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Universidade Estadual de Campinas
Instituto de Química
Departamento de Química Orgânica
Tese de Doutorado
Adição de Nucleófilos a Íons N-Acilimínios Quirais e
Reações de Ciclização Promovidas por Pd(0)
Aluno: Luís Gustavo Robello
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Campinas, 14 de Dezembro de 2006
i
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE
QUÍMICA DA UNICAMP
Robello, Luís Gustavo. R54a Adição de nucleófilos e íons N-acilimínios
quirais e reações de ciclização promovidas por Pd(0) / Luís Gustavo Robello. -- Campinas, SP: [s.n], 2006.
Orientador: Ronaldo Aloise Pilli.
Tese - Universidade Estadual de Campinas,
Instituto de Química.
1. Íons N-acilimínios. 2. Auxiliares quirais. 3.
Reações tandem. 4. Catálise por paládio. I. Pilli,
Ronaldo Aloise. II. Universidade Estadual de
Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Nucleophilic addition to chiral N-acyliminium íons and palladium (0) -mediated cyclization reactions
Palavras-chaves em inglês: N-acyliminium ions, Chiral auxiliaries, Tandem reactions, Palladium catalyzed
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Doutor em Ciências
Banca examinadora: Ronaldo Aloise Pilli (orientador), Alessandro Bolis Costa Simas (NPPN-UFRJ), Timothy John Brocksom (DQ-UFSCAR), Paulo Mitsuo Imamura (IQ-UNICAMP), Fernando Antônio Santos Coelho (IQ-UNICAMP)
Data de defesa: 14/12/2006
ii
"O valor das coisas não está no tempo em que elas duram,
mas na intensidade em que acontecem.
Por isso existem momentos inesquecíveis,
coisas inexplicáveis e pessoas incomparáveis"
Fernando Pessoa
v
AGRADECIMENTOS
Após anos de trabalho gostaria de agradecer àqueles que me ajudaram, de
forma direta ou indireta, para que a realização do projeto se tornasse possível:
- Ao professor Pilli por ter depositado em mim a confiança necessária para que eu
pudesse fazer parte de seu grupo de pesquisas durante o meu mestrado e
doutorado. Dono de uma incrível capacidade e dedicação, sabe como ninguém
conduzir seu conhecimento sobre a síntese orgânica. Não menos importante é a
amizade que construímos durante todos esses anos.
-- À minha esposa, Gabriela, pelo amor, carinho e compreensão.
- Aos meus pais e irmãos por toda a ajuda para que eu pudesse alcançar os meus
objetivos.
- Aos amigos que passaram ou que ainda fazem parte do grupo de pesquisas:
Adão, Andréa, Ângelo, Betinho, César, Cilene, Diogo, Elaine, Fernando, Giovanni,
Ilton, Lapis, Leila, Luís, Manoel, Mayra, Nilton, Paulo, Ramon, Rinaldo, Roberta e
Rodrigo. Juntos pudemos compartilhar muitas conquistas e frustrações. Sentirei
saudades de vocês.
- Aos amigos do grupo de pesquisas dos profs. Fernando Coelho e Carlos Roque.
Em especial, ao Ângelo Machado pelos trabalhos de cálculos teóricos.
- Aos funcionários do Instituto de Química pela atenção e serviços prestados.
- Ao CNPq, FAPESP e FAEPEX pelo apoio financeiro.
vii
CURRICULUM VITAE
1. Dados pessoais
Nome: Luís Gustavo Robello
Filiação: Acácio Robello e Maria Leonice Ricci Robello
Nascimento: 26/03/75, Catanduva/SP Nacionalidade: Brasileira
e-mail: [email protected]
2. Formação Acadêmica
- Mestrado – Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP
Curso: Química Área de Concentração: Química Orgânica
Conclusão: Julho de 2002
- Graduação - Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP
Curso: Licenciatura em Química
Conclusão: Dezembro de 2004
- Graduação - Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP
Curso: Bacharelado em Química
Conclusão: Dezembro de 1999
3. Trabalhos em Congressos
- Robello, L. G.; Camilo, N. S.; Pilli, R. A.; Dupont, J.; Lapis, A. A. M.; Silveira Neto,
B. A. “A Adição de Olefinas Ativadas a Íons N-Acilimínios Cíclicos em Líquido
Iônico” 29a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2006, Águas de
Lindóia/SP
- Robello, L. G.; Pilli, R. A. “Zinc Triflate as Lewis Acid in Nucleophilic Addition to
Cyclic N-Acyliminium Ions” 11th Brazillian Meeting on Organic Synthesis, 2005,
Canela/RS
- Robello, L. G.; Cabrini, L. G.; Eberlin, M. N.; Pilli, R. A. “Detection of N-
Acyliminium Ions by 1H- and 13-C NMR” 10th Nuclear Magnetic Resonance Users
Meeting, 2005, Angra dos Reis/RJ
ix
- Robello, L. G.; Pilli, R. A.; Correia, C. R. D.; Machado, A. H. L. “Estudo Teórico
da Diastereosseletividade na Adição Nucleofílica de Sililoxifurano a Íons N-
Acilimínios Derivados da Tetraidroisoquinolina” 28ª Reunião Anual da Sociedade
Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas/MG
- Robello, L. G.; Pilli, R. A. “O Uso de Zn(OTf)2 como Ácido de Lewis na Geração
de Íons N-Acilimínios” 28ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química,
2005, Poços de Caldas/MG
- Robello, L. G.; Pilli, R. A. “Nucleophilic Addition to Tetrahydroisoquinoline Derived
N-Acyliminium Íons” 10th Brazillian Meeting on Organic Synthesis, 2003, São
Pedro/SP
- Robello, L. G.; Pilli, R. A. “Reações de duplo acoplamento entre organometálicos
e dibrometos vinílicos: Síntese do tamoxifeno” 25a Reunião da Sociedade
Brasileira de Química, 2002, Poços de Caldas/MG
4. Publicações
- de Fátima, A.; Robello, L. G.; Pilli, R. A. “Alilação e Crotilação Catalítica e
Enantiosseletiva de Aldeídos” Química Nova, 2006, 29, 1009.
- Pilli, R. A.; Robello, L. G.; Camilo, N. S.; Dupont, J.; Lapis, A. A. M.; Silveira Neto,
B. A. “Addition of Activated Olefins to Cyclic N-Acyliminium Ions in Ionic Liquids”
Tetrahedron Lett. 2006, 47,1669.
- Pilli, R. A.; Robello, L. G. “Zinc Triflate as Lewis Acid in Nucleophilic Addition to
Cyclic N-Acyliminium Ions” Synlett 2005, 2297.
