TOXICODINÂSMICA E TOXICODINÂSMICA E RECEPTORES CELULARESRECEPTORES CELULARES

Prof. Dr. Vitório dos Santos Jr

TOXICOCINÉTICA

O que o organismo faz sobre a droga.

TOXICODINÂMICA

O que a droga faz no organismo.

TOXICOLOGIATOXICOLOGIA

ORGANISMO

FARMACOCINÉTICA•Vias de administração•Absorção•Distribuição•Biotransformação•Eliminação

DROGA

FARMACODINÂMICA•-  locais de ação;•- mecanismos de ação;•- relação entre a dose e o efeito da droga;•- efeitos das drogas•- variação das respostas às drogas

RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICARELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

osQuais os locais de ação dos Quais os locais de ação dos xenobióticos??xenobióticos??

•As drogas são distribuídas para muitas ou todas as partes do corpo pela circulação.

•Entretanto, elas não agem em todas as partes, drogas clinicamente úteis agem apenas em certos sistemas biológicos existentes, ativando-os ou inibindo-os. 

•Assim, as drogas para exercerem suas ações e produzir seus efeitos, precisam atingir um determinado alvo.

Como os xenobióticos agem????Como os xenobióticos agem????

XENOBIÓTICOS estruturalmente XENOBIÓTICOS estruturalmente inespecíficosinespecíficos

Reações químicas com íons ou pequenas moléculas

Não possuem sítios localizados em componentes moleculares dos tecidos

Antiácidos gástricos

Agentes quelantes – EDTA

Manitol

Alto grau de seletividade e especificidade de ação

Atuação em sítios altamente definidos

Sítios localizados em componentes moleculares dos tecidos

Enzimas

Supressão da função gênica

Ação sobre membranas

Receptores farmacológicosGrande parte dos XENOBIÓTICOS

XENOBIÓTICOS estruturalmente XENOBIÓTICOS estruturalmente específicosespecíficos

É uma macromolécula-alvo especializada, geralmente de natureza protéica, presente na superfície celular ou intracelularmente que se une a um fármaco e medeia suas ações farmacológicas.

Embora sejam considerados como receptores de drogas, essas proteínas, na realidade, são receptores para sustâncias endógenas que medeiam processos fisiológicos e biológicos normais.

Receptor FarmacológicoReceptor Farmacológico

Y Y P

A BProteína G

Efetor

4 3 1 2

1 - canal iônico (ionotrópico)2 – receptor ligado à proteína G (Metabotrópico)3 - receptor com atividade tirosina quinase4 - receptor intranuclear (ligados ao DNA)

Principais modelos de receptores:Principais modelos de receptores:

• receptores rápidos

• o local de ligação é parte integrante de um canal iônico

IonotrópicosIonotrópicosIonotrópicos

Receptores lentos que se ligam à proteína G. A proteína G está acoplada a membrana e regula a atividade

de enzimas também presentes na membrana celular, como a adenilciclase, guanililciclase, fosfolipase C e A.

MetabotrópicosMetabotrópicos

Esse tipo de receptor quando estimulado por um hormônio ou fator de crescimento, estimula a fosforilação de uma proteína intracelular, desencadeando uma seqüência de eventos que leva a uma resposta lenta.

YY

Tirosina Quinase

YY YYYYP P

S P

ATP ADP

S

Receptores ligados à tirosina cinaseReceptores ligados à tirosina cinase

Também chamados de receptores esteróides, são proteínas intracelulares, que se ligam ao transmissor provocando alteração nos processos de replicação e transcrição do DNA

h s p 9 0

R e c e p t o r d e e s t e r ó i d e

S í t i o d e i n t e r a ç ã o c o m D N A

t r a n s c r i ç ã o g ê n i c a

h s p 9 0

M e m b r a n a c i t o p l a s m á t i c a

Receptores ligados ao DNAReceptores ligados ao DNA

Alterações intracelulares

alteração conformacional

estímulo

Efeito farmacológico

L + R LRL: ligante

R: Receptor

A magnitude da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptores:

Fármaco + Receptor Fármaco + Receptor Complexo fármaco-receptor Complexo fármaco-receptor Efeito Efeito

% Receptoresocupados

%Efeito

Conc. Conc.

100 100

Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados

Existe afinidade e especificidade

Existe afinidade e especificidade

entre o fármaco e o receptor??????

entre o fármaco e o receptor??????

