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IBMR – LAUREATE INTERNATIONAL UNIVERSITIES
DANIELLA SANTOS MATTOS
TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS ALOGÊNICAS EM PACIENTES
COM LEUCEMIAS AGUDAS
Rio de Janeiro
2017
DANIELLA SANTOS MATTOS
TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS ALOGÊNICAS EM PACIENTES COM
LEUCEMIAS AGUDAS
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado
ao Instituto Brasileiro de Medicina de
Reabilitação, como parte dos requisitos
necessários para a obtenção do Grau de
Bacharel em Biomedicina.
Orientadora: Profª. Drª. Angélica Dutra de Oliveira
Rio de Janeiro
2017
DANIELLA SANTOS MATTOS
TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS ALOGÊNICAS EM PACIENTES COM
LEUCEMIAS AGUDAS
Trabalho de Conclusão de Curso
apresentado como requisito para obtenção do
grau de Bacharel em Biomedicina do Instituto
Brasileiro de Medicina de Reabilitação – Uni-
IBMR.
Aprovada em de Novembro de 2017
BANCA EXAMINADORA
PROF. DR. CÉSAR CARRIÇO DA SILVA
PROFª. DRª. GLAUCIA VILAR PEREIRA
AGRADECIMENTO
Primeiramente a Deus, o autor e consumador da minha fé, por me permitir chegar até aqui com
saúde e me dá estruturas para vencer todas as dificuldades da vida.
Aos meus pais Claúdio e Dora Mattos, meus exemplos, por todo amor, apoio, carinho, cuidado
e por se orgulharem de mim. Vocês são incríveis.
À minha irmã Caroline Mattos por me aturar e me ajudar com palavras incentivadoras e por me
deixar usar o computador, em tempo integral, para fazer esse trabalho.
Aos meus amigos e amigas pelo incentivo e por compreender quando eu faltava em alguma
resenha, o “TCC da Dani” agradece.
Ao meu amigo, irmão Pedro Elias por todas as palavras, orações, apoio, e por aturar minhas
reclamações sobre o TCC, sobre não ter dormido e sobre meus estresses com o trabalho,
obrigada!
Ao Ben Hur por me emprestar o computador para que eu conseguisse terminar de escrever este
trabalho de maneira digna, já que meu computador não ajudou. Sou muita grata por isso!
E por fim, agradeço a professora Angélica Dutra, que aceitou orientar essa monografia, mesmo
com vários outros alunos para orientar, muito obrigada!
RESUMO
A Leucemia consiste na proliferação anormal de células leucocitárias oriundas da medula óssea
que posteriormente invadem a corrente sanguínea. Segundo os estudos, o índice de mortalidade
em 2012 em pacientes com leucemia no mundo foi de 265 mil. E em 2016, 5.540 novos casos
de leucemia em homem e 4.530 em mulheres foram estimados no Brasil. As leucemias agudas
apresentam rápida evolução, entretanto, há chance de cura para os pacientes acometidos. A
quimioterapia, alternativa base do tratamento, geralmente é incapaz de controlar a doença a
longo prazo, desta forma, o transplante de células tronco hematopoético alogênico é o
tratamento eficaz na consolidação da remissão das leucemias agudas. Diferentes estudos
apontam que o transplante de células tronco alogênico pode curar entre 50% a 60% dos
pacientes, que não alcançaram tal resultado somente com a quimioterapia. Essa revisão
bibliográfica apresenta a importância do transplante de células troncos hematopoiéticas
alogênicas como um potencial tratamento curativo para doenças leucêmicas de característica
aguda. Indicando os principais critérios para o sucesso do tratamento e as complicações pós
transplante, como no caso da doença de enxerto conta o hospedeiro (DECH).
Palavras-chave: Transplante, Leucemias agudas, Transplante de Medula Óssea.
ABSTRACT
Leukemia consists of the abnormal proliferation of leukocyte cells from the bone marrow that
later invade the bloodstream. According to the studies, the mortality rate in 2012 in patients
with leukemia in the world was 265 thousand. And in 2016, 5,540 new cases of leukemia in
men and 4,530 in women were estimated in Brazil. Acute leukemias present a fast evolution,
however, there is a chance of cure for the affected patients. Chemotherapy, the alternative
treatment base, is usually unable to control the disease in the long term, thus, allogeneic
Hematopoietic stem cell transplantation is the effective treatment in the consolidation of the
remission of acute leukemias. Different studies indicate that allogeneic Hematopoietic stem
cell transplantation can cure between 50% and 60% of the patients, who did not reach this
result solely with chemotherapy. This literature review presents the importance of allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation as a potential curative treatment for acute
characteristic leukemic diseases. Indicating the main criteria for treatment success and post-
transplant complications, as in the case of graft-versus-host disease (GVHD).
Keywords: Transplantation, Acute leukemias, Bone marrow transplantation.
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1. Diagrama mostrando a célula multipotente da MO e as linhagens celulares
oriunda ...................................................................................................................................... 19
FIGURA 2. Blastos na Leucemia mielóide aguda .................................................................. 23
FIGURA 3. . LINFOBLASTOS ............................................................................................. 24
FIGURA 4. Esquema de hierarquia e diferenciação das células-tronco hematopoiética ........ 42
FIGURA 5. Representação de punção da região medular ...................................................... 44
FIGURA 6. Complexo de Histocompatibilidade Humano ancorada na membrana celular.. .47
FIGURA 7. Complexo HLA. Cromossomo humano 6 amplificado na região HLA .............. 48
FIGURA 8. Processo do transplante de células tronco hematopoético alogenico .................. 53
LISTA DE TABELAS
TABELA 1. Classificação EGIL para LMA, LLA-B e LLA-T. ...................................................... 28
TABELA 2. Classificação FAB para as Leucemias Mielóides Agudas .................................. 30
TABELA 3. Classificação da OMS (2008) para as Leucemias Mielóides Agudas ................. 32
TABELA 4. Classificação da OMS (2008) para as Leucemias Linfóides Agudas ................. 33
TABELA 5. Classificação das Leucemias Agudas de linhagem ambígua pela OMS 2008. ... 34
TABELA 6. Principais parâmetros atualizados pela OMS 2016. ........................................... 35
TABELA 7. Anormalidades genéticas associadas ao prognóstico de LMA ........................... 37
TABELA 8. Tipos de transplante de células-tronco hematopoiéticas ..................................... 41
TABELA 9. Critérios de indicação de TCTH alogenico em LLA e LMA .............................. 51
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1. Marcadores comuns nas Leucemias Agudas .................................................... 28
LISTA DE GRÁFICOS
GRÁFICO 1. TCTH segundo a fonte celular entre os anos de 1988-2006 nos Estados
Unidos ....................................................................................................................................... 43
LISTA DE ABREVIATURAS
ANAE - Alfa-naftilacetatoesterase
ANBE - Alfa-naftilbutirato esterase
CSF-G - Fatores estimuladores de colônia granulocítica
CTH - Células-tronco hematopoiéticas
CTH-CP - Células-tronco hematopoiéticas de curto prazo
CTH-LP - Células-tronco hematopoiéticas de longo prazo
DECH - Doença do enxerto-contra-hospedeiro
DECHa - Doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda
DECHc - Doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica
FAB - Grupo Franco-Americano-Britânico
FISH - Hibridação in situ por fluorescência
HLA - Antígeno Leucocitário Humano (do inglês Human leukocyte antigen)
LA - Leucemia Aguda
LLA - Leucemia Linfoblástica Aguda ou Leucemia Linfoide Aguda
LLC - Leucemia Linfoblástica crônica ou Leucemia Linfoide Crônica
LMA - Leucemia Mieloblástica Aguda ou Leucemia Mieloide Aguda
LMC - Leucemia Mieloblástica Crônica ou Leucemia Mieloide Aguda
MHC - Proteína do Complexo Maior de Histocompatibilidade humano (do
inglês Major Histocompatibility Complex)
MO - Medula Óssea
MPO - Mieloperoxidase
NK - Natural Killer
NSE - Esterases não específicas
OMS - Organização Mundial da Saúde
PAS - Reação de Ácido Periódico de Schiff
PCR - Reação de polimerase em cadeia
Ph - Cromossomo Filadélfia
SBB - Sudan–Black B
SCU - Sangue de Cordão Umbilical
SDM - Síndromes mielodisplasias
SP - Sangue Periférico
TCR - Receptor de células-T
TCTH - Transplante de células-tronco hematopoiético
TdT- Terminal desoxinucleotidil-Transferase
TMO - Transplante de Medula Óssea
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................... 14
2. OBJETIVOS ........................................................................................................ 16
2.1. OBJETIVO GERAL ............................................................................................ 16
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .............................................................................. 16
3. METODOLOGIA ................................................................................................ 17
4. DESENVOLVIMENTO ...................................................................................... 18
4.1. LEUCEMIA ....................................................................................................... 18
4.1.1. Incidência............................................................................................................. 19
4.1.2. Etiologia ............................................................................................................. 20
4.1.3. Tipos de leucemias ............................................................................................. 21
4.2. LEUCEMIAS AGUDAS .................................................................................... 22
4.2.1. Leucemia Mieloide Aguda ................................................................................. 22
4.2.2. Leucemia Linfoide Aguda .................................................................................. 23
4.3. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ................................................................. 25
4.3.1. Hemograma ........................................................................................................ 25
4.3.2. Mielograma ......................................................................................................... 25
4.3.3. Citoquímica ........................................................................................................ 26
4.3.4. Imunofenotipagem .............................................................................................. 26
4.3.5. Marcadores leucêmicos ...................................................................................... 27
4.3.6. Classificações FAB e OMS para as Leucemias agudas ..................................... 29
4.3.7. Prognóstico ......................................................................................................... 36
4.4. TRATAMENTO .................................................................................................. 38
4.5. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIETICO .................. 40
4.5.1. Células-Tronco hematopoiéticas ........................................................................ 41
4.5.2. Fonte das células troncos .................................................................................... 43
4.5.3. Seleção de doadores ........................................................................................... 45
4.5.3.1 Compatibilidade HLA ....................................................................................... 46
4.6. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO ALOGÊNICO ........................... 50
4.6.1. Doença do enxerto contra hospedeiro ................................................................ 53
5. CONCLUSÃO .................................................................................................. 56
6. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA .................................................................. 57
14
1. INTRODUÇÃO
A Leucemia representa o processo de proliferação anormal de células leucocitárias
provenientes da medula óssea que posteriormente invadem a corrente sanguínea (CIPOLAT;
PEREIRA; FERREIRA 2011). As leucemias são classificadas considerando o grau de
maturação celular (agudas e crônicas) e a linhagem de células envolvidas (mieloide ou linfoide)
(MONTENEGRO; DOS SANTOS; VEITH, 2008). Esta classificação é definida após o
diagnóstico final realizado por distintas metodologias que envolvem a morfologia,
imunofenotipagem e citogenética molecular que são recomendadas em conjunto pela
Organização Mundial de Saúde (MOC, [2017]).