- Pilli, R. A.; Robello, L. G. “Palladium-Catalyzed Double Cross-Coupling of E-
vinylic Dibromides with PhZnCl and the Synthesis of Tamoxifen” J. Braz. Chem.
Soc. 2004, 15, 938.
5. Registro de Patente
- PI0301281-9. Pilli, R. A.; Robello, L. G. “Processo de Obtenção do Agente
Antiestrogênico Tamoxifeno em Fase Heterogênea”
x
ADIÇÃO DE NUCLEÓFILOS A ÍONS N-ACILIMÍNIOS QUIRAIS E
REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO PROMOVIDAS POR PD(0)
A primeira parte do trabalho envolveu a adição de nucleófilos de carbono a
íons N-acilimínios quirais derivados da tetraidroisoquinolina. Após demonstrada a
viabilidade da metodologia em sua versão racêmica, a eficiência dos auxiliares
quirais cicloexílicos derivados do (1R,2S)-(-)-trans-fenilcicloexanol (97) e
(1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol (98) foi estudada.
A adição de aliltrimetilsilano (86b) frente aos íons N-acilimínios quirais
forneceu as respectivas tetraidroisoquinilinas aliladas 104b e 106b em
rendimentos moderados (56-65%) e razões diastereoisoméricas de 1,6:1 e 1,8:1
quando 97 e 98 foram empregados como auxiliares quirais, respectivamente.
A reação de Mannich viníloga envolvendo um nucleófilo pró-quiral,
triisopropilsililoxifurano (86c), forneceu os correspondentes butenolídeos 104c e
106c em rendimentos de 42-56%. As razões diastereoisoméricas (rd 3:1 e 2:1) só
foram determinadas após seqüência reacional que permitiu a obtenção da
hidroxilactama 89 e a recuperação dos álcoois quirais 97 e 98.
Baixos níveis de diastereosseletividade (rd = 1,2:1-1,4:1) também foram
observados na adição de aliltributilestanho (86d) a íons N-aciliminíos do tipo trans-
e -naftilcicloexílicos, gerados in situ a partir da reação entre cloroformatos
quirais (116b,c) e diidroisoquinolina (111) ou isoquinolina (118)
Na segunda parte do trabalho, reações tandem envolvendo Pd(0) foram
estudadas tendo como material de partida alquinil lactamas, obtidas em bons
rendimentos a partir de uma nova metodologia one-pot envolvendo a geração de
íons N-acilimínios e acetiletos de zinco mediada por triflato de zinco(II).
Após estudos visando a otimização das condições reacionais, a viabilidade
da seqüência reacional Heck intramolecular-Heck intermolecular–eletrociclização
6e- foi demonstrada na formação da [5,5,6]-benzoindolizidina 213a a partir da
alquinil lactama 183a, agregando em uma única etapa relativa complexidade
estrutural. O sucesso obtido neste estudo abre a possibilidade de extensão desta
metodologia para a síntese de outros sistemas nitrogenados tricíclicos.
xi
NUCLEOPHILIC ADDITION TO CHIRAL N-ACYLIMINIUM IONS AND
PALLADIUM(0)-MEDIATED CYCLIZATION REACTION
The first part of this work described the addition of carbon nucleophiles to
chiral N-acyliminium ions derived from tetrahydroisoquinoline. Once established for
the racemic series, the methodology was explored with chiral N-acyliminium ions
derived from (1R,2S)-(-)-trans-phenylcyclohexanol (97) and (1R,2S,5R)-(-)-8-
phenylmenthol (98).
The addition of allyltrimethylsilane (86b) to chiral N-acyliminium ions
afforded the corresponding products 104b and 106b in moderate yields (65 and
56%) and low diastereoisomeric ratios (dr = 1,6:1 and 1,8:1 when 97 and 98 were
used, respectively).
The vinylogous Mannich addition of triisopropylsilyloxyfuran (86c) afforded
the corresponding butenolides 104c and 106c in 42-52% yields. However, the
diastereoisomeric ratios (dr = 3:1 and 2:1) were determined after the conversion of
104c e 106c to the hydroxy lactam 89 with recovery of chiral auxiliaries 97 and 98.
Low diastereoselection (dr = 1,2:1 -1,4:1) was observed in the addition of
allylbutylstannane (86d) to chiral N-acyliminium ions containing trans- - and -
naphtylcycloexyl-based chiral auxiliaries, generated in situ from the reaction
between chiral cloroformates (116b,c) and dihydroisoquinoline (111) or
isoquinoline (118).
In the second part of this work, palladium(0)-catalysed tandem cyclizations
of alkynyl lactams were investigated. These alkynyl lactams were prepared in
good yields from a new protocol involving the one pot generation of N-acyliminium
ions followed by the addition of zinc alkynylides mediated by zinc triflate(II).
After systematic studies aiming the optimization of the reaction conditions,
the sequence intramolecular Heck - intermolecular Heck – 6 electrocyclization of
183a afforded the corresponding [5,5,6]-benzoindolizinine 213a. The success of
this study offers a wide range of possibilities for the efficient construction of others
aza-tricycles in a single process step.
