Tumores Neuroendócrinos Epidemiologia e Classificaçãorvmaiseventos.com.br/simposiogastrointestinais/pdfs/04-05/0800-0820... · MRI...) detectam doenças clinicamente silenciosas

Riad N. Younes

Departamento de Cirurgia Universidade de São Paulo

Hospital São José

São Paulo

Tumores Neuroendócrinos Epidemiologia e Classificação

TNE Epidemiologia

2

Tumores Neuroendócrinos Epidemiologia

• Desde 1907, Karzinoide foi descrito (Siegfried Oberndorfer)

• Tumores originários de células neuroendócrinas

• Frequência, por local, depende da densidade das células neuroendócrinas em cada órgão


• Maior órgão neuroendócrino em nosso

corpo > Trato GI (> 60% dos TNEs)

• Seguindo por pulmões, células Kultschitzky (25% dos TNEs)

http://www.medex.be/img/poumon.jpg


• Amplo espectro de tumores • Típico (carcinóide), tumor neuroendócrino

bem-diferenciado, até carcinoma neuroendócrino de pequenas células

• diferente biologia, diferente comprotamento


• Maioria dos TNEs não funcionante • Menos que 10%-15% ativamente secretam

peptídeos e hormônios • Crescimento lento, geralmente não

detectados clinicamente


• Novas tecnologias (endoscopia, US, CT, MRI...) detectam doenças clinicamente silenciosas

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9b/Stomach_endoscopy_3.jpg


• TNEs eram considerados raros

• 2-5 casos/100.000

• 0,5% de todos os tumores malignos em pulmões e TGI


• Incidência subestimada

• Maioria de pacientes > 50 anos

• Sobrevida de 5 anos varia: 11-40%

• Formas hereditárias – melhor sobrevida


0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,519

73

1974

1975

1976

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

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1987

1988

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1990

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1993

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1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

Localized Regional Distant UnstagedSEER

TNEs malignos

0

1

2

3

4

5

6

1973

1974

1975

1976

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

0

100

200

300

400

500

600

Todos os tumores malignos

TNEs malignos

SEER

↑ Incidência de TNEs na Europe e nos USA

Hauso O, Cancer. 2008;113:2655–2664

8

7

6

5

4

3

2

1

0 Tota

l TN

E In

cidê

ncia

Rat

es P

er 1

00,0

00

1993-1997 2000-2004

SEER, Black Americans SEER, White Americans Norwegian Registry de Cancer

TNEs: Estadio na Admissão (SEER-USA)

0

10

20

30

40

50

60

Local Regional Distant

Perc

enta

ge o

f Pat

ient

s

50%

Estadio ao diagnóstico Yao JC J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072


Estimada prevalência por milhão assumindo diagnóstico “mais precoce” e 8 anos de

sobrevida média após o diagnóstico

Incidência Prevalência

75 / milhão 600/milhão

NETs Prevalence US 2004 prevalence estimates demonstrate that NETs are more common than generally believed

Prev

alen

cia

Tumor

100

80

60

40

20

0

103,

312

65,8

36

32,3

53

28,6

64

21,4

27

NETs Gastric Pancr Esofago HCC

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072 16


Diagnóstico mais precoce e melhor tratamento estão aumentando a

incidência e a prevalência dos TNEs


• E a sobrevida?

• Melhor que carcinomas não-TNE !!!!

sobrevida de pacientes com TNE bem/moderadamente diferenciado

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.