As leucemias agudas (LAs) separam-se nas categorias: Leucemia Mieloblástica Aguda
(LMA) e a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). A LMA é causada pela proliferação de
precursores mieloides, ocasionando o acúmulo de formas imaturas de blastos na medula óssea
e consequentemente uma diminuição na formação de outras linhagens celulares maduros
(CARDARELLI e cols., 2016). E a LLA é caracterizada pelo aumento de blastos linfoides ou
linfoblastos na medula óssea e no sangue periférico (LORENZI, p.367, 2006). As deficiências
da hematopoese na medula óssea, geram um efeito de insuficiência funcional da medula óssea
que se apresenta clinicamente como anemia, sangramento, infecções e síndrome de
hiperviscosidade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011).
Segundo estudo anual do INCA, o índice de mortalidade em 2012, nos pacientes com
leucemia, mundial foi de 265 mil. E em 2016, 5.540 mil novos casos de leucemia em homem e
4.530 mil em mulheres foram estimados no Brasil (INCA, 2016). Informações apontam que a
leucemia é o tipo mais comum entre crianças e adolescentes (0-19 anos) no mundo, indicando
cerca de 30% dos tumores que surgem abaixo dos 15 anos, e 20% dos que surgem abaixo dos
20 anos. No primeiro ano de vida há uma prevalência de LMA, porém a LLA tem maior
incidência na primeira infância (crianças menores de 5 anos) (COOK, e cols., 2014;
HOWLADER e cols., 2014). Em adolescentes e adultos jovens (de 15 a 29 anos) no Brasil, a
leucemia representa 8% de todas as neoplasias que atingem esse público. A taxa de incidência
de LMA aumenta conforme a idade, enquanto a incidência de LLA diminui gradualmente com
a idade (INCA, 2015).
15
O transplante com células-tronco hematopoiético (TCTH) é amplamente usado no
tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas, uma série de doenças malignas e para
várias doenças congênitas e adquiridas de origem hematopoiética, genética ou imunológica
(MASTROPIETRO e cols, 2010; PASSWEG e cols, 2013). É uma modalidade que consiste na
infusão intravenosa de células-tronco hematopoiéticas (CTH) do próprio paciente (autólogo)
ou de um doador da mesma espécie (alogênico), com a finalidade de restabelecer a função da
medula óssea e imune do transplantado (LIMA; BERNADINI, 2014; HAMERSCHLAK, p
299, 2010).
O transplante de células-troncos hematopoiéticas alogênicas é um tratamento com
efeito curativo para uma gama de doenças hematológicas malignas e benignas. Inicialmente
foi considerado uma abordagem para resgatar pacientes dos efeitos colaterais ocasionado por
altas doses de radiação e quimioterapia usadas para tratar várias patologias através do TCTH
com a capacidade de reconstruir a hematopoese (GYURKOCZA; REZVANI; STORB, 2010).
O TCTH alogênico possuem duas categorias: aparentados, quando o doador é irmão ou
parente próximo compatível com o paciente; e o não-aparentado, doador sem vínculo
sanguíneo com o paciente (SBTMO; 2014).
Apesar da sua rápida evolução, existe uma possibilidade de cura para os pacientes com
leucemias agudas. A quimioterapia, alternativa base do tratamento, geralmente é incapaz de
controlar a doença a longo prazo, desta forma o TCTH alogênico é o tratamento eficaz na
consolidação da remissão das leucemias agudas (LAMEGO e cols; 2010). Em muitos casos o
TCTH alogênico apresenta-se como melhor opção terapêutica para cura de paciente com
leucemias de alto risco e para os pacientes que sofrem recaídas, exibindo resultados bastante
satisfatórios (LIMA; BERNADINO, 2014; MACMILLAN e cols, 2008). Diferentes estudos
apontam que o TCTH alogênico pode curar entre 50% a 60% dos receptores, que não
alcançaram tal resultado somente com a quimioterapia (MACMILLAN e cols, 2008). As
complicações relacionadas com o TCTH aumentam na proporção da diferença de
compatibilidade, que inclui o risco de rejeição, de desenvolvimento tardio ou incompleto do
enxerto e de Doença do Enxerto-Contra-Hospedeiro (DECH) (INCA, 2012).
16
2. OBJETIVOS
2.1. OBJETIVO GERAL
Analisar os principais efeitos do uso de células-tronco hematopoiéticas alogênicas no
tratamento de pacientes com leucemias agudas.
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Conceituar e classificar as leucemias agudas (LAs);
Indicar as principais análises laboratoriais envolvidas no diagnóstico das LAs;
Relacionar a leucemia com o Transplante de Células-Troncos Hematopoiéticas (TCTH);
Verificar os critérios que indicam que tipo de paciente pode ser submetido ao TCTH;
Descrever os principais eventos envolvidos no TCTH alogênico;
Citar as possíveis complicações envolvidas entre os pacientes com leucemias
submetidos ao TCTH alogênico.
17
3. METODOLOGIA
Nesse estudo adotou como estratégia metodológica, a revisão bibliográfica, optando em
utilizar o método de revisão narrativa, que é um dos tipos de revisão de literatura que possibilita
o acesso aos trabalhos de autores que já pesquisaram sobre o assunto.
A revisão bibliográfica, segundo Fogliato (2007), permite reunir ideias derivadas de
diferentes fontes, visando uma nova forma de apresentação para um assunto já abordado. E a
ideia de revisão narrativa para Noronha (2000), evidencia novas ideias, métodos e subtemas
que tem recebido maior ênfase na literatura.Na elaboração desse projeto buscou-se dados da
literatura nacional e internacional sobre o Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas
Alogênicas como tratamento para pacientes com leucemias agudas, indicando as
características que envolve a terapêutica, a morfologia e o biologia celular das LAs, seguido
de uma descrição geral. Sabendo que esta revisão possibilita reunir as pesquisas já finalizadas
e obter conclusões a partir desse tema.
Para elaboração da pesquisa, o instrumento de coleta de dados utilizado como
ferramenta embasadora foram livros, artigos científicos, arquivos na Internet disponíveis nos
bancos de dados do PubMed e Scielo (Scientific Eletronic Library OnLine) e publicações
periódicas, a partir dos seguintes descritores: Leucemias Agudas; LMA; LLA; TCTH
alogênico; DECH aguda; DECH crônica; Hematopoietic stem cells; Allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation; acute leukemia; GVHD. Foram priorizados estudos realizados a partir
de 2008 até 2017.
18
4. DESENVOLVIMENTO
4.1. LEUCEMIA
Leucemia é uma doença monoclonal e progressiva, resultante de uma mutação
cancerígena nas células precursoras hematopoiéticas, provocando uma produção clonal
descontrolada dessas células na medula óssea e consequente acúmulo celular. Isso acontece pois
há perda do controle na proliferação celular (HALL, p. 403, 2011; MANISHA, 2012; ANVISA,
2014). As células leucêmicas possuem capacidade de mobilização para a corrente sanguínea.
Essas células sanguíneas precursoras desenvolvem, através de mutações genéticas, grande
capacidade de crescimento e metástase (WHITEHEAD e cols., 2016).
O desenvolvimento normal da produção de células sanguíneas, chamado de
hematopoese, envolve o controle da expressão gênica que direciona a progressão das células
progenitoras sanguíneas e hematopoiéticas. O processo inicia-se com uma célula-tronco
hematopoiéticas pluripotente capaz de se autorrenovar ou dar origem a células progenitoras
multipotentes, podendo se diferenciar em progenitor mieloide (precursor de células
granulocíticas) e progenitor linfóide (precursor de células B, T e Natural Killer (NK)) (LENTO
e cols., 2013). As células precursoras são capazes de responder à fatores de crescimento
hematopoiéticos que, após divisão e diferenciação, permitem a célula alcançar um estágio
maduro (eritrócitos, granulócitos, monócito, megacariócitos e linfócitos) (Figura 1)
(HOFFBRAND; MOSS, p. 4, 2013).
Na doença leucêmica, os processos de autorrenovação, diferenciação e expansão das
células progenitoras são interrompidos, levando ao acumulo de células imaturas e não
funcionais (GREENBLATT; NIMER ,2014).
A leucemia é dividida em duas categorias, a primeira baseia-se no tipo de célula afetada
pela desordem (linfoide ou mieloide) e a segunda se baseia na característica da doença (aguda
ou crônica) (MANISHA, 2012). Caracteriza-se como Leucemias Agudas (LAs) o aumento
rápido de células precursoras sanguíneas imaturas, fazendo com que a medula óssea (MO) não
produza células saudáveis. Entretanto na forma crônica, esse aumento excessivo é formado por
células maduras anormais e a progressão da doença é lenta (INCA, 2015).
19
FIGURA 1. Diagrama mostrando a célula multipotente da MO e as linhagens celulares oriunda. BFU,
unidade formadora explosiva; CFU, unidade formadora de colônia; E, eritróide; Eo, eosinófilia; GEMM,
granulocítica, eritróide, monocítica e megacariocítica; GM, granulócito, monócito; Meg, megacariócito; NK,
natural killer (HOFFBRAND; MOSS, p. 3, 2013).
Os sintomas principais são oriundos do acúmulo dessas células na MO, prejudicando a
produção de glóbulos vermelhos, dos glóbulos brancos e das plaquetas o que causa,
respectivamente, anemia, infecções e hemorragias (INCA, [2017]).
4.1.1. Incidência
Segundo publicação do INCA, em 2016, foi estimado para o Brasil, cerca de 5.540 mil
novos casos de leucemia em homens e 4.530 mil em mulheres. Esse fato foi associado a um
risco de 5,63 casos novos de leucemia a cada 100 mil homens e 4,38 para cada 100 mil
mulheres. Em 2012, foram estimados 352 mil novos casos de leucemias, correspondendo a
2,5% de todos os casos de novos cânceres. Neste mesmo ano a estimativa mundial para
mortalidade foi de 265 mil óbitos (INCA, 2015). Atualmente as malignidades hematopoiéticas
representa cerca de 6% a 8% dos novos cânceres diagnosticados (MANISHA, 2012).