xiii
ÍNDICE
Parte 1: Adição de Nucleófilos a Íons N-Acilimínios
Quirais......................................................................................................................1
1- Introdução.............................................................................................................3
1.1- Íons N-acilimínios: aspectos gerais 2
1.2- Íons N-acilimínios: A reação de –amidoalquilação assimétrica......................5
1.2.1- O emprego de nucleófilos quirais...................................................................6
1.2.2- O emprego de íons N-acilimínios com centro estereogênico residente...7
1.2.3. O emprego de íons N-acilimínios com auxiliares quirais................................9
1.3 – Tetraidroisoquinolinas....................................................................................15
1.3.1- Condensação de Pictet-Spengler.................................................................17
1.3.2- Reação de Bischler-Napieralski seguida de redução...................................20
1.3.3- Ataque de nucleófilos a íons imínios............................................................24
1.3.4- Ataque de eletrófilos à carbânions...............................................................27
2- Objetivos.............................................................................................................31
3- Resultados e Resultados....................................................................................33
3.1- Adição de nucleófilos a íons N-acilimínios derivados da tetraidroisoquinolina –
Versão racêmica.....................................................................................................33
3.2- Adição de nucleófilos a íons N-acilimínios derivados da tetraidroisoquinolina –
Versão assimétrica.................................................................................................47
3.2.1- Íons N-acilimínos quirais cicloexílicos..........................................................47
3.2.2- A formação in situ do íon N-acilimínio quiral................................................57
3.2.3- Íons N-acilimínos quirais cicloexílicos do tipo - e -naftílicos.....................64
4- Conclusões.........................................................................................................73
Parte 2: Reações de Ciclização Promovidas por
Pd(0).......................................................................................................................77
1- Introdução...........................................................................................................79
1.1- A Reação de Heck: aspectos gerais................................................................79
1.2- Reações tandem promovidas por Pd(0)..........................................................89
xv
2- Objetivos.............................................................................................................97
3- Resultados e Discussão.....................................................................................99
3.1- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 1..............................................99
3.2- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 2............................................101
3.3- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 3............................................103
3.4- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 4............................................106
3.4.1- O uso de triflatos metálicos em sínteses orgânicas...................................106
3.4.2- O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios.............................................................................................................111
3.4.3- O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-acilimínios e
formação de acetiletos de zinco...........................................................................120
3.5- Reações de ciclização mediadas por Pd(0)..................................................128
4- Conclusões.......................................................................................................139
Parte 3: Parte Experimental ..............................................................................143
1- Parte Experimental...........................................................................................145
1.1- Considerações Gerais................................................................................145
1.2-Adição de nucleófilos a íons N-
acilimínios.............................................................................................................146
1.3- Reações de ciclização promovidas por Pd(0)...............................................183
Parte 4: Espectros Selecionados......................................................................211
Parte 5: Anexos..................................................................................................401
xvi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Reação de alilação a íons N-acilimínios derivados de 16......................10
Tabela 2: Adição dos nucleófilos 85a-c ao íon N-acilimínio 84 para a formação de
86a-c.......................................................................................................................36
Tabela 3: Energias relativas G (Kcal.mol-1) à -78oC entre as 24 geometrias de
estado de transição.................................................................................................46
Tabela 4: Caracterização dos carbamatos quirais 101 e 102................................................50
Tabela 5: Resultados obtidos nas reações de adição de nucleófilos a íons N-
acilimínios quirais....................................................................................................53
Tabela 6: Condições reacionais para a preparação de 111 empregando a reação
de Bischler-Napieralski...........................................................................................58
Tabela 7: Resultados obtidos na reação de adição de aliltributilestanho (85d) a
íons N-acilimínios quirais cicloexílicos gerados in situ...........................................67
Tabela 8: Reação de adição do Grignard alquinílinico ao íon N-acilimínio derivado
de 182a.................................................................................................................100
Tabela 9: Resultados obtidos na obtenção das lactamas 187a e 187b...............103
Tabela 10: Adição nucleofílica de aliltrimetilsilano (85b) ao íon N-acilimínio
derivado de 182a-d na presença de Zn(OTf)2......................................................114
Tabela 11: Adição nucleofílica de aliltrimetilsilano (85b) a íons N-acilimínios
derivados de 182b e 189-192 na presença de Zn(OTf)2......................................116
Tabela 12: Adição nucleofílica dos silil enol éteres 179a e 179b a íons N-
acilimínios derivados de 182b e 188-192 na presença de Zn(OTf)2....................118
Tabela 13: O uso de triflato de zinco na geração do íon N-acilimínio derivado de
182b e do acetileto de zinco derivado do fenilacetileno 205a na obtenção de
183a......................................................................................................................121
Tabela 14: O uso de triflato de zinco (II) na geração de íons N-acilimínios e
acetiletos de zinco................................................................................................125
xvii
Tabela 15: O uso de triflato de zinco na geração de íons N-acilimínios e acetiletos
de zinco na presença de (-)-NME.........................................................................126
Tabela 16: Reações tandem mediadas por Pd(0) na formação do triciclo
213a......................................................................................................................129
Tabela 17: Efeito da base em reações tandem na formação do triciclo
213a......................................................................................................................131
Tabela 18: Reações tandem mediadas por Pd(0) na formação do triciclo
213a......................................................................................................................133
Tabela 19: Diferentes condições reacionais para a formação do tricíclico
213a......................... ............................................................................................135
xviii
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1: Formação do núcleo tetraidroisoquinolínico 2 envolvendo íons N-
acilimínios (1a e 1b) e íon imínio (1c).......................................................................4
Esquema 2: Geração de íons N-acilimínios na presença de ácidos (reação de
equilíbrio) e posterior interceptação com um nucleófilo (processo irreversível).......5
Esquema 3: Sínteses assimétricas dos alcalóides (+)-isoretronecanol (6a) e (+)-5-
epi-tashiromina (6b) empregando a adição de nucleófilos quirais 3a e 3b frente ao
