: Alogênico

Aloenxertos – Aloantígenos – Linfócitos Alorreativos

• Enxerto transplantado de indivíduos de espécies diferentes: Xenoenxerto

de indivíduos diferentes: Heterólogo

A Rejeição é uma expressão da Resposta Imune Adquirida

• Figura 10-1

A Rejeição é uma expressão da Resposta Imune Adquirida

• Figura 10-1

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A Rejeição é guiada pela genética dos indivíduos, e mais especificamente, pelo MHC

• Figura 10-1

O Reconhecimento dos Aloantígenos pode ocorrer de maneiras distintas

• Figura 10-1

O Reconhecimento Direto dos Aloantígenos é expressão a interação de um LT próprio com o

MHC do doador

• Figura 10-1

O Reconhecimento Indireto dos Aloantígenos pode ocorrer pelo reconhecimento de MHCs ou

outros antígenos

• Figura 10-1• O MHC do doador é potencialmente um antígeno para o receptor – pode ser processado por APCs do doador e apresentado para LT alorreativos

• Dessa forma ocorre apresentação para LT CD4 e conseqüente ativação

destes

• LT CD8 também são ativados por Apresentação Cruzada MHC I

• Antígenos que não MHC – Antígenos de Histocompatibilidade Secundários

ou Menores – também podem estar envolvidos nessa reação – Antígenos

que geralmente são tolerados no doador, mas não no receptor

O Reconhecimento Indireto dos Aloantígenos pode ocorrer pelo reconhecimento de MHCs ou

outros antígenos

• Figura 10-1

Ativação de Células Auto-reativas e Rejeição

• Figura 10-1• Após transplante, APCS do doador migram para linfonodos do receptor, aonde irão ativar LT.

• LT CD4 ativados migram para o enxerto, aonde irão agir de maneira muito

parecida com a Hipersensibilidade Tardia (DTH)

• LT CD8 ativados pela apresentação cruzada também agem no enxerto,

lisando as células com o MHC alógeno em sua membrana

• A ação coordenada de LT CD4 e CD8 no tecido enxertado é primariamente

responsável pela sua rejeição

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Cultura Mista de Linfócitos Mecanismo para entender a Rejeição

• Figura 10-1

Mecanismos de RejeiçãoRejeição Hiperaguda

• Figura 10-1• Caracterizada pela formação de trombos no enxerto imediatamente após o

transplante.

• Mediada por Anticorpos naturais (produzidos por LB B1) direcionados contra o MHC estranho e contra as células endoteliais do doador, com

conseqüente ativação do complemento

• A exposição do endotélio leva a ativação extensiva da cascata de

coagulação e formação de trombos

Mecanismos de RejeiçãoRejeição Aguda

• Figura 10-1

• Caracterizada pela lesão vascular e parenquimatosa mediada por LT e anticorpos uma semana depois após transplante

• Inflamação induzida por LT que migraram para a região do enxerto. A endotelite é achado comum em transplantes

• Ação de CD4 e CD8 combinados – grande ação de perforinas e granzimasna região do enxerto

• Anticorpos também podem estar envolvidos

Mecanismos de RejeiçãoRejeição Crônica

• Figura 10-1

• Caracterizada por fibrose vascular, que pode ser a expressão de citocinasestimuladoras de fibroblastos, ou mesmo reparação de danos causados na

rejeição aguda

• Pode resultar em oclusão total do vaso, com proliferação de células

musculares da íntima – Aterosclerose do enxerto

• Mecanismos ainda não bem entendidos – Pode levar a perda de função do

órgão transplantado

Tratamento das RejeiçõesAgente Imunossupressores

• Figura 10-1

Tratamento das RejeiçõesAgente Imunossupressores

• Figura 10-1

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Melhor Mecanismo para evitar RejeiçõesTipagem de Tecidos – Compatibilidade de HLA

• Figura 10-1

Metodologia da Tipagem – Reação em Cadeia da Polimerase para detectar resíduos altamente polimórficos em HLA-A, HLA-B, HLA-DR,

HLA-DP e HLA-DQ no doador e no receptor

Metodologias de Tolerização para Supressão de Respostas Específicas ao Enxerto

• Figura 10-1•Transfusão sanguínea de leucócitos alogênicos

•Administração de CTLA-4 solúvel, para competição com B7 paraa ligação com CD28, e conseqüente inibição da ativação de LTalorreativos

•Utilização de peptídeos originários de potenciais aloantígenospara tolerização do receptor – dose pequenas repetitivas paradeleção dos clones auto-reativos

Doença do Enxerto versus Hospedeiro(GVHD)

• Figura 10-1

•Clássica ocorrência em Transplantes de Medula Óssea – nenhumalelo de MHC pode ser diferente entre receptor e doador

•Dirigida contra antígenos secundários ou menores

•Pode ocorrer também em transplantes de tecidos com extensapopulação linfocitária – pulmão, intestino, fígado

•Caracterizada por extensa lesão epitelial, icterícia, hemorragiagastrointestinal, com desprendimento de epitélio, oclusão de viasaéreas

•Células NK podem estar envolvidas nesse processo, porém aindanão se sabe ao certo sua função

•Aguda e Crônica – Aguda maior participação de NK, Crônicaexpressão de isquemia causada pela lesão vascular

Doença do Enxerto versus Hospedeiro(GVHD)

• Figura 10-1