20
Outros estudos mostram um padrão de distribuição entre a leucemia e os seus subtipos
(linfoides e mieloides) com relação a idade dos pacientes. Existe um domínio da LMA no
primeiro ano de vida. A LLA é mais frequente na primeira infância (menores de 5 anos), além
de apresentar uma frequência em meninos. Após essa idade, a leucemia apresenta uma
frequência de estabilidade até os 19 anos (COOK e cols., 2014; HOWLADER e cols., 2014;
METAYER e cols., 2013). Já a LMA representa 80% de todas as leucemias agudas em adultos.
Em estudos nos Estados Unidos e Europa, a estimativa aproximada é de 3 a 5 caos de LMA por
100 mil habitantes, onde a idade média de apresentação da doença é de 65 anos (FUENTES e
cols., 2015).
A incidência da maioria das neoplasias malignas hematológica, aumentam com a idade
exceto LLA. Provavelmente essa incidência está relacionada ao acúmulo de mutações na
replicação de células–tronco (TOMASETTI; VOGELSTEIN, 2015).
4.1.2. Etiologia
A etiologia da doença ainda é desconhecida e provavelmente multifatorial, porém
acredita-se que alguns fatores genéticos e ambientais são potenciais causadores do
acometimento com risco de alta letalidade. Dentre os fatores ambientais associados estão:
exposição a irradiação ionizante, exposições oriundas do ambiente, principalmente o do
trabalho, e consumo de produtos nocivos, idade, infecção por certos vírus (QUIXABEIRA;
SADDI, 2008; HOWE, 2007; KLIEGMAN; MACDANTE, cap. 155, 2017).
Em relação aos fatores genéticos, existem inúmeras translocações não randômicas
identificadas nas células leucêmicas. Uma translocação pode levar à produção gênica, cuja
expressão pode, consequentemente, formar uma nova proteína com propriedades
transformadoras. Por exemplo, na leucemia linfoide aguda uma translocação entre
cromossomos 9 e 22, produz um gene que agrega parte de outros dois genes, BCR e ABL, cuja
proteína formada executa relevante papel no desenvolvimento das leucemias. Indivíduos com
síndromes geneticamente herdadas, como a Síndrome de Down, possuem um risco maior de
desenvolver leucemia aguda que um indivíduo sem síndrome. Nesse caso ainda não se sabe o
21
motivo pelo risco ser elevado (KLIEGMAN; MARCDANTE, cap. 155, 2017).
4.1.3. Tipos de leucemias
As leucemias são classificadas em leucemias mieloide aguda (LMA), leucemia linfoide
aguda (LLA), leucemia mieloide crônica (LMC) e leucemia linfoide crônica (LLC).
Normalmente as células mais diferenciadas podem estar participando de um processo crônico,
e quanto mais indiferenciada é a célula, mais aguda é a leucemia, geralmente levando a morte
dentro de poucos meses se não for tratada (HAMERSCHLAK, 2008; HALL, p. 403, 2011).
Na leucemia crônica a doença tem uma progressão lenta, geralmente encontrada em
pacientes adultos de idade avançada. Há o aumento excessivo de células maduras anormais,
levando meses ou anos para progredir (STONE; HUMPHRIES, p. 732, 2011; HOFFBRAND;
MOSS, p. 192, 2013; BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, p.417, 2013; INCA, 2015).
Leucemias agudas são doenças onde as transformações malignas ocorrem em células-
tronco da hematopoese ou células progenitoras. Acredita-se que os danos genéticos resultam
em aumento da proliferação celular, diminuição da apoptose e bloqueio da diferenciação. A
consequência desses eventos é um acúmulo de células progenitoras hematopoéticas, chamadas
blastos (HOFFBRAND; MOSS, p.179, 2013).
Entretanto, o aspecto clínico dos pacientes com leucemias agudas é inespecífico, visto
que, sinais de fadiga, fraqueza, palidez, febre, hemorragias, hepatomegalia, esplenomegalia,
linfadenopatia e petéquias podem surgir em outras doenças, este fato contribui para o
diagnóstico tardio (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2013).
22
4.2. LEUCEMIAS AGUDAS
4.2.1. Leucemia Mieloide Aguda
Leucemia Mieloide aguda é uma doença de natureza maligna de progressão rápida
oriunda de células-tronco mieloide ou precursoras hematopoiéticas que dão origem a
granulócitos, monócitos, hemácias e plaquetas. Caracterizada pela proliferação de precursores
granulocíticos que ocupam a medula óssea, tendo como consequência a insuficiente produção
de células sanguíneas maduras normais. As células leucêmicas apresentam núcleos imaturos
grandes, com cromatina aberta e nucléolos proeminentes. Geralmente na LMA, como e em
outras leucemias, a contagem de granulócios maduros, hemácias e plaquetas na corrente
sanguínea está diminuída (MARTINS; FALCÃO, 2000; HAMMER; MCPHEE, p. 108-109,
2016).
No processo de diferenciação das células pluripotentes da medula óssea, ocorre parada
ou dificuldade de maturação, contribuindo com o acumulo de células jovens que não
amadureceram por completo. As células resultantes podem ter formatos variados, desde muito
indiferenciadas, denominadas mieloblastos, até formatos diferenciados. Esse tipo de variação é
a base para classificar morfologicamente os vários tipos de LMA (ODABASI e cols., 2004;
LORENZI, p.304, 2006). Uma das características morfológicas das leucemias mieloides
imaturas são os corpos de inclusão citoplasmático cristalino e eosinofílico, chamados de
bastonetes de Auer, possuem formato semelhante a uma agulha, contudo não são visualizados
em todos os casos (Figura 2) (HAMMER; MCPHEE, p. 108-109, 2016).
Uma LMA pode ser de origem primária, ou seja, sem uma doença tumoral hematológica
antecedente ou proveniente de alguma neoplasia do tipo mieloide (mielodisplasias e neoplasias
mieloproliferativas). Os principais achados laboratoriais que podem indicar uma LMA, ou
LLA, independente da presença de blastos circulantes, são anemia, neutropenia e
trombocitopenia, esses critérios fazem parte da tríade de base da doença (DA SILVA e cols., p.
294, 2015).
23
FIGURA 2. Blastos na Leucemia mieloide aguda. Apresentam grandes núcleos e eventuais bastonetes de Auer
(círculo). Fonte: Melo; Silveira, 2013.
4.2.2. Leucemia Linfoide Aguda
Caracterizada como neoplasia hematológica de células linfocitária, a LLA é derivada
das células indiferenciadas linfoides que estão presentes em grande número na medula óssea,
no timo e nos gânglios linfáticos (LORENZI, p. 368, 2006). As células leucêmicas da LLA
contêm uma certa capacidade de multiplicação, mas não chegam a se diferenciar em formas
mais maduras e normais. Dessa forma, os linfoblastos acumulam-se em grande número e em
etapas diferentes de maturação. As LLA podem ser de linhagem B ou linhagem T, sendo as
primeiras mais frequentes. Basicamente possui característica heterogênea, núcleos redondos ou
convolutos, razão núcleo-citoplasma alta, e não apresenta grânulos citoplasmáticos, entretanto
existe uma ampla diversidade de aspectos clínicos e biológicos (Figura 3) (LORENZI, p. 368,
2006; ZANICHELLI; COLTURATO; SOBRINHO, 2010; LONGO, 2015).
24
FIGURA 3. Linfoblastos. Grande relação entre núcleo-citoplasma e não possuem grânulos citoplasmáticos. Fonte:
LONGO, 2015
A Marca registrada das LLAs são as aberrações cromossômicas, porém não são
suficientes para provocar leucemia. Em alguns casos de LLA, o cromossomo Filadélfia (Ph)
também é observado. Esse tipo de aberração citogenética - Filadélfia t (9;2) - tem importância
por apresentar maior impacto no prognóstico e tratamento da doença. A prevalência de t (9;2)
na LLA em adultos encontra-se entre 15 a 50% e apresenta aumento com a idade do indivíduo.
Historicamente pacientes LLA Ph-positivo possuem sobrevida de, aproximadamente, 1 ano.
Porém com os avanços dos inibidores de tirosina quinase essa taxa de sobrevida obteve
melhoras (TERWILLIGER; ABDUL-HAY, 2017).
A maioria das manifestações clínicas de LLA são consequências do acúmulo de células
linfoides malignas e indiferenciadas dentro da MO, sangue periférico e regiões extramedulares.
A doença pode apresentar forma inespecífica, com uma combinação de sintomas e sinais de
insuficiência da MO, como anemia, trombocitopenia e leucopenia. Em relação as regiões
extramedulares, o envolvimento pode provocar linfadenopatia, esplenomegalia ou
hepatomegalia em 20% dos pacientes (ALVARNAS e cols, 2015; TERWILLIGER, ABDUL-
HAY, 2017).
25
4.3. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
O diagnóstico laboratorial para leucemias agudas é baseado no exame morfológico de
esfregaço sanguíneo e de medula óssea, e complementado com a observação celular através das
técnicas adicionais, incluindo análises citoquímicas e imunofenotípicas e estudos de genética
molecular. O quadro leucêmico é caracterizado pela contagem de blastos acima de 20% na
contagem diferencial de 200 células no sangue periférico ou 500 células na medula óssea
(SWIRSKY; RICHARDS, 2001; TALLMAN, 2004; ZERBINI e cols., 2011; SBP, 2016). O
conhecimento e o avanço tecnológicos sobre as leucemias têm auxiliado num diagnóstico
rápido e preciso com o surgimento de tratamentos que propiciam uma maior sobrevida e cura
ao paciente (BARBOSA; FRANCISCO, p.15, 2007).
4.3.1. Hemograma
O primeiro exame a ser feito é o hemograma completo, que é constituído por contagem
de plaquetas, leucograma e eritrograma, pois avalia a quantidade e a qualidade das células
sanguíneas. Geralmente é indicado por permitir diagnosticar ou controlar a evolução da doença
(FERREIRA e cols., 2013).