0 12

0.2

24 36 48 60 72 84 96 108 120 Time (months)

0.4

0.6

0.8

1.0 so

brev

ida

Prob

abili

ty

Median sobrevida

Months 95% CI Localized 223 208 to 238

111 104 to 118 33 31 to 35

Regional Distant

19

sobr

evid

a pr

obab

ility

GEP TNEs: sobrevida por diferentiação

Poorly diferenciado e anaplastic TNEs are associated com a worse prognosis as compared to bem/moderadamente diferenciado TNEs

Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063–3072. 20

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Time (months)

bem-diferenciado moderadamente-diferenciado Poorly-diferenciado

Tumores Neuroendócrinos sobrevida

Sobrevida depende de: Local de

origem (tumor primário)

Sobrevida de diferentes TNEs so

brev

ida

prob

abili

ty

Localized Regional

Distant

Months

sobr

evid

a pr

obab

ility

Months

Sobrevida mediana em meses

Color Site Localized Regional Distant Appendix 27 Cecum 135 107 41 Colon 261 36 5 Duodenum 107 101 57 Gastric 154 71 13 Liver 50 14 12 Lung 227 154 16 Pancreas 136 77 24 Rectum 290 90 22 Sm Bowel 111 105 56 Thymus 110 68 40

Tumores Neuroendócrinos sobrevida

Sobrevida depende de:

manejo!!!


Survival time (months)

12010896847260483624120

Surv

ival

pro

babi

lity

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

1988-1999

n = 892

1973-1987

n =787

Talamonti M, Stuart K, Yao JC. ASCO Educação Book. 2004; 206

Tumores Neuroendócrinos Occorrência

• Tumores não tão raros!

• Diagnóstico demorado comum (média 5-7 anos)

• Alto índice de suspeita (conscientização!)

Marcadores Tumorais como Fatores Prognósticos

5-HIAA = 5-hydroxyindoleacetic acid

Valor Prognóstico da Cromogranaina A

• CgA correlaciona com envolvimento hepático • Elevados níveis de CgA levels indicam pior sobrevida

Arnold, R. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 820-827

Valor Prognóstico da Cromogranina A

5-HIAA = 5-hydroxyindoleacetic acid

CgA >5000 ug/l – Preditor independente de SG em Tus carcinóides Janson, E.T. et al. Ann Oncol. 1997; 8: 685-690 CgA basal > 60U/l correlaciona com pior SG, HR >6.7 Turner, NE. et al, Br J Cancer 2010; 102: 1106-1112 Cg A basal fator prognóstico de PFS em TNEs (RADIANT-3) Pavel et al, WCGIC 2011

CgA como Fator Prognóstico

• Fator prognóstico de sobrevida independente

1. Eriksson B, et al. Digestion. 2000; 62:33-38. 2. Jensen EH, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 14: 780-785. 3. Ardill, JES. et al. Endocr Rel Cancer. 2003; 10: 459-462. 4. Janson EMT, et al. Clin Gastroenterol. 1996; 10: 589-601.

Sobrevida 5 anos - CgA na admissão

% S

obre

vida

baixo CgA ≤ 5000 μg/L

alto CgA > 5000 μg/L

0

20

40

60

80

CgA : Preditor de SG e PFS

PFS por CgA Basal

Sobrevida Global por CgA Basal

Yao , JC. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96: 3741.

RADIANT-1 study, n=115 Everolimus in pancreatic NET patients

RADIANT-2: Octreotide +/- Everolimus em Carcinóide CgA Basal e PFS

Yao J, J Clin Oncol. 2012

CgA normal

CgA elevada

CgA como Fator Preditivo de Resposta ao Tratamento

Association of therapeutic responses with percentage changes in CgA levels compared with the baseline levels (n = 11)

Chou, WC. et al. Neuroendocrinology. 2012; 95: 344-350

Distribution of CgA levels in healthy participants (n = 26) e doença-free (n = 15) e doença-active (n = 29) GEP-NET patients.

TNE Classificação

33

Tumores Neuroendócrinos Classificação, estadio vs. Grau

• Classificação = características, comportamneto,

origem do tumor – Diferentes Sistemas de Classificação de TNE (WHO,

ENETS, AJCC) incluem diferentes características • Estadio = extensão da doença

– Confinado ao orgão, localmente invasivo, metastático, etc.

– Fator prognóstico, independente do Grau

Klimstra D, 2009.