íon N-acilimínio 4......................................................................................................7
Esquema 4: Preparação do alcalóide (-)-indolizidina 223AB (11) empregando o
carbamato quiral –metoxilado 8..............................................................................8
Esquema 5: Síntese assimétrica da (+)- hastanecina (15) descrita por Pilli e
Russowsky................................................................................................................9
Esquema 6: Auxiliares quirais cicloexílicos recicláveis em reações de adição
nucleofílica a íons N-acilimínios desenvolvida por Comins e
colaboradores.........................................................................................................11
Esquema 7: Metodologia utilizada por Gawley e colaboradores envolvendo íons
N-acilimínios quirais................................................................................................12
Esquema 8: Adição de aliltrimetilsilano a íons N-acilimínios quirais derivados de
26a e 26b................................................................................................................13
Esquema 9: Adição de sililoxifurano a íons N-acilimínios quirais derivados de 26a
e 26b.......................................................................................................................13
Esquema 10: Principais abordagens para as sínteses de sistemas
tetraidroisoquinolínicos com centro estereogênico em C-1....................................16
Esquema 11: Reação assimétrica de Pictet-Spengler para a formação da
tetraidroisoquinolina 30...........................................................................................17
Esquema 12: Síntese estereosseletiva da (S)-(+)-laudanosina (34).....................17
Esquema 13: Reação de Pictet-Spengler utilizando o aldeído quiral 36 na síntese
da (S)-(+)-laudanosina (34).....................................................................................18
Esquema 14: Utilização do carbamato quiral cicloexílico 38 na síntese da (R)-(-)-
laudanosina (ent-34)...............................................................................................19
xix
Esquema 15: Síntese assimétrica do alcalóide (R)-(+)-salsolidina (44)
empregando a N-p-toluenossulfinila quiral 41........................................................20
Esquema 16: Redução da 3,4-diidroisoquinolina quiral 45 para a obtenção de
46............................................................................................................................21
Esquema 17: Redução do íon imínio quiral 48 como etapa-chave na síntese da
(S)-(-)-salsolidina (ent-44).......................................................................................22
Esquema 18: Síntese estereosseletiva do alcalóide (R)-(+)-salsolidina (44) pela
abordagem Bischler-Napieralski/redução...............................................................22
Esquema 19: Reação de transferência de hidrogênio catalisada pelo complexo
quiral (R,R)-54 para a preparação de alcalóides tetraidroisoquinolínicos..............24
Esquema 20: Adição nucleofílica de 58 ao íon N-acilimínio quiral formado in situ a
partir da reação entre a imina quiral 57 e cloreto de acriloíla (59)..........................25
Esquema 21: Síntese estereosseletiva do alcalóide (R)-(+)-carnegina (66).........26
Esquema 22: Adição enantiosseletiva de dimetilzinco à nitrona 67 mediada por
(R,R)-68 na síntese da (S)-(-)-salsolidina (ent-44).................................................27
Esquema 23: Indução assimétrica controlada por um centro estereogênico em C-
3 durante adição de haletos de alquila...................................................................28
Esquema 24: Síntese da (S)-(-)-noranicanina (75) utilizando metodologia
desenvolvida por Meyers........................................................................................29
Esquema 25: Síntese enantiosseletiva da (S)-(-)-salsolidina (ent-34) empregando
a reação de protonação mediada pela amina quiral 78..........................................30
Esquema 26: Adição nucleofílica a íons N-aciliminos cicloexílicos quirais
derivados da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina..............................................................31
Esquema 27: Preparação do composto tetraidroisoquinolínico -metoxilado
82............................................................................................................................33
Esquema 28: Mecanismo proposto de transferência de elétrons em oxidações
eletroquímicas.........................................................................................................35
Esquema 29: Carbonos -nitrogênios suscetíveis a oxidação anódica e a
possibilidade de formação de regioisômeros 82 e 83.............................................35
Esquema 30: Reações visando a determinação da razão diastereoisomérica e a
configuração relativa dos centros estereogênicos em 86c.....................................38
xx
Esquema 31: Trabalho de cálculo teórico descrito por Martin na reação de
Mannich viníloga.....................................................................................................44
Esquema 32: Preparação dos carbamatos quirais 101 e 102...............................48
Esquema 33: Mecanismo de acilação de álcoois utilizando trifosgênio................49
Esquema 34: Reação de adição de aliltrimetilsilano (85b) ao íon N-aciliminío
quiral derivado de 103............................................................................................51
Esquema 35: Seqüência reacional para a formação da lactama tricíclica 89 a
partir de 104c ou 106c e a recuperação dos álcoois quirais 97 e 98.....................55
Esquema 36: Mecanismo proposto para a etapa de metanólise na formação da
lactama tricíclica 89 e a recuperação dos álcoois quirais R*OH............................56
Esquema 37: Diferentes metodologias para a preparação de sistemas
tetraidroisoquinolínicos com substituintes em C-1..................................................57
Esquema 38: Preparação da amida 110 e reação de Bischler-Napieralski para a
formação de 111.....................................................................................................57
Esquema 39: Mecanismo proposto na reação de ciclização de Bischler-
Napieralski..............................................................................................................59
Esquema 40: Uso de IBX na preparação da imina 111.........................................60
Esquema 41: Possíveis mecanismos envolvidos na reação de oxidação de
aminas na presença de IBX: iônico e de transferência de elétrons........................61
Esquema 42: Resultados obtidos na adição de nucleófilos 85b e 85d ao íon N-
acilimínio 103 gerado in situ...................................................................................62
Esquema 43: Comparação entre as metodologias empregadas na obtenção de
sistemas 1,2,3,4-tetraidroisoquinolínicos com substituintes em C-1......................63
Esquema 44: Esquema geral para a preparação dos álcoois quirais (+/-)-115a-c e
seus respectivos cloroformatos (+/-)-116a-c..........................................................64
Esquema 45: Reação de Heck nas versões estequiométrica e catalítica.............80
Esquema 46: Ciclo catalítico proposto da reação de Heck...................................81
Esquema 47: Ciclo catalítico proposto da reação de Heck – Pd catiônico............82
Esquema 48: O efeito da base empregada na reação de Heck intramolecular do
iodeto arílico 120....................................................................................................83
xxi
Esquema 49: Reação de Heck como etapa-chave na síntese total da (-)-
codonopsinina (126)...............................................................................................83
Esquema 50: Reação de Heck envolvendo cloreto de arila 127 na presença de
trialquilfosfina..........................................................................................................84
Esquema 51: Produção industrial do herbicida Prosulfuron (134) a partir de uma
reação de Heck.......................................................................................................84
Esquema 52: Produção industrial do Naproxen (139). .......................................85
Esquema 53: Reação de Heck intramolecular e enantiosseletiva descrita por
Shibasaki e Overman..............................................................................................86
Esquema 54: Primeiro exemplo de reação de Heck intermolecular e
enantiosseletiva......................................................................................................87
Esquema 55: Aplicação sintética da reação de Heck enantiosseletiva.................88
Esquema 56: Reação de Heck intramolecular enantiosseletiva na síntese da (+)-
lentiginosina (155)................................................................................................. 89.