Normalmente o hemograma de um paciente com leucemia aguda, apresenta alterações
como anemia normocítica, hemácias em formato de dracriócito e eritroblastos seguidos de
trombocitopenia, leucocitose com presença de neutropenia e blastos no sangue periférico
(BOUZAS, CALAZANS, 2007).
4.3.2. Mielograma
O mielograma é o exame que permite quantificar e analisar os componentes da medula
óssea. É feito sob anestesia local e consiste na aspiração realizada no esterno, parte posterior
do osso do ilíaco e seguida de confecção do esfregaço (INCA, 2014). Na LLA o diagnóstico é
estabelecido quando 25% ou mais das células nucleadas da MO são linfoblastos. Nesse caso, a
medula apresenta hipercelularidade com substituição dos espaços adiposos e elementos
medulares normais por células leucêmicas, com precursores mieloides e eritróides residuais de
aspecto normal e megacariócitos diminuídos ou ausentes (PEDROSA; LINS, 2002). Para
26
diagnóstico de LMA, a porcentagem mínima de blastos na MO é de 20%. Os blastos se
assemelham a células jovens normais da MO, porém na MO normal a contagem de blastos é
cerca de 5% (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2014).
4.3.3. Citoquímica
Através das reações citoquímicas revela-se a diferenciação entre LMA e LLA. Uma
reação citoquímica negativa é sugestiva de LLA, no entanto uma reação positiva caracteriza
uma LMA. As colorações de reações citoquímicas mais usadas são a mieloperoxidase (MPO),
Sudan–Black B (SBB), reação de Ácido Periódico de Schiff (PAS) e esterases não específicas
(NSE) (MAIA, 2014).
A positividade das reações MPO e SBB caracterizam células primitivas como mieloides,
diferenciando-as das linfoides. Porém a negatividade não exclui essa origem, pois os
mieloblastos primitivos (M0) são negativos assim como os linfoblastos. Coloração PAS
apresenta positividade para maioria dos linfoblastos leucêmicos e negatividade para
mieloblastos (FAILACE, cap.28, 2015). Já a prova de esterases não específicas, envolve
isoenzimas encontradas nos leucócitos que coram-se com alfa-naftilacetatoesterase (ANAE) e
alfa-naftilbutirato esterase (ANBE), são positivos para os LMAs (DA SILVA e cols., p. 270,
2015).
A citoquímica como complementação à coloração convencional na identificação celular
teve o seu auge, entretanto está em desuso em laboratórios que despõem de testes mais recentes,
como a imunofenotipagem com seus marcadores imunológicos (FAILACE, cap. 28, 2015;
HOFFBRAND; MOSS, p.179, 2013).
4.3.4. Imunofenotipagem
Outra técnica utilizada no diagnóstico laboratorial é imunofenotipagem por citometria
de fluxo, ferramenta importante para o prognóstico das leucemias. Tem as funções de identificar
e diferenciar a população neoplásica da população normal, permitindo a detecção de vários
antígenos aberrantes co-expressos, análise de clones e da heterogeneidade de células leucêmicas
27
definindo o número de células com seus fenótipos (GUJRAL e cols., 2008; DOUMBIA e cols.,
2016).
A citometria de fluxo permite o uso de anticorpos (Cluster Designations ou CD)
monoclonais conjugados com fluorocromos – FITC, PE e PerCP - direcionados contra
antígenos de células precursoras e antígenos de células B, T ou mieloide (SILVEIRA, 2012;
MARINHO e cols., 2012). Com a utilização do citômetro de fluxo é possível identificar os
diversos antígenos que podem ser intracitoplasmáticos ou de membrana. (MARINHO e cols.,
2012; FAILACE, cap. 28, 2015).
4.3.5. Marcadores leucêmicos
As células da LLA precursoras de células B, expressam CD19 e outros marcadores de
linhagem B, como CD20, CD24, CD22, CD21 ou CD79. Dados apontam que 90% das células
de LLA expressam o antígeno CD10, um marcador conhecido como CALLA (CHABNER;
LONGO, p.2114-2115; 2015). As moléculas CD79a e CD79b são componentes da transdução
de sinal associados a imunoglobulinas e sua expressão é encontrada somente em células de
linhagem B (POMBO DE OLIVEIRA e cols, 2008).
Os marcadores celulares de linhagem T expressam CD7, TdT (Terminal
desoxinucleotidil-Transferase) e o antígeno citoplasmático CD3 e antígeno altamente
característico de LLA, CD1a. As células-T (timócitos) mais diferenciadas expressam CD2 e
CD5 e mais tarde, CD4 e CD8. Essas células-T maduras também expressam o receptor de
células-T (TCR) funcional e o CD3 de superfície (CHABNER; LONGO, p. 2114-2115; 2015).
Nas LMAs a Mieloperoxidase (MPO), CD13, CD33, CD117 e CD15 são os marcadores
mais comuns (DÖHNER; WEISDORF; BLOOMFIELD, 2015). Apresentam mais
especificidade e possuem positividade maior em 40% dos casos de LMA (POMBO DE
OLIVEIRA e cols, 2008). Porém existem marcadores bem mais específicos de acordo como os
subtipos, devido a heterogeneidade da doença (IKOMA e cols., 2015).
28
QUADRO 1. Marcadores comuns nas Leucemias Agudas.
Fonte: Adaptado de IKOMA e cols, 2015
Em 1995, o Grupo EGIL, publicou uma classificação que se baseia na expressão de
marcadores imunofenotípicos nas células leucêmicas, determinado por painel de anticorpos.
Essa proposta ainda é aplicada na definição de marcadores leucêmicos (Tabela 1) (POMBO DE
OLIVEIRA e cols, 2008; IKOMA e cols, 2015).
TABELA 1. Classificação EGIL para LMA, LLA-B e LLA-T.
Linhagem mielomonocítica aguda : Anti- MPO (+), CD33(+), CD65(+), e/ou CD117(+),
CD14(+)
Linhagem megacariocítica (M7): CD41 (+) e/ou CD61 (-) (MS/Cy), CD36 (+)
LMA minimamente diferenciada (MO): definida por marcadores imunológicos
Fenótipo como em LMA mielomonocítia e marcadores linfoides específicos negativos: CD3,
CD79, CD22
LMA TdT (+)
LMA com expressão de antígenos linfoides (LMA + LY)
LLA-B LLA-T LMA
CD19+, CD79a+ CD3+ cy, CD7+cy MPO+ cy, CD33,
CD117 e CD15
VISÃO GERAL DOS MARCADORES MAIS COMUNS DAS LEUCEMIAS AGUDAS
29
LLA de linhagem B (CD19 positivo, e/ou CD79A e/ou CD22 positivo) Subdivididas em B-
I a B-IV
Pró-B ( B-I) Sem expressão de outros antígenos de
diferenciação B;
Comum (B-II) CD10 positivo;
Pré-B (B-III) IgM citoplasmática positiva;
B maduro(B-IV) Kappa ou lambda de citoplasma ou membrana
positiva.
LLA de linhagem T – Todos os casos são positivos para CD3 Cy ou Ms alguns são positivos
para CD10
Pró-T ( T-I) CD7 (+), CD2, CD5 e CD1A negativo
Pré - T(T-II) CD2 e/ou CD5 e/ou CD8 positivo e CD1
negativo
T cortical( T-III) CD1 (+), CD3 Ms (+) ou (-)
T maduro(T-IV) CD3 Ms (+), CD1a (-)
Grupo a Anti-TCR α β(+)
Grupo b Anti-TCR γ δ (+)
Cy=intracitoplasmático (a); Ms= membrana de superfície. Fonte: Adaptado de Pombo de Oliveira e Colaboradores, 2008 e Antônio Carlos Lopes, pag. 945,2006
4.3.6. Classificações FAB e OMS para as Leucemias agudas
Como citado anteriormente, as LAs são classificadas de acordo com o aspecto
citomorfológico, citoquímico, imunofenótipo, citogenético e genético molecular. Esses dados
asseguram a melhor escolha terapêutica e no acompanhamento após o tratamento
(CHAUFFAILLE, p. 335, 2016).
Na década de 70, o grupo Franco-Americano-Britânico (FAB) inseriu a classificação de
neoplasias hematológicas para as síndromes mielodisplasias (SDM), onde representa um grupo
de doenças heterogêneas que antes da classificação FAB eram chamadas frequentemente de
“pré-leucemias” (VARDIMAN, 2012). A classificação do sistema FAB é baseada em
características morfológicas e reações citoquímicas, não inclui informações de análises
imunofenotípica e de genética molecular para o prognóstico do paciente e diagnóstico
30
diferencial, que é a principal crítica a esta classificação (Tabela 2). E hoje é mais usado para
descrição dos blastos no hemograma e mielograma (SILVA, 2009).
Nesta classificação são descritos oito subtipos diferentes de LMA (LMA-M0 à LMA-
M7). O diagnóstico é feito quando >30% das células da MO são blastos. Esta classificação
define a linhagem e o grau de maturação celular (POMBO DE OLIVEIRA e cols, 2008). Já as
LLAs foram divididas em três subtipos: L1, L2 e L3. As neoplasias linfoides com blastos
pequenos e uniforme são denominados L1, o subtipo L2 apresenta células maiores e de
tamanhos variados, e o subtipo L3 é designado para células leucêmicas uniformes com
citoplasma biofílico e, algumas vezes, pode apresentar vacuolização (LONGO, p.144, 2015).
TABELA 2. Classificação FAB para as Leucemias Mieloides Agudas.
Classificação FAB para as LMA
MO Mieloide minimamente diferenciada
M1 Mieloide sem maturação
M2 Mieloide com maturação
M3 Promielocítica hipergrandular
M4
M4Eo
Mielomonocítica
Variante: Aumento dos eosinófilos anormais da MO
M5a
M5b
Monoblástica
Monocítica
M6 Eritroide ( Síndrome de Di Guglielmo)
M7 Megacarioblástica
Fonte: Adaptado de ANVISA, 2014 e POMBO DE OLIVEIRA e cols, 2008.
Para uma maior compreensão da biologia da doença, o reconhecimento das diversas
anormalidades citogenéticas e moleculares, levaram a Organização Mundial da Saúde (OMS)
desenvolver uma nova classificação que envolvia características que integrasse parâmetros
morfológicos, citocinéticos, imunofenotípicos e genéticos para definir doenças de significado
clínico (ZERBINI e cols., 2011; WALTER e cols., 2013).
Em 2001, a OMS divulgou a 3ª edição da classificação para os tumores do tecido
hematopoiético e linfoide. Oriunda a está publicação, em 2008, foi divulgado a 4ª edição da
classificação pela OMS, que se baseou no agrupamento de informações biológicas e clínicas
31
mais recentemente usadas para refinar os critérios diagnósticos e melhorar o prognóstico
(SWERDLOW e cols., 2008; JAFFE, 2009; VARDIMAN, 2012).
A classificação da OMS de 2008, subdivide a LMA em: LMA associada a anormalidades
genéticas recorrentes; LMA com alterações relacionadas a síndrome mielodisplasica; neoplasia
mieloides relacionadas a terapia; LMA sem outra especificação; Sarcoma mielóides
relacionadas a Síndrome de Down e Neoplasia de células blásticas dendríticas plasmocitóides
(Tabela 3). Bem como, divide a LLA em três subcategorias distintas: leucemia linfoblástica B/
linfoma com anormalidades genéticas recorrentes; leucemia/linfoma linfoblástico B sem outra
especificação; leucemia/linfoma linfoblástico T (Tabela 4) (ZERBINI e cols., 2011; ANVISA,
2014).
32
TABELA 3. Classificação da OMS (2008) para as Leucemias Mieloides Agudas.
LMA com anormalidades genéticas recorrentes:
LMA com t (8;21) (q22; q22); RUNX1-RUNX1T1;
LMA com inv. (16) (p13;1q22) ou t (16;16) (p13;1q22); CBFB-MYH11;
LMA com t (9;11) (p22; q23); MLLT3-MLL;
LMA com t (6;9) (p23; q34); DEK-NUP214;
LMA com inv. (3) (q21q26.2) ou t (3;3) (q21; q26.2) RPN1-EVI1;
Leucemia Promielocítica Aguda com t (15;17) (q22; q12) ou LPA-RARA;
LMA megacarioblástica com t (1;22) (p13; q13); RBM15-MKL1;
LMA com NPM1 mutado;
LMA com CEBPA mutado;
LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia
Neoplasias mieloides relacionados à terapia
LMA sem outra especificação:
LMA minimamente diferenciada;
LMA sem maturação;
LMA com maturação;
Leucemia mielomonocítica aguda;
Leucemia monoblástica e monocítica aguda;
Leucemias eritróides agudas;
Leucemia megacariocítica aguda;
Leucemia basofílica aguda;
Panmielose com mielofibrose aguda.
Sarcoma Mieloide
33
Proliferações mieloides relacionadas a síndrome de Down
Neoplasia de célula blástica dendrítica plasmocitóide
Fonte: Adaptado de MARIA CLAUDIA NOGUEIRA ZERBINI e cols., 2011 e ANVISA, 2014
TABELA 4. Classificação da OMS (2008) para as Leucemias Linfoides Agudas.
Leucemia\ Linfoma Linfoblástica B com anormalidades genéticas recorrentes:
Leucemia\Linfoma Linfoblástica B com t (9;22) (q34; q11.2); BCR/ABL1
Leucemia\Linfoma Linfoblástica B com t (v;11q23); MLL
Leucemia\ Linfoma Linfoblástica B com t (12;21) (p13; q22), TEL-AML1 (ETV6/RUNX1)
Leucemia\Linfoma Linfoblástica B com hiperdiploidia
Leucemia\Linfoma Linfoblástica B com hipodiploidia
Leucemia\Linfoma Linfoblástica B com t (5;14) (q31; q32) IL3/IGH
Leucemia\Linfoma Linfoblástica B com t (1;19) (q23; p13.3); TCRF3-PBX1
Leucemia\Linfoma linfoblástica B sem outra especificação
Leucemia\Linfoma linfoblástica T
Fonte: Adaptado de ZERBINI e cols., 2011 e MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011
As leucemias antes denominadas como Leucemia aguda bilineal e Leucemia
bifenotípica, recentemente são chamadas de Leucemia aguda de fenótipo misto ou Leucemias
agudas de linhagem ambígua. Este tipo de leucemia não mostra um claro indício de
diferenciação ao longo de uma única linhagem. Em certos casos, a leucemia não expressa
nenhum antígeno específico da linhagem, porém em outros, os blastos secretam antígenos de
mais de uma linhagem em grau tão elevado que não é possível definir o tipo de leucemia. Para
melhorar a definição desse grupo e simplificar o diagnóstico, a Atualização da OMS de 2008
separou as Leucemias ambíguas das LMA e LLA e alterou os seus critérios (Tabela 5)
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011).
34
TABELA 5. Classificação das Leucemias Agudas de linhagem ambígua pela OMS 2008.
Leucemia aguda indiferenciada
Leucemia aguda de fenótipo misto com t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenótipo misto com t(v;11q23); rearranjo MLL
Leucemia aguda de fenótipo misto, B-mieloide, sem outras especificações
Leucemia aguda de fenótipo misto, T-mieloide, sem outras especificações
Entidade provisória: leucemia linfoblástica/linfoma de células natural killer (NK)
Fonte: MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011.
Recentemente, em 2016, foi proposta uma nova atualização da publicação da OMS de
2008, com o objetivo de incorporar novos conhecimentos sobre esses distúrbios e resumir as
principais mudanças na classificação da OMS. A referente atualização se diferencia pela
inserção de novas informações genéticas (Tabela 6) (ARBER e cols., 2016; SBP, 2016).
35
TABELA 6. Principais parâmetros atualizados pela OMS 2016.
LMA com anormalidades genéticas recorrentes:
LMA com t (8; 21) (q22; q22,1); RUNX1-RUNX1T1
LMA com inv. (16) (p13;1q22) ou t (16;16) (p13,1; q22); CBFB-MYH11
LPA com PML-RARA
LMA com t (9;11) (p21,3; q23,3); MLLT3-KMT2A
LMA com t (6; 9) (p23; q34,1); DEK-NUP214
LMA com inv (3) (q21,3; q26,2) ou t (3; 3) (q21,3; q26,2); GATA2, MECOM
LMA megacarioblastica com t (1; 22) (p13,3; q13,3); RBM15-MKL1
Entidade provisória: LMA com BCR-ABL1
LMA com NPM1 mutado
LMA com mutações bialélicas de CEBPA
Entidade Provisória: LMA com RUNX1 mutado
LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia
Neoplasias mieloides relacionadas a terapia
Proliferações mieloides relacionadas a síndrome de Down
Mielopoiese anormal transitória (TAM)
Leucemia mieloide associada a síndrome de Down
Leucemia/ linfoma linfoblástico B
Leucemia / linfoma linfoblástico B, Sem Outra Especificação
Leucemia / linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (v; 11q23.3); KMT2A rearranjado
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (12; 21) (p13.2; q22.1); ETV6-RUNX1
Leucemia / linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia
Leucemia / linfoma linfoblástico B com hipodiploidia
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (5; 14) (q31,1; q32,3) IL3-IGH
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (1; 19) (q23; p13,3); TCF3-PBX1
36
Entidade provisória: leucemia / linfoma linfoblástico B, tipo BCR-ABL1
Entidade provisória: leucemia / linfoma linfoblástico B com iAMP21
Leucemia / linfoma T-linfoblástico
Entidade provisória: leucemia linfoblástica precursora de células T precoce
Entidade provisória: leucemia / linfoma linfoblástico de células assassinas naturais
Fonte: Adaptado de ARBER e cols., 2016.
A análise cromossômica é útil na indicação do tratamento e na análise de prognóstico
para cada caso de leucemia, são identificadas por hibridação in situ por fluorescência (FISH) e
reação de polimerase em cadeia (PCR) (HAMERSCHLAK e cols, 2008).
4.3.7. Prognóstico
Embora a idade seja importante tanto para LMA quanto para LLA, alterações
citogenéticas recorrentes e os marcadores moleculares tornaram-se importantes para o
prognóstico dos pacientes e para indicação do tratamento com objetivo de melhorar o resultado
(GANZEL; ROWE, 2011).
Na LMA, variadas mutações estão associadas com o prognóstico e incluem
amplificação genica, mutação pontual, inserção, deleção, polimorfismo e expressão não
regulada, auxiliando no prognóstico e na abordagem de estratégias terapêuticas (Tabela 7), visto
que o LMA não depende apenas de fatores relacionados a própria doença, mas também dos
fatores que alteram a sensibilidade a terapia (KULSOOM e cols, 2017).
37
Tabela 7. Anormalidades genéticas associadas ao prognóstico de LMA.
ITD - internal tandem duplication; TKD - mutação de domínio da tirosino-quinase; CN - cariótipo normal; RC-
remissão completa; SG - sobrevida global; SLR - sobrevida livre de recaída; SLE - sobrevida livre de eventos.
Fonte: SILLA e cols, 2009.
Em pacientes com LLA o fator de maior significado quanto ao prognóstico é a contagem
leucocitária inicial, podendo evoluir desfavoravelmente os casos com leucócitos >50.000/mm3.
Casos com pior prognóstico envolvem crianças menores de 18 meses ou maiores de dez anos.
Em relação a características cromossômicas, tem melhor prognóstico pacientes que apresentam
hiperploidia, porém certas translocações cromossômicas são relacionadas com altas taxas de
falências terapêuticas e recaída precoce, essas translocações são: t (8,14), t (4,11) e t (11,22)
(13). Esses critérios são importantes pois permitem indicar o melhor tratamento para o paciente
leucêmicos (VERAS; ARAGÃO; DOS SANTOS, 2012).
38
4.4. TRATAMENTO
O objetivo do tratamento é a destruição das células leucêmicas com a missão da MO voltar
a produzir células não alteradas. O processo para obter a cura total da leucemia envolve vários
meios como os poliquimoterápicos, radioterapia, controle das infecções hemorrágicas e
prevenção ou combate da doença no sistema nervoso central. Em alguns casos é usado o
Transplante de células tronco da medula óssea (INCA, [2017]).
Geralmente o tratamento das leucemias é dividido em fases de indução, consolidação,
reindução e manutenção. A indução tem finalidade de remissão completa, ou seja, um estado
de aparente normalidade após a poliquimioterapia. É um procedimento não específico pois
destrói tanto as células normais da MO, quanto as células leucêmicas (AMERICAN CANCER
SOCIETY, 2014, INCA [2017]). O resultado é alcançado quando não há mais evidencias de
células anormais no sangue ou na medula óssea. Segundo publicações do INCA, pesquisas
indicam que, mesmo com o uso de poliquimioterápicos, ainda restam muitas células leucêmicas
no organismo, denominada de doença residual, o que obriga seguir com o tratamento para não
haver recaída. Nas etapas posteriores, o tratamento varia de acordo com a linhagem celular
atingida pela leucemia. A fase de consolidação é realizada com substancias não empregadas
anteriormente, a reindução repete os medicamentos usados na fase de indução da remissão e a
fase de manutenção é onde o tratamento é mais brando e contínuo por alguns meses (INCA
[2017]).
A quimioterapia, pode ser associada a outras terapias, com de objetivo controlar, inibir ou
destruir as células leucêmicas. Essa terapia é a base do tratamento das leucemias agudas, porém
é incapaz de controlar a doença a longo prazo (LAMEGO e cols, 2009; MACÊDO e cols.,
2014). Segundo a Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia, a quimioterapia só é
recomendada quando o paciente não apresenta resposta para os inibidores específicos da
doença. (ABRALE, 2016). A quimioterapia tem ação em células em proliferação. Por mais que
a quimioterapia alcance o objetivo de destruir as células malignas quase completamente, as CTs
podem ser poupadas e consequentemente a leucemia pode retornar (COPELAN, 2006).
Outro tratamento empregado é a radioterapia, onde usa-se radiação ionizante para destruir
ou inibir o crescimento de células leucêmicas em uma determinada área. Pode ser combinado
com à quimioterapia, para tratamento antecedente ao TCTH (ABRALE,2016).
39
O TCTH é o procedimento recomendado quando a quimioterapia não apresenta
resultados e a doença estiver avançada (ABRALE, 2016). Estudos apontam que os transplantes
de células tronco (TCT) reduzem o risco da leucemia reincidir mais do que a quimioterapia
padrão, porém é mais propenso a ter complicações graves e limitações (AMERICAN CANCER
SOCIETY, 2014).
40
4.5. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIETICO
Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) ou Transplante de Medula
Óssea (TMO) refere-se ao procedimento em que células-tronco de um doador é enxertada em
um indivíduo receptor com o objetivo de substituir, totalmente ou parcialmente, as células do
sistema hematopoiético a partir de células-troncos normais, com a finalidade de normalizar a
hematopoese. É um procedimento eficaz em casos de doenças de falência medular. As células
tronco podem ser oriundas da MO, sangue periférico (SP) ou sangue de cordão umbilical (SCU)
(LJUNGMAN e cols., 2010).
O TCTH é um procedimento utilizado no tratamento de doenças malignas e consiste na
administração de altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia seguido de infusão de células-
tronco com o objetivo de substituir a medula comprometida e restabelecer um sistema
hematopoiético ou imune defeituoso do paciente (LIMA; BERNARDINO, 2014; PDQ, 2017).
Segundo dados históricos, após inúmeras falhas, no final da 1960, a prática clínica do
tratamento com o TCTH começou a evoluiu de acordo com os conhecimentos adquiridos nas
áreas de imunologia e histocompatibilidade. Nessa época, um estudo com crianças portadoras
de imunodeficiência grave e com leucemia avançada, receberam medula óssea de doadores
familiares HLA idênticos, o que apresentou resultados positivos e impulsionou a terapêutica
(INCA, 2012). Estudos mostram, no final da década de 70, o sucesso na sobrevida livre de
doença de pacientes com leucemia aguda em estágio avançado, o que permitiu o uso do TCTH
como uma terapia possível de ser realizada em estágios mais precoces da doença (THOMAS &
BLUME, 1999 apud BOFFO, 2014).
As abordagens de transplante em uso são: autólogo ou autogênico; alogênico e
singênico, este último em desuso pelo alto índice de recidiva (Tabela 8) (INCA, 2012).
Transplantes autólogo ou autogênico são assim denominados quando as células do SP ou MO
são oriundas do próprio paciente. O transplante alogênico refere-se ao procedimento
envolvendo células da MO, SP ou SCU de doador geneticamente idêntico para HLA (Antígeno
Leucocitário Humano). Para essa opção existe dois tipos de doadores: os relacionados ou
aparentados (irmão ou familiar); não relacionado ou não aparentado (não familiar) (INCA,
2012; PDQ, 2017).
41
TABELA 8. Tipos de transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Fonte: CASTRO JUNIOR; GRECIANIN; BRUNETTO, 2001.
As complicações associadas ao TCTH aumentam na proporção da diferença de
compatibilidade, que inclui o risco de rejeição, de desenvolvimento tardio ou incompleto do
enxerto e da doença do enxerto-contra-hospedeiro (DECH) (INCA, 2012).
4.5.1. Células-Tronco hematopoiéticas
Célula-tronco é uma célula capaz de se dividir indefinidamente e se difere de outros
tipos celulares pois é indiferenciada e não especializada, além de ser capaz de se diferenciar em
célula especializada quando exposta a certas condições fisiológicas. Essa célula pode ser
classificada de acordo com sua origem (embrionária, não embrionária e totipotente) ou da pela
sua capacidade de diferenciação (pluripotente e multipotente) (SILVA JÚNIOR e cols., 2009).
As células estaminais ou células-tronco hematopoiéticas (CTH) possuem a capacidade
de se autorrenovar e se diferenciar em células imunohematólogicas. As CTHs participam da
gênese da produção de todas as linhagens hematopoiéticas funcionais, incluindo os eritrócitos,
leucócitos e plaquetas (Figura 4). As fontes para CTHs são o SCU, MO e SP (DZIERZAK;
SPECK, 2008; SILVA JÚNIOR e cols., 2009; LIM e cols., 2013).
Existem dois tipos de CTH: células-tronco hematopoiéticas de longo prazo (CTH-LP) e
células-tronco hematopoiéticas de curto prazo (CTH-CP). A capacidade de autorrenovação da
CTH-LP é ao longo da vida do indivíduo, podendo regenerar todos os tipos de células do
sangue, através da diferenciação dessa célula é formada as CTH-CP. Essas características
42
corroboram para que a CTH-LP seja a célula de escolha na terapia. As CTH-CP tem uma
capacidade de autorrenovação limitada, obtendo uma meia-vida de poucos meses, entretanto
produzem os progenitores multipotentes, que darão origem aos progenitores comuns das
linhagens mielóide e linfóide (SILVA JÚNIOR e cols., 2009; ABDELHAY e cols., 2009).
FIGURA 4. Esquema de hierarquia e diferenciação das células-tronco hematopoiética. Fonte: SILVA
JÚNIOR e cols., 2009.
Em condições de estado estacionário, o processo da hematopoese gera, por dia, cerca de
10 bilhões de eritrócitos e 1 bilhão de glóbulos brancos a cada hora durante a vida de um
indivíduo, permitindo que os níveis de cada linhagem celular se mantenham regulados dentro
da corrente sanguínea. A MO, além de fornecer as células maduras durante o estado
estacionário, responde as demandas do organismo, aumentando a produção de células
sanguíneas especificas para combater uma variedade de injúrias garantindo que a homeostase
seja restaurada rapidamente (PORADA; ATALA; ALMEIDA-PORADA, 2016).
Apesar da CTH ter sido identificada e isolada a partir da MO, fontes alternativas de
CTH, como o sangue periférico e o sangue do cordão umbilical possuem características que
permitem usa-las na terapia. (PORADA; ATALA; ALMEIDA-PORADA, 2016).
43
4.5.2. Fonte das células troncos
O processo de coleta das CTH da MO pode ser realizado através de pequena cirurgia,
onde punções são feitas no osso da bacia com o intuito de aspirar parte da medula (Figura 5).
Cerca de 15 ml do volume medular, por quilo do doador, é retirado, o que não causa nenhum
comprometimento a saúde do doador. Após serem coletada, do doador ou do próprio paciente,
essas células são acondicionadas em uma bolsa de criopreservação de medula óssea e congelada
(REDOME, ([2017]). Mundialmente a MO constitui a principal fonte de CTH utilizada nos
transplantes, porém ao longo dos anos, o uso de fontes alternativas (cordão umbilical e sangue
periférico) teve crescimento (Gráfico 1) (SILVA JÚNIOR e cols, 2009).
GRÁFICO 1. TCTH segundo a fonte celular entre os anos de 1988-2006 nos Estados Unidos. Fonte: SILVA
JÚNIOR e cols, 2009.
Para coleta de CTH presente em SP é necessária estimulação da MO com o objetivo de
aumentar o número de CTH na corrente sanguínea. A estimulação é feita por administração de
fatores estimuladores de colônia granulocítica (CSF-G) e/ou pela administração de
quimioterápicos imunossupressores. A coleta é realizada por meio de Aférese, que permite
separar os componentes sanguíneos necessários, neste caso as CTHs circulantes, e retorna os
hemocomponentes remanescentes à corrente sanguínea (REDOME ([2017]; ANVISA, 2014;
MENDRONE JUNIOR, 2008).
44
No final da década de 80, foi descoberto que a molécula de membrana CD34 era um
marcador de CTH. Alguns anos depois foi observado que o fator de crescimento CSF-G
aumentava a mobilização de células CD34+ da MO para a corrente sanguínea. Assim foi
possível aumentar a quantidade dessas células no sangue periférico obtendo um maior número
de CTH circulante para posterior coleta e infusão em pacientes (BERENSON e cols., 1988;
MOLINEUX e cols., 1990, apud DUTRA, 2014).
Pesquisas apontam o receptor CXCR4 e seu ligante CXCL12 como mediadores da
migração de CTHs para o nicho medular, sabendo disto foi desenvolvido medicamentos
antagonista ao CXCR4 (plerixafor), que combinado com o G-CSF, aumenta a mobilização de
células CD34+ para a corrente sanguínea (BURGER; PELED, 2009; DIPERSIO e cols., 2009).
De acordo com estudos acredita-se que a proteína CD34+ é responsável por promover a
proliferação das células progenitoras hematopoiéticas, adesão dos linfócitos no endotélio
vascular, e trafego de células hematopoiéticas (MACKIE; LOSORDO, 2011).
FIGURA 5. Representação de punção da região medular. Fonte: ABRALE, 2016
Células do cordão umbilical são células multipotentes capazes de se diferenciar em
alguns tipos celulares, possuem maior potencial de proliferação e capacidade de autorrenovação
45
comparada a células mais maduras. O que explica esse fato é que as células-tronco do cordão
umbilical possuem telômeros mais longos e expressam níveis mais elevados de certos
reguladores do ciclo celular, que as células adultas. Atualmente o uso de SCU e exclusivamente
para transplantes (MAYANI, 2010; ARIEN-ZAKAY e cols., 2010; REDOME, [2017]).
A coleta desse material é feita após o nascimento, o procedimento começa quando o
cordão umbilical é pinçado e separado do bebê, cortando a ligação entre a criança e a placenta.
A quantidade de sangue que permanece no cordão é drenada para uma bolsa de coleta e segue
para o laboratório onde, através do processamento do SCU, as células-tronco são separadas e
preparadas para o congelamento. Em seguida as células são encaminhadas para o Banco de
Sangue de Cordão Umbilical e disponibilizadas para serem transplantadas (REDOME, [2017]).
Uma vantagem do uso das células-tronco do cordão umbilical é a sua pouca capacidade
de induzir reatividade imunológica contra o receptor. O SCU contém uma subpopulação de
células CD34+ mais primitiva, que exibe grande capacidade de expansão na presença de ligante
de FLT-3, ligante de Kit e trombopoetina em comparação com as células presentes no sangue
periférico (ABDELHAY e cols., 2009).
O uso de células do cordão umbilical pode representar um procedimento menos crítico
do em relação ao anticorpo HLA, pois os linfócitos no SCU possuem uma reatividade menor.
Porém a falta de restauração da hematopoese após o transplante alogênico, causada pela
especificidade dos receptores de HLA e o pequeno número de células de SUC coletadas,
prejudicam o seu uso terapêutico (KRISHNAMURTI e cols., 2003; TAKANASHI e cols.,
2010).
4.5.3. Seleção de doadores
A doação pode ser feita de forma aparentada ou não aparentada, ou seja, o doador faz
parte da família ou o doador não possui parentesco com o paciente, respectivamente
(REDOME, [2017]).
No registro brasileiro a probabilidade de encontrar um doador, com 100% de
compatibilidade, não aparentado é em média 1 em cada 100 mil pessoas. O doador aparentado
46
(HLA idêntico) pode ser, especialmente, um irmão ou um dos pais, entretanto a chance de
encontrar um doador neste quesito é de 25%. Primeiro procura-se um irmão HLA
genotipicamente idêntico, pois este é o parente com maior probabilidade de compatibilidade e
possuem resultados de melhor prognóstico nos transplantes. Se não encontrado, a busca é
estendida pela família o que inclui pessoas com primeiro grau de parentesco. Se não houver
doadores compatíveis na família, restam apenas procurar um doador não aparentado
(PEREIRA; PASQUINI, 2004; CORGOZINHO; GOMES; GARRAFA, 2012; REDOME,
[2017]).
O alto grau de compatibilidade na seleção de doadores representa uma estratégia
essencial para o sucesso do TCTH. Dentre os fatores genéticos que apresentam influência no
resultado do transplante estão os genes HLA, que apresentam diversidade no polimorfismo. O
reconhecimento da atividade fundamental da alogenicidade das moléculas de HLA na evolução
pós- transplante levou a necessidade de identificação de alelos variáveis no antígeno HLA do
paciente e no paciente doador, e isso tem permitido a escolha criteriosa de doadores (PEREIRA
e cols. 2010).
4.5.3.1 Compatibilidade HLA
O termo Antígeno Leucocitário Humano (do inglês Human leukocyte antigen, HLA) é
sinônimo de proteína do Complexo Maior de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility
Complex, MHC) humano. O HLA localiza-se no braço curto do cromossomo 6 e corresponde
a uma família genica onde inúmeros genes polimórficos participam ativamente no controle do
sistema imune (INCA, 2012). Correspondem a glicoproteínas da membrana celular presente
nas células nucleadas e atuam como antígenos nos tecidos transplantados (BONAMIGO e cols.,
2012)
Os genes HLA são divididos em moléculas de classe I (presente em todas as células
nucleadas) e II (existente em células dendríticas, linfócitos B e macrófagos) apresentam
estrutura e funções diferentes, além de codificam proteínas transmembranares. As moléculas de
MHC classe I se ligam aos peptídeos e os apresentam aos linfócitos T CD8+, e as moléculas de
MHC classe II se associam aos peptídeos para apresenta-los aos linfócitos T CD4+ (Figura 6)
(BONAMIGO e cols., 2012; INCA, p. 21, 2012).
47
FIGURA 6. Complexo de Histocompatibilidade Humano ancorada na membrana celular. a. Representação
de MHC de classe I que se liga a receptor de célula T CD8+ (TCR); b. Representação de MHC de classe II que se
liga a TCR CD4+ (TCR). Fonte: INCA, p. 21, 2012.
A resposta imune acontece quando há reconhecimento das moléculas da superfície
celular e essas são codificadas por genes do MHC humano. As células T reconhecem antígenos
estranhos presentes como fragmentos de peptídeos em associação a moléculas do MHC. O
processo de reconhecimento do antígeno inicia-se com o processamento do mesmo por células
apresentadoras de antígenos (APCs) ligadas a molécula do próprio antígeno (INCA, p.19-20,
2012).
A herança HLA é autossômica e co-dominante, significando que o indivíduo produz na
superfície celular substancias codificadas pelos genes localizados nos cromossomos paternos e
maternos (PEREIRA; PASQUINI, 2004). Os genes são localizados em duas diferentes regiões:
classe I e classe II, onde estão expressos três loci de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA- C) e três
48
loci de classe II (HLA-DR, HLA-DQ e HLA-DP) (Figura 7). Esses genes totalmente
polimórficos, o que acaba dificultando a encontro de doadores compatíveis não aparentados
(PDQ, 2017).
A associação de alelos encontrados nos loci é herdada em conjunto e chamada de
haplótipo. A combinação dos haplótipos herdados do pai e da mãe formam o genótipo HLA do
indivíduo. (INCA, p. 23, 2012; ABBAS; LICHTMAN, p. 45, 2007).
FIGURA 7. Complexo HLA. Cromossomo humano 6 amplificado na região HLA. São exibidos os locais de
lócus específicos para os alelos de Classe I (A. B, C) e os alelos de Classe II (DP, DQ e DR). Fonte: PDQ, 2017.
Para análise de genes HLA são usados os métodos moleculares de PCR-SSP e PCR-
SSO reversa que fornece resultados em baixa ou alta resolução (SBTMO, p. 15, 2012). O
método baseia-se na amplificação genica de HLA específicos no DNA determinando a
sequência inteira da região codificada do alelo ou a informação parcial da sequência. Este
método relaciona os genes HLA e os antígenos codificados por eles. Quando o método de DNA
permite o reconhecimento de um antígeno, mas não discrimina o extenso polimorfismo do HLA
é chamado baixa resolução. Já os denominados métodos de resolução intermediária, são os que
proporcionam menor informação do nível sorológico em comparação aos níveis de alelos.
Aqueles que permitem informações sobre a sequência de nucleotídeos fornecendo a
identificação precisa de um alelo HLA, são chamados de método de alta resolução (INCA,
2012). É necessário realizar métodos de alta resolução em todos os pacientes para busca de
49
doador não parentado e potenciais doadores, pois a incompatibilidade alélica pode afetar a
sobrevivência e a taxa de doença do enxerto ao hospedeiro (SBTMO, p. 15-16, 2012; PDQ,
2017).
A tipagem mais usada em doadores HLA idênticos são para HLA-A, HLA-B e HLA-
DRB1. Também é aceito doadores consanguíneos fenotipicamente distintos por apenas um
antígeno pois não altera a sobrevida (BRASIL, 2009; PDQ, 2017).
A probabilidade de encontrar um doador idêntico aumenta quando o paciente possui
dois haplótipos e genótipos de HLA estendido em comum. Neste caso, irmãos são doadores
ideais, pois tem 25% de chance de possuir compatibilidade HLA, tornando-os uma fonte
preferida de CTH alogênica para os pacientes indicados ao transplante (PDQ, 2017).
50
4.6. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO ALOGÊNICO
Dentre os tipos de transplante, o tratamento com células-tronco hematopoiéticas alogênico
(TCTH-alo) é uma modalidade terapêutica que apresenta a principal opção curativa para as
leucemias agudas (JURIC e cols., 2017; DICKINSON e cols., 2017). Nela utiliza células tronco
da MO, do SP ou do SCU de um doador parentado ou não aparentado (BRASIL, 2009). O
THCT alo tornou-se viável no início do ano 1960, após a identificação do HLA, o principal
complexo de histocompatibilidade. Por ser hereditário, dois irmãos têm probabilidade de 1/4 de
serem HLA idênticos (COPELAN, 2006).
Anualmente, o número de TCTH alo apresenta aumento, sendo, atualmente, superior a 20
mil transplantes por ano nos Estados Unidos. A eficácia, o menor efeito tóxico dos regimes de
condicionamento pré-transplante, os avanços na profilaxia e no tratamento contra infecções,
além do desenvolvimento de novos imunossupressores e avanços para melhor seleção de
doadores, auxiliam na melhora dos resultados de TCTH alo (INCA, p.71, 2012).
O Ministério da Saúde indica o TCTH alogênico com mieloablação ou sem mieloblação
para indivíduos com LMA em primeira, segunda ou terceira remissão, exceto para leucemia
promielocítica (M3); LMA com falha na primeira indução; LLA/ linfoma linfoblástico em
segunda ou remissões posteriores e LLA Ph+ entre a primeira e a segunda remissão (BRASIL,
2009).
O TCTH alo é indicado para pacientes LMA em 1ª remissão com doador aparentado ou não
aparentado se o receptor apresentar fatores de alto risco, para transplantes não aparentados em
1ª remissão é levado em consideração a fonte de CT e histocompatibilidade (SEBER e cols,
2010). Para pacientes LLA, o TCTH-alo é indicado tanto para doadores HLA aparentados
quanto os não-aparentados em primeira remissão na presença de t (9;22), extrema hipodiploidia
(<44 cromossomas), falha indutória e 11q23 com resposta lenta a terapia. Em segunda remissão
são indicados transplantes aparentados, no caso de recidivas de LLA de linhagem B, para
pacientes 36 meses após o diagnóstico inicial ou se for extramedular, menos de 18 meses do
diagnóstico (Tabela 9) (SEBER e cols, 2010). O princípio para um TCTH alo bem-sucedido é
a eliminação de células-troncos malignas (COPELAN, 2006).
51
TABELA 9. Critérios de indicação de TCTH alogênico em LLA e LMA. Recomendações para o transplante de
acordo com a qualidade da evidencia indicado por números de 1 a 3 (1- baseado em pelo menos um estudo
randomizado, revisão sistemática; 2- estudo de coorte, série de casos; 3- opinião de profissionais experientes,
estudos descritivos ou comitês de especialistas) e evidencias para a recomendação indicadas por A, B, C e NI (A
– Boas; B – Moderadas; C – Escassas; NI- Não indicado fora de protocolos específicos de investigação). Fonte:
Adaptado de Seber A e cols, 2010.
O TCTH alo garante 15 a 20% de cura entre os pacientes com LMA e LLA que não
atingiram resposta a quimioterapia de indução. Observa-se uma taxa de 30 a 35% de cura em
pacientes com LMA submetidos ao TCTH alo em segunda remissão ou primeira recidiva.
Entretanto os melhores resultados com TCTH alo são em primeira remissão, com taxas de
sobrevida livre da doença que atinge cerca de 15 a 20% em indivíduos transplantados. Para
indivíduos com LLA as taxas de cura atingem entre 30 a 50% na segunda remissão e cerca de
55% em primeira remissão (LONGO, p.321, 2015).
O enxerto alogênico iniciam reações imunes relacionadas a histocompatibilidade, onde a
gravidade da reação depende do grau da incompatibilidade. Acontece que as células-T
interagem com as glicoproteínas da superfície e os peptídeos ligados. As células T do paciente
receptor reconhecem os antígenos do enxerto do doador e podem rejeita-lo, desenvolvendo o
efeito DECH (COPELAN, 2006). A prevenção para DECH é iniciada antes do TCTH baseando-
52
se na imunossupressão com uso de fármacos que interferem a ativação de células T (INCA,
p.54, 2012).
O TCTH alo é dividido em etapas como: pré-transplante (regime de condicionamento),
infusão do enxerto e pós-transplante. O pré-transplante envolve a mobilização, coleta e
armazenamento das CTH para posterior infusão. Entretanto antes do processo de infusão celular
o paciente entra em regime de condicionamento onde são administradas elevadas doses de
quimioterápicos antineoplásicos, com o objetivo de destruir as células neoplásicas e criar
espaços na MO que será preenchida pelas células do enxerto (INCA; BARBOSA, p. 498, 2008;
HEMORIO, 2010). O uso de quimioterapia e/ ou radioterapia compromete o sistema imune do
receptor o incapacitando de rejeitar as células transplantadas (MARTIN e cols., 1990 apud
GHIMIRE e cols, 2017). O condicionamento é determinante para eliminar a doença e para
apoiar o enxerto sem rejeição pelo receptor (GRATWOHL & CARRERAS, 2008).
O processo de infusão celular é administrado por via endovenosa num processo
semelhante a uma transfusão sanguínea comum, e as etapas do procedimento depende da fonte
de células tronco ou grau de compatibilidade (Figura 8). As células da nova medula, uma vez
na corrente sanguínea, circulam e por tropismo alojam-se na MO do paciente. Cerca de 9 a 15
dias depois, a MO começa a produzir os elementos sanguíneos novamente. Segundo publicação
do Banco de Sangue Hospital Oswaldo Cruz, o período de pega do enxerto é definido quando
a contagem de leucócitos corresponde a 500 leucócitos / mm3 (HEMORIO, 2010; INSTITUTO
HOC, [2017]). A celularidade medular aumenta rapidamente após duas a quatro semanas e
apresenta evidências morfológicas de todos os componentes mieloides. Porém pode ser
necessário um período maior (6 – 12 meses) para a celularidade atingir uma densidade normal.
O tempo médio para atingir um número de neutrófilos de 1.0x109/L é de 23 dias (VIGORITO
e cols., 2009).
A etapa do pós-transplante envolve fase de aplasia a recuperação medular onde
aumentam probabilidade de infecções bacterianas, fúngicas e virais decorrentes da
pantocitopenia, além de outras complicações como alopecia e náuseas. Complicações
relacionadas a efeitos tóxicos da quimioterapia são vômitos mucosites e diarreias. E também
manifesta efeito associado a reação imune e principal complicação no TCTH alo, a doença
enxerto-contra-hospedeiro (DECH) (PASQUINI; COUTINHO, 2013; KANATE e cols;
ZIAKAS e cols, 2014; HEMORIO, 2010). A DECH (Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro)
53
é a complicação no TCTH alo responsável por dificultar parcialmente os esforços para expandir
a qualidade de vida do paciente transplantado (LAMEGO e cols, 2010).
FIGURA 8. Processo do transplante de células tronco hematopoiético alogênico. Fonte: HOFFBRAND;
MOSS, p.299, 2012.
4.6.1. Doença do enxerto contra hospedeiro
Como citado anteriormente, a DECH afeta a qualidade de vida do indivíduo
transplantado por ser umas das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes
submetidos ao TCTH alo. O TCTH alo apresenta um contexto único de complicações
imunológicas pois um novo sistema imune inato e adaptativo está sendo formado a partir de
células maduras oriundas do doador. Portanto a DECH é a expressão clínica desse processo e
mantem relação exclusiva com esse tipo de transplante. (INCA, p.71, 2012).
54
A síndrome possui característica autoimune oriunda do resultado da ativação dos
linfócitos T do doador em resposta aos antígenos do paciente receptor, ocasionando um
comprometimento imunológico afetando diversos órgãos. Os linfócitos do doador reconhecem
o hospedeiro como estranho e dão início a um processo imune de ataque as células do receptor
(VIZONI e cols., 2008; HORWITZ, 2011; KANATE e cols, 2014; SHOKOUHI e cols, 2015).
Esse ataque resulta em danos nos órgãos, principalmente a pele, trato gastrointestinal e fígado
(SMITH; O’SULLIVAN; GERGELY, 2017).
A DECH pode ser caracterizada como aguda ou crônica dependendo do tempo, dos
achados clínicos e histopatológicos. A DECH aguda (DECHa) é indicada quando a síndrome se
desenvolve nos primeiros 100 dias após o TCTH, apresentando clinicamente a hepatite,
exantema e gastroenterite. A DECH crônica (DECHc) manifesta-se após 100 dias do TCTH, a
doença ainda é pouco conhecida, entretanto, apresenta características imunes e fibróticas,
podendo ser classificada de acordo com a área e quantidade de órgãos acometidos (HORWITZ,
2011; MARINI; CHAVES, 2012; BLAZAR; MURPHY; ABEDI, 2012). Quando há associação
entre DECHa e DECHc manifesta-se a síndrome de overlap, relacionada com alto índice de
mortalidade (PASQUINI; COUTINHO, 2013).
O regime de condicionamento, apresenta a relação entre a DECHa com uma lesão
tissular epitelial, pois leva a secreção de citocinas inflamatórias, que consequentemente reflete
na infiltração das células imunes efetoras do doador atacando as células do receptor. Essa
complicação reflete na alta taxa de morbidade e queda da sobrevida (HOLTAN; MACMILLAN,
2016; FIUZA-LUCES e cols, 2016). A DECHa manifesta ativação das APCs que
posteriormente ativam as células T do doador, fatores celulares e inflamatórios se associam e
causam danos aos tecidos (GHIMIRE e cols, 2017).
Cerca de 30% dos pacientes de TCTH alo HLA idênticos e doadores não aparentados
manifestam a DECHa independente do uso de imunossupressores antes do transplante. A
discrepância entre a compatibilidade HLA é o fator de maior predisposição dos pacientes que
manifestam a DECHa (INCA, p.47-48, 2012).
A DECHc resulta da desregulação complexa das respostas imunes adaptativas e inatas
ocasionando uma variedade de reações autoimunes (RAFEI; KHARFAN-DABAJA;
55
NISHIHORI, 2017). As células T do doador desempenham papel importante na patologia de
DECHc, pois sua incidência parece estar relacionada a expansão de células T alorreativas.
Dessa forma a depleção de células T é a única medida profilática que diminui a manifestação
da síndrome crônica (INCA, p.73, 2012; SOCIÉ; RITZ, 2014). A incidência da DECHc varia
de 30 a 80% em diversos estudos, esse padrão de incidência pode ser explicado pelo aumento
de doadores HLA não idênticos, contudo há estudos que afirmam que a DECHc está relacionada
a um número menor de recaídas da doença. (INCA, p. 72-73, 2012).
56
5. CONCLUSÃO
Através dessa revisão foi possível analisar os principais eventos envolvidos no uso de
células-tronco hematopoiéticas alogênicas no tratamento de pacientes com leucemias agudas.
Inicialmente descrevemos as leucemias agudas de linhagem linfoide e mieloide, além de
indicarmos as principais alterações observadas no diagnóstico laboratorial citando os
marcadores moleculares correspondentes, pois são indicadores importantes para a análise
prognóstica dos pacientes e são de importante auxilio na indicação do tratamento da doença.
Estudos demostram que o transplante de células tronco hematopoiéticas alogênico é o
principal meio curativo para leucemias agudas, e tipos de paciente leucêmicos de alto risco ou
com anormalidades genéticas quando indicados ao TCTH alo em fase de 1ª remissão da doença
possuem boa sobrevida.
O processo do transplante alogênico é dividido em etapas de pré-transplante, infusão do
enxerto e pós-transplante. Envolvem a mobilização, coleta, armazenamento das CTH para
posterior infusão no paciente, aplasia e reconstituição medular. A partir da infusão um novo
sistema imune está sendo formado oriundo de células maduras do doador, e nesse momento
pode surgir a DECH pois mantem relação exclusiva com esse tipo de transplante, interferindo
na sobrevida do paciente.
Apesar das complicações relacionadas a DECH, o TCTH alogênico continua sendo a
principal terapia para doenças hematológicas neoplásicas por apresentar, ao longo dos anos,
uma crescente eficácia, menor efeito tóxico dos regimes de condicionamento pré-transplante,
avanços para melhor seleção de doadores, dentre outros fatores.
57
6. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
ABBAS, A; LICHTMAN, A. Captura e Apresentação do antígeno aos linfócitos. In: Abbas
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