Afinidade Afinidade capacidade de ligação ao sítio do receptorcapacidade de ligação ao sítio do receptor

Via de regra: a ligação é reversível e do tipo chave-fechadura

Ligações fracas: dipolo-dipolo, van-der Waals, pontes de hidrogênio

Ligações covalentes: raras

Interação Fármaco-receptorInteração Fármaco-receptor

Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível

de ocupação

Proteínas que funcionam como alvos para drogas Proteínas que funcionam como alvos para drogas geralmente reconhecem apenas os ligantes de um tipo geralmente reconhecem apenas os ligantes de um tipo preciso e ignoram outras moléculaspreciso e ignoram outras moléculas

Especificidade das Drogas:Especificidade das Drogas:

Nenhuma droga é completamente específica Nenhuma droga é completamente específica nas suas ações. nas suas ações.

Muitas vezes, a droga pode afetar outros Muitas vezes, a droga pode afetar outros alvos celulares e teciduais e provocar alvos celulares e teciduais e provocar efeitos colaterais.efeitos colaterais.

Quando os XENOBIÓTICOS exercem Quando os XENOBIÓTICOS exercem seus efeitos como são classificados???seus efeitos como são classificados???

AGONISTAS AGONISTAS

CLASSIFICAÇÃO DOS CLASSIFICAÇÃO DOS XENOBIÓTICOSXENOBIÓTICOS

ANTAGONISTASANTAGONISTAS

Substância capaz de ligar ao Substância capaz de ligar ao receptor, provocar alteração receptor, provocar alteração conformacional e portanto gerar a conformacional e portanto gerar a resposta – atividade intrínsecaresposta – atividade intrínseca

- Pleno

- Parcial

- Inverso

AgonistasAgonistas

Agonista pleno – Droga que se liga a um determinado Agonista pleno – Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia os mesmos efeitos local de ação e desencadeia os mesmos efeitos normalmente produzidos por uma substância normalmente produzidos por uma substância endógena.endógena.

AGONISTASAGONISTAS

Agonista parcial - Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia um efeito menor que normalmente produzido por uma substância endógena.

Agonista inverso - Droga que se liga a um Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia efeitos determinado local de ação e desencadeia efeitos contrários aos produzidos por uma substância contrários aos produzidos por uma substância endógena ou por uma agonista.endógena ou por uma agonista.

Droga que neutraliza a ação de uma substância endógena ou do agonista.

ANTAGONISTAANTAGONISTA

Muitas drogas podem atuar através do Muitas drogas podem atuar através do mecanismo de antagonismo. Os tipos de mecanismo de antagonismo. Os tipos de

antagonismo existentes sãoantagonismo existentes são

Antagonismo farmacocinético;

Antagonismo por bloqueio de receptores;

Antagonismo não competitivo;

Antagonismo fisiológico.

Reduz a concentração do fármaco ativoReduz a concentração do fármaco ativo

Ex: XENOBIÓTICOS que aumentam a excreção Ex: XENOBIÓTICOS que aumentam a excreção renal ou diminuem a velocidade de absorção renal ou diminuem a velocidade de absorção pelo trato gastrointestinalpelo trato gastrointestinal

Antagonismo farmacocinéticoAntagonismo farmacocinético

Antagonismo por bloqueio de receptores: Competição Antagonismo por bloqueio de receptores: Competição do Agonista e Antagonista pelo receptordo Agonista e Antagonista pelo receptor

Ex: Antagonista Competitivo Ex: Antagonista Competitivo

Antagonismo não competitivo:Antagonismo não competitivo:

PicrotoxinaPicrotoxina

BicuculinaBicuculina

Ocorre entre dois agonistas, que atuam sobre sistemas celulares Ocorre entre dois agonistas, que atuam sobre sistemas celulares diferentes, em sentidos opostos no desencadeamento de determinada diferentes, em sentidos opostos no desencadeamento de determinada resposta celular. Exemplo: Adrenalina e acetilcolina.  resposta celular. Exemplo: Adrenalina e acetilcolina.  

Antagonismo FisiológicoAntagonismo Fisiológico

Dose prescrita Obediência do paciente ao regime terapêuticos Erros de medicação

Fatores culturais ou psicossociais (atitudes, crenças, influência da família e amigos)

 Dose administrada Taxa e magnitude da absorção (dieta alimentar, estresse) Tamanho e composição do corpo (peso, sexo, gravidez) Ligações às proteínas (estado nutricional, outras drogas) Metabolismo de primeira passagem (eliminação e/ou inativação)  Concentração de droga no local de ação Variáveis fisiológicas (sexo, gravidez) Fatores patológicos (comprometimento hepático e/ou renal) Influência genética (raça, reações adversas imprevisíveis, reações ausentes) Interferência com outras drogas (tabaco, alcoolismo)  Intensidade dos efeitos

Variação das respostas às drogas Variação das respostas às drogas

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