Esquema 57: Reações tandem envolvendo a espécie de alquilpaládio(II) formada
a partir da reação de Heck.....................................................................................90
Esquema 58: Reação de Heck intramolecular - reação de Heck intramolecular
como etapa-chave na síntese de (+/-)-161.............................................................91
Esquema 59: Reação de Heck intermolecular - reação de Heck intramolecular
como etapa-chave na síntese de 166....................................................................92
Esquema 60: Formação one pot de cinco sistemas cíclicos catalisada por
paládio....................................................................................................................92
Esquema 61: Formação de oligociclos mediada por paládio estudada por de
Meijere...................................................................................................................93
Esquema 62: Reação de ciclização mediada por Pd(0) para a formação do triciclo
170..........................................................................................................................94
Esquema 63: Formação dos heterociclos 172a-c a partir de 171a-c na presença
de Pd(0) envolvendo reações tandem....................................................................94
Esquema 64: Heck intramolecular – Heck intermolecular – eletrociclização
mediada por Pd(0) na formação dos biciclos 175a e 175b....................................95
xxii
Esquema 65: Tentativa de reações tandem Heck intramolecular – Diels-Alder e a
formação das indolizidinona 178a e a quinolizidinona 178b..................................95
Esquema 66: Obtenção de compostos nitrogenados tricíclicos envolvendo
reações tandem......................................................................................................97
Esquema 67: Preparação da lactama hidroxilada 182a e a obtenção de
183a......................................................................................................................100
Esquema 68: Segunda abordagem sintética para a obtenção da alquinil lactama
183a......................................................................................................................101
Esquema 69: Tentativa de formação de lactama 183a a partir de 186 empregando
ácido de Lewis na presença de um agente redutor. ............................................102
Esquema 70: Formação das lactamas 187a e 187b...........................................104
Esquema 71: Formação das alquinil lactamas 183a e 183b...............................105
Esquema 72: Algumas aplicações de triflato de zinco (II) em sínteses
orgânicas..............................................................................................................107
Esquema 73: Combinação de Zn(OTf)2/H2O empregada na reação de Mannich
entre aldiminas quirais e 2-sililoxibutadienos........................................................108
Esquema 74: Geração de acetiletos de zinco e adição destas espécies
nucleofílicas à ligação C=O em sua versão catalítica e assimétrica....................109
Esquema 75: Reação de aza-Henry catalítica e assimétrica mediada por Zn(OTf)2
na presença de um ligante quiral..........................................................................109
Esquema 76: O uso de acetiletos de zinco como nucleófilos frente a íons N-
acilimínios.............................................................................................................110
Esquema 77: O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios e para a preparação de acetiletos de zinco como
nucleófilos.............................................................................................................111
Esquema 78: Preparação dos precursores de íons N-acilimínios 182b-d a partir
da lactama hidroxilada 182a.................................................................................112
Esquema 79: O uso de triflato de zinco na geração de íons N-acilimínios e
acetiletos de zinco para a obtenção da alquinil lactama 183a..............................123
xxiii
Esquema 80: Possível explicação para os baixos níveis de enantiosseletividade
obtidos na reação de adição de alcinos terminais a íons N-acilimínios mediada por
Zn(OTf)2/(-)-NME..................................................................................................127
Esquema 81: Reações de ciclização envolvendo Pd(0) na preparação de
compostos nitrogenados tricíclicos.......................................................................128
Esquema 82: Geração da espécie de paládio catiônico e sua coordenação com a
carbonila...............................................................................................................132
Esquema 83: Geração in situ de trialquilfosfinas a partir de [HPR3]BF4 e o seu uso
em reações de acoplamento descritas por Fu......................................................134
Esquema 84: Ciclo catalítico para a obtenção do triciclo 213a envolvendo a
seqüência Heck intramolecular – Heck intermolecular – eletrociclização 6e-
............................................................................................................................137
xxiv
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Valores de deslocamento químico ( ) em ppm referentes ao carbono
eletrofílico: (a) íon imínio; (b) íon N-acilimínio..........................................................3
Figura 2: Efeito -stacking controlando a face do íon N-acilimínio a ser atacada
pelo nucleófilo.........................................................................................................14
Figura 3: Alguns compostos tetraidroisoquinolínicos.............................................15Figura 4: Abordagens para a reação assimétrica de Pictet-Spengler na síntese de
tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao nitrogênio; (b) centro
residente no aldeído; (c) grupos quirais ligados ao nitrogênio...............................16
Figura 5: Abordagens para a reação assimétrica de Bichler-Napieralski seguida
de redução na síntese de tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono
ao nitrogênio; (b) grupos quirais ligados ao nitrogênio; (c) redutores quirais.........20
Figura 6: Abordagens para a adição assimétrica de nucleófilos a íons imínios na
síntese de tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao nitrogênio;
(b) grupos quirais ligados ao nitrogênio; (c) ligantes quirais...................................25
Figura 7: Abordagens para a adição estereosseletiva de eletrófilos a carbânions
na preparação de tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao
nitrogênio; (b) grupos quirais ligados ao nitrogênio; (c) amina quiral.....................27
Figura 8: Cela eletroquímica utilizada para a reação de oxidação eletroquímica do
carbamato 81..........................................................................................................34
Figura 9: Dados espectrométricos (IV e RMN de 1H e 13C) selecionados na
caracterização dos produtos 86a-c.........................................................................37
Figura 10: Trialquilsiloxifuranos como nucleófilos do tipo vinílicos.....................37
Figura 11: (a) Sinais referentes aos hidrogênios em C-1 e C-5´ no espectro de
RMN de 1H (CDCl3, 300MHz). (b) Valores de deslocamentos químicos e
constantes de acoplamentos dos hidrogênios de C-1 e C-5´ no espectro de RMN
de 1H.......................................................................................................................40
Figura 12: Experimento de RMN de correlação heteronuclear (HSQC) para a
lactama acetilada 90. ...............................................................................................4
xxv
Figura 13: (a) Determinação da configuração relativa da lactama 90 pela técnica
de RMN de 1H e diferença de nOe; (b) Irradiação no hidrogênio em C-5´; (c)
Irradiação no hidrogênio em C-1............................................................................42
Figura 14: Isômeros conformacionais do íon N-acilimínio (A e B) e metoxifurano
(C e D)....................................................................................................................43
Figura 15: (a) Efeito –stacking. (b) Preferência conformacional como resultado
do efeito –stacking................................................................................................48
Figura 16: Espectros de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtidos da mistura
diastereoisomérica 104b: (a) temperatura ambiente; (b) 55ºC...............................52
Figura 17: Íons N-acilimínios cicloexílicos: (a) derivado do trans-fenilcicloexanol;
(b) derivado do trans- -naftilcicloexanol; (c) derivado do trans- -
naftilcicloexanol.......................................................................................................64
Figura 18: Valores selecionados de deslocamento químico ( ) em ppm dos
hidrogênios carbinólicos e benzílicos dos álcoois quirais (+/-)-115a-c...................65
Figura 19: Valores espectrométricos característicos dos cloroformatos (+/-)-116a-
c..............................................................................................................................66
Figura 20: Diferenças de energias (em Kcal.mol-1) entre os isômeros
conformacionais s-cis/s-trans de íons N-acilimínios derivados da
tetraidroisoquinolina: (a) derivado do trans-fenilcicloexanol; (b) derivado do trans-
-naftilcicloexanol; (c) derivado do trans- -naftilcicloexanol; (d) derivado do 8-
fenilmentol...............................................................................................................69
Figura 21: Diferenças de energias (em Kcal.mol-1) entre os isômeros
conformacionais s-cis/s-trans de íons N-acilimínios derivados da isoquinolina: (a)
derivado do trans-fenilcicloexanol; (b) derivado do trans- -naftilcicloexanol; (c)
derivado do trans- -naftilcicloexanol......................................................................70
Figura 22: Isômeros conformacionais s-cis/s-trans e a disposição das faces Si e
Re dos íons N-acilimínios quirais derivados da
tetraidroisoquinolina................................................................................................71
Figura 23: Alguns importantes ligantes quirais empregados em reações de
Heck........................................................................................................................87
xxvi
Figura 24: Dados espectrométricos selecionados (IV e RMN de 1H e 13C) para a
caracterização dos produtos 182a-d....................................................................113
Figura 25: Substratos 182b e 189-192 e seus respectivos produtos -alilados 188
e 193-196..............................................................................................................115
Figura 26: Silil enol éteres 197a e 197b; substratos 182b e 189-192 e seus
respectivos produtos -substituídos 198-204.......................................................117
Figura 27: Possíveis geometrias de aproximação do silil enol éter 197b a íons N-
acilimínios cíclicos gerados a partir dos precursores 190 e 191..........................120
Figura 28: Substratos 182b e 189-192 e seus respectivos produtos -substituídos
183a,b e 206-211..................................................................................................124
xxvii
Parte 1
Adição de Nucleófilos a Íons N-Acilimínios Quirais
1
Introdução
1- INTRODUÇÃO
1.1- Íons N-acilimínios: aspectos gerais
O emprego de íons imínios e N-acilimínios é um assunto de permanente
interesse em síntese orgânica e várias metodologias vêm empregando a reação
de adição de nucleófilos de carbono a estes intermediários eletrofílicos para a
formação de ligações carbono-carbono como etapa chave na síntese de
alcalóides. Nos últimos anos, estudos vêm sendo realizados visando melhores
rendimentos e níveis de estereosseletividade para a formação da ligação carbono-
carbono envolvendo esta variante da reação de Mannich1.
Os íons N-acilimínios são espécies reconhecidamente mais eletrofílicas
quando comparadas aos correspondentes íons imínios devido à presença de um
grupo retirador de elétrons ligado diretamente no nitrogênio. Este comportamento
é refletido nos valores de deslocamento químico ( ) observados no espectro de
RMN de 13C referentes ao carbono eletrofílico dessas espécies como ilustrado na
figura abaixo1c (Figura 1).
PhC
NMe
Ph
H
PhC
N
Ph
H
Me
OSbCl6- SbCl6
-
184,6 ppm 189,7 ppm
íon imínio íon N-acilimínio
(a) (b)
Figura 1: Valores de deslocamento químico ( ) em ppm referentes ao carbono eletrofílico: (a) íon
imínio; (b) íon N-acilimínio.
1 Para revisões sobre íons imínios e N-acilimínios, ver: (a) Pilli, R. A.; Rosso, G. B. In Science of Synthesis. Houbein-Wiley. Methods of Molecular Transformations. Vol. 27, Padwa, A.; Ed., ThiemeStuttgart, 2004, 375 e referências citadas. (b) Speckamp, W. N.; Moolenar, M. J. Tetrahedron 2000,56, 3817 e referências citadas. (c) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1985, 41, 4367 e referências citadas.(d) Zaugg, H. E. Synthesis 1984, 85 e 181.
3
Introdução
Os íons N-acilimínios reagem com nucleófilos de carbono através de um
processo irreversível. A irreversibilidade desta reação evitando uma posterior
fragmentação (reação observada entre nucleófilos com duplas ligações não-
polarizadas e íons imínios, conhecida como fragmentação de Grob2) faz deste
processo um importante método na formação de ligações carbono-carbono. Esta
diferença de reatividade é demonstrada na formação do núcleo
tetraidroisoquinolínico 2 envolvendo o íon N-acilimínio exocíclico 1a e endocíclico
1b e posterior redução com LiAlH4. Quando o íon imínio 1c é submetido à reação
de ciclização, a formação de 2 não é observada3 (Esquema 1).
O
N
MeO
MeO
1a
N O
MeO
MeO
1b
N
MeO
MeO
1c
MeO
MeON
H2
1. , 74%2. LiAlH4, 68%
1. , 63%2. LiAlH4, 75%
Esquema 1: Formação do núcleo tetraidroisoquinolínico 2 envolvendo íons N-acilimínios (1a e 1b)
e íon imínio (1c).
Um grande número de métodos sintéticos é conhecido para a obtenção de
íons N-acilimínios1. Entretanto, a geração destas espécies envolvendo a heterólise
da ligação C-O na posição ao nitrogênio na presença de ácidos merece
destaque. Neste processo, o par de elétrons do nitrogênio assiste a saída do
grupo abandonador para a geração de seus respectivos íons N-acilimínios (em
2 Grob, C. A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969, 8, 535. 3 (a) Belleau, B. Can. J. Chem. 1957, 35, 651. (b) Mondon, A. Chem. Ber. 1959, 1461.
4
Introdução
uma reação de equilíbrio), que podem ser interceptados por espécies
nucleofílicas, agora, em um processo irreversível (Esquema 2).
R2 N
R1
R3
R4
O
R1 N
OR
R3
R4
O
R2
ácidos
íons N-acilimíniosR= H, alquil, acilR1, R2, R3 = H, alquil, aril
R4= alquil, aril, O-alquil, O-aril
R1 N
Nu
R3
R4
O
R2
Nucleófilostriflatos de silícioou
Esquema 2: Geração de íons N-acilimínios na presença de ácidos (reação de equilíbrio) e
posterior interceptação com um nucleófilo (processo irreversível).
Como demonstrado no esquema acima, geralmente, os grupos
abandonadores são grupos oxigenados –OR (R= H, Me, Et, Ac) que apresentam
pares de elétrons não-ligantes para atuarem como bases de Lewis. Ainda, a
escolha do grupo de saída é de fundamental importância no que se diz respeito à
velocidade de formação de íons N-acilimínios. Com relação aos ácidos
empregados para a geração de íons N-acilimínios, estes podem ser os mais
diversos: ácidos de Brönsted (ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido
fórmico e ácido trifluoroacético); ácidos de Lewis (BF3.OEt2, TiCl4, SnCl4, InCl3,
NbCl5) e triflatos de silício (TMSOTf, TIPSOTf), sendo que ácidos de Lewis são as
escolhas mais comuns. Na maioria das vezes, estes ácidos são utilizados em
quantidades estequiométricas ou em excesso em relação ao precursor dos íons N-
acilimínios, apesar de alguns trabalhos relatarem o uso de quantidades catalíticas.
1.2- Íons N-acilimínios: A reação de –amidoalquilação assimétrica
Devido ao grande número de produtos naturais que apresentam em sua
estrutura básica anéis nitrogenados, a versão assimétrica da reação de –
5
Introdução
amidoalquilação envolvendo íons N-acilimínios cíclicos ganha uma grande
importância. Uma melhor compreensão dos fatores que governam o curso
estereoquímico durante a adição nucleofílica a íons N-acilimínios cíclicos pode
levar ao desenho de novos indutores de quiralidade e, conseqüentemente,
melhores níveis de estereosseletividade. Trabalhos da literatura mostram que é
possível controlar a estereoquímica do(s) novo(s) centro(s) estereogênico(s)
empregando nucleófilos quirais e/ou precursores de íons N-acilimínios quirais.
1.2.1- O emprego de nucleófilos quirais
A utilização de nucleófilos com centro estereogênico residente nesta classe
de reações embora interessante4,5, ainda é pouco explorada quando comparado
às metodologias que empregam os precursores de íons N-acilimínios quirais em
sínteses assimétricas de alcalóides.
Recentemente, Pilli e colaboradoresa,b descreveram o uso de enolatos de
titânio (IV) derivados das 1,3-tiazolidin-2-tionas 3a e 3b frente ao íon N-acilimínio
cíclico de 5 membros 4 para a formação dos respectivos diastereoisômeros anti-
5a e anti-5b (rd = 8:1 para n=1; rd = 10:1 para n=2) em bons rendimentos
(Esquema 3). Após etapas de remoção do auxiliar quiral e do grupo de proteção
seguida de reação de ciclização one pot, os adutos 5a e 5b foram convertidos aos
alcalóides (+)-isoretronecanol (6a) e (+)-5-epi-tashiromina (6b), respectivamente,
além da recuperação do auxiliar quiral 7. A formação dos isômeros majoritários
anti é resultado de um estado de aproximação antiperiplanar envolvendo as faces
Si do íon N-acilimínio e do enolato de Ti(IV).
4 Para o uso de enolatos de Sn(II) de 1,3-tiazolidin-2-tionas, ver: (a) Nagao, Y.; Dai, W.-M.; Ochiai, M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6133. (b) Nagao, Y.; Dai, W.-M.; Ochiai, M.; Shiro, M. Tetrahedron1990, 46, 6361. 5 Para o uso de enolatos de Ti(IV) de 1,3-tiazolidin-2-tionas e 1,3-oxazolidin-2-onas, ver: (a)Pereira, E. Dissertação de Mestrado, UNICAMP, 2005. (b) Pereira, E.; Alves, C. F.; Böckelmann,M. A.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2691. (c) Pilli, R. A.; Böckelmann, M. A.; Alves, C. F. J.Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 634. (d) Pilli, R. A.; Zanotto, P. R.; Böckelmann, M. A. TetrahedronLett. 2001, 42, 7003. (e) Pilli, R. A.; Alves, C. F.; Böckelmann, M. A.; Mascarenhas, Y. P.; Nery, J.G.; Vencato, I. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2891.
6
Introdução
N
H
NBoc
+NS
S
iPr
TiO
Cl
ClClCl
NS
S
iPr
O
NBoc
Cl
( )n
( )n
CH2Cl2, -23ºC
N
HHO
n( )
5b, n=2, 84%, rd = 10:1
1. LiBH4, MeOH/THF, 0ºC
2. TFA, CH2Cl2então, NaHCO3(s), solução saturada deNaHCO3, pH 9, 24h
6a, n= 1, 43%, (+)-isoretronecanol6b, n= 2, 49%, (+)-5-epi-tashiromina
+NHS
S
iPr
N
SS
iPrR
OCl3Ti
H
face Si do íon N-acilimínio
face Si do enolato
5a, n= 1, 84%, rd = 8:13a, n= 13b, n= 2
4
7 (70%)
OtBu
O
H
Esquema 3: Sínteses assimétricas dos alcalóides (+)-isoretronecanol (6a) e (+)-5-epi-tashiromina
(6b) empregando a adição de nucleófilos quirais 3a e 3b frente ao íon N-acilimínio 4.
1.2.2- O emprego de íons N-acilimínios com centro estereogênico residente
O curso estereoquímico em reações de adição de nucleófilos a íons N-
acilimínios também pode ser resultado da presença de um centro estereogênico
residente na espécie eletrofílica6. Um exemplo pode ser ilustrado na síntese
assimétrica do alcalóide (-)-indolizidina 223AB (11)a. A adição estereocontrolada
do sililoxidieno ativado 9 ao íon N-acilimínio quiral com substituinte em C-2
derivado de 8 na presença de TMSOTf, seguida da reação de Michael one-pot,
forneceu uma mistura das indolizidonas 10a/10b em uma razão
6 (a) Pilli, R. A.; Dias, L.C.; Maldaner, A. O. J. Org. Chem. 1995, 60, 717. (b) Pilli, R. A.; Russowsky,D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3187. (c) Pilli, R. A.; Schuch, C. M. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13,1973. (d) Pilli, R. A.; Schuch, C. M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 753. (e) Dhinane, H.; Vanucci, C.; Lhommet, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1415. (f) David, M.; Dhinane, H.; Vanucci, C.;Lhommet, G. Synlett 1998, 206. (g) Bernardi, A.; Micheli, F.; Potenza, D.; Scolastico, D.; Villa, R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4949. (h) Manchhof, M. J.; Meyers, A. I. J. Org. Chem. 1995, 60, 7084. (i) Burgess, L. E.; Meyers, A. I. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9858.
7
Introdução
diastereoisomérica de 3:2 com total controle do centro estereogênico formado em
C-5 (Esquema 4). Tratamento da mistura 10a/10b com NH4OH/MeOH forneceu
10b como isômero majoritário, o qual foi convertido ao alcalóide (-)-indolizidina
223AB (11) após etapa de redução.
+BocNEtO + nPr
OTMS
N
OH
nPr
N
OH
nPr
nPr
N
OH
N
H
nPr
2
10a
EtOH, ta
89
1. TMSOTf, CH2Cl2-78ºC a ta
2. NaHCO3 (aq)
NH4OH, MeOH
10b72%, rd = 3:2
10b
2. NaBH4, MeOH0ºC a refluxo, 70%
11(-)-indolizidina 223AB
1. p-MeC6H4SO2NHNH2
ta, 64%
Esquema 4: Preparação do alcalóide (-)-indolizidina 223AB (11) empregando o carbamato quiral
–metoxilado 8.
Um alto controle estereoquímico em reações de -amidoalquilação pode
ser obtido pela combinação do uso de precursores de íons N-acilimínios com
centro residente e nucleófilos quirais. Desta maneira, o curso estereoquímico da
reação pode ser controlada pelas espécies eletrofílicas e nucleofílica em um
exemplo de “par casado”.
Pilli e Russowskyb realizaram a adição do enolato de boro quiral da 1,3-
oxazolidin-2-ona 13 ao íon N-íon N-acilimínio derivado de 12 que apresenta um
centro estereogênico em C-3 (Esquema 5). Neste caso, o aduto 14 foi obtido como
único diastereoisômero em 53% de rendimento e pode ser explicado por um
estado de aproximação antiperiplanar envolvendo a face Si do enolato de boro de
geometria Z(O) e a face Re do íon N-acilimínio endocíclico. O alcalóide
pirrolizidínico (+)-hastanecina (15) foi obtido após seqüência reacional adequada.
8
Introdução
N
OAc
O
12
AcO
Ph
+ N O
OO
iPr
OPh
13
nBu2BOTf, DIPEA
CH2Cl2, 0ºC N
O
AcO
Ph
O
Ph
XQOH
14
53%, único diastereoisômero
N
HO H OH
15(+)-hastanecina
N
O
AcO
Ph
HN
O O
OiPr
BnBu
nBu
HO
Phface Re do íon N-acilimínio
face Si do enolato
3
Esquema 5: Síntese assimétrica da (+)- hastanecina (15) descrita por Pilli e Russowsky.
1.2.3. O emprego de íons N-acilimínios com auxiliares quirais
O emprego de auxiliares quirais ligados ao nitrogênio é mais explorado
quando comparado às abordagens apresentadas anteriormente7, , ,8 9 10. Além de
permitir o controle sobre o curso estereoquímico durante a formação da ligação
carbono-carbono, em alguns casos é possível a recuperação do auxiliar quiral
7 Para o uso de grupos ariletílicos, ver: Polniaszek, R. P.; Belmont, S. E.; Alvarez, R. J. Org. Chem.1990, 55, 215.8 Para o uso de biciclolactonas, ver: (a) Ludwig, M.; Polborn, K.; Wanner, K. T. Heterocycles 2003,61, 299. (b) Hoesl, C. E.; Maurus, M.; Pabel, J.; Polborn, K.; Wanner, K. T. Tetrahedron 2002, 58,6757.9 Para o uso de oxazolidinas, ver: (a) Streith, J.; Boiron, A.; Sifferlen, T.; Strehler, C.; Tschamber, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3927. (b) Streith, J.; Boiron, A.; Paillaud, J.-L.; Rodriguez-Perez, E.-M.; Strehler, C.; Tschamber, T.; Zehnder, M. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 61. (c) Puvert, M.; Sylvain, C. C.; Bertarnd, M-J.; Guingant, A. Y.; Evain, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2983.10 Para o uso de auxiliares cicloexílicos, ver: (a) Comins, D. L.; Joseph, S. P.; Goehring, R. R. J.Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4719. (b) Comins, D. L. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 1491. (c) Madan, S.; Milano, P.; Eddings, D. B.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 2005, 70, 3066. (d) D´Oca, M.G. M.; Pilli, R. A.; Pardini, V. L.; Curi, D.; Comninos, F. C. M. J. Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 507. (e)D`Oca, M. G. M.; Pilli, R. A.; Vencato, I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9709. (f) D´Oca, M. G. M. Tesede Doutorado, UNICAMP, 2000.
9
Introdução
(auxiliar quiral reciclável), tornando esta abordagem sinteticamente interessante.
Porém em outros casos, a recuperação do auxiliar quiral é impossibilitada
tornando-a menos elegante (auxiliar quiral de sacrifício). Assim, o desenho de
novos grupos que proporcionem maiores níveis de estereosseletividade e
facilidade em sua recuperação é assunto permanente nesta área.
Primeiramente, Polniaszek e colaboradores demonstraram a influência de
auxiliares quirais de sacrifício incorporados a íons N-acilimínios endocíclicos de 5
membros em reações de alilação (Tabela 1). As lactamas –aliladas 17a/17b
foram obtidas em excelentes rendimentos, mas o curso estereoquímico e as
razões diastereoisoméricas mostraram-se dependentes do grau de substituição do
grupo arílico do auxiliar quiral.
N
O
16
H
OH
ArMe CH2Cl2, -23ºC
1. SnCl4
2. Aliltrimetilsilano -23ºC
N
O
17a
H
ArMe N
O H
ArMe
17b
+
Tabela 1: Reação de alilação a íons N-acilimínios derivados de 16.
Entrada Ar 17a : 17b Rendimento (%)
1 Ph 82:18 90
2 2-ClC6H4 71:29 90
3 2,5-Cl2C6H3 9:91 91
4 Cl5C6 3:97 91
Comins e colaboradoresa realizaram um estudo sistemático sobre a
eficiência de grupos quirais cicloexílicos na reação de -amidoalquilação
assimétrica envolvendo reagentes de Grignard e íons N-acilimínios 20 gerados in
situ a partir da reação entre cloroformatos quirais 18 e 4-metoxi-3-(trialquilsilil)-
piridinas 19 (Esquema 6). As –alquil N-acil-diidropiridonas 21 foram obtidas em
bons rendimentos (79-91%) e excessos diastereoisoméricos (30-91%) que
variaram em função dos grupos R* e R1. As melhores diastereosseletividades
foram obtidas quando empregados derivados do (-)-8-fenilmentol e (-)-trans-2-( -
10
Introdução
cumil)-1-cicloexanol como R* e SiiPr3 como R1. Uma grande vantagem desta
metodologia é a recuperação quantitativa do auxiliar quiral 23 após etapa de
metanólise.
N
OMeR1
+Cl OR*
O
N
OMeR1
O OR*
1. R2MgX
2. H3O+N
OR1
O OR*
R2
THF
R* = (-)-mentil,
1819
R1= SiMe3, SiiPr320 21
NH
O
R2
79-90%, ed = 30-94%
1- HBr, HOAc, CH2Cl22- NaOMe, MeOH, refluxo
+ R*OH
22
23
(-)-8-fenilmentol,(-)-trans-2-( -cumil)cicloexanol
Esquema 6: Auxiliares quirais cicloexílicos recicláveis em reações de adição nucleofílica a íons N-
acilimínios desenvolvida por Comins e colaboradores.
Recentemente, Gawley e colaboradoresc descreveram o uso de (1R, 2S)-
trans-2-( -cumil)-1-cicloexanol como auxiliar quiral em reações de adição de
organometálicos a íons N-acilimínios derivados de sistemas nitrogenados de 5, 6 e
7 membros que apresentam o grupo benzotriazol (Bt) como grupo abandonador
(Esquema 7). Os respectivos adutos 25 foram obtidos em rendimentos moderados
e boas razões diastereoisoméricas. A estereoquímica do centro estereogênico
formado pode ser explicado pelo ataque do nucleofílico à face menos impedida
(face Si) do íon N-acilimínio que adotaria preferencialmente uma conformação s-
cis.
11
Introdução
NOR*
O
( )n
Bt
R* = trans-2-( -cumil)-1-cicloexanoln= 1, 2, 3
R1MgBr
Et2O, 0ºC a ta NOR*
O
( )n
R1
24 2541-68%, rd = 54:46 - 90:10
O N
O
( )n
H
face Si do íon N-acilimínioconformação s-cis
Esquema 7: Metodologia utilizada por Gawley e colaboradores envolvendo íons N-acilimínios
quirais.
No grupo de pesquisas do prof. Pilli, metodologias empregando íons N-
acilimínios quirais cicloexílicos