• Classificação = características, comportamneto, origem do tumor – Diferentes Sistemas de Classificação de TNE (WHO,

ENETS, AJCC) incluem diferentes características • Grau : Agressividade biológica inerente

– Benignos: baixo Grau – Maligno: alto Grau – Fator prognóstico, independente do Estadio

Klimstra D, 2009.

Tumores Neuroendócrinos Classificação, estadio vs. Grau

TNE – Sistemas de Classificação WHO, ENETS, AJCC

Sistema Classificação baseada em WHO Tamanho, taxa proliferativa, localização,

diferenciação, e produção de hormônios TNM (ENETS/AJCC) estadio e Grau

(1) estadio, inclui localização do tumor, tamanho, N, M

(2) Grau, inclui contagem de mitoses e Ki-67

Klimstra D, 2009.

TNM Classificação por estadio – ENETS e AJCC

TNM - estadios estadio I T1 N0 M0 estadio IIa T2 N0 M0 estadio IIb T3 N0 M0 estadio IIIa T4 N0 M0 estadio IIIb Qquer T N1 M0 estadio IV Qquer T Qquer N M1

Rindi G Virchows Arch (2007) 451:757-762.

Gradação proposta para TNEs Grau Mitoses (10 CGA)a Ki67 (%)b

G1 < 2 ≤ 2 G2 2–20 3–20 G3 > 20 > 20

10 HPF: alto Power Field = 2mm2, at least 40 fields (at 40x magnificação) evaluated in areas de highest mitotic density MIB1 antibody; percentage de 2,000 tumor cells in areas de highest nuclear labelling

a

b

ENETS e AJCC: Gradação de GEP - TNEs


Gradação proposta for TNEs

Grau Mitotic count (10 HPF)a

Ki67 índice (%)b

G1 < 2 ≤ 2 G2 2–20 3–20 G3 > 20 > 20

10 HPF: alto Power Field = 2mm2, at least 40 fields (at 40x magnificação) evaluated in areas de highest mitotic density MIB1 antibody; percentage de 2,000 tumor cells in areas de highest nuclear labelling

a

b

ENETS e AJCC Gradação de GEP TNEs


5%!!

TNE sobrevida global: Fator Grau

Pape UF Cancer. 2008;113:256-265

0 50 100 150 200 250 Tempo (meses)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1 So

brev

ida

G1 G2

G3

Tempo (meses) 0 50 100 150 200 250

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 So

brev

ida

estadio I estadio II

estadio III

estadio IV

Pape UF Cancer. 2008;113:256-265

TNE sobrevida global: Fator estadio

Impacto do Estadio TNM

Ki-67

Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos

TNE Epidemiologia e Classificação Conclusões

Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos

• Nem todos os TNEs são iguais!!!!


Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos • Nem todos os TNEs são iguais!!!! • O sítio primário é importante (apêndice p.e.)


Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos • Nem todos os TNEs são iguais!!!! • O sítio primário é importante (apêndice p.e.) • Grau é importante (Ki-67!!!!)


Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos • Nem todos os TNEs são iguais!!!! • O sítio primário é importante (apêndice p.e.) • Grau é importante (Ki-67!!!!) • Estadio é importante (TNM)


Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos • Nem todos os TNEs são iguais!!!! • O sítio primário é importante (apêndice p.e.) • Grau é importante (Ki-67!!!!) • Estadio é importante (TNM) • Marcadores (podem ser) importantes

(CgA)


Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos • Nem todos os TNEs são iguais!!!! • O sítio primário é importante (apêndice p.e.) • Grau é importante (Ki-67!!!!) • Estadio é importante (TNM) • Marcadores (podem ser) importantes (CgA) • Captação por radiofármacos (Octreoscan,

FDG)


Na prática

• Vários fatores prognósticos e preditivos • Nem todos os TNEs são iguais!!!! • O sítio primário é importante (apêndice p.e.) • Grau é importante (Ki-67!!!!) • Estadio é importante (TNM) • Marcadores (podem ser) importantes (CgA) • Captação por radiofármacos (Octreoscan, FDG) • Validação fundamental (+ estudos)


Obrigado !!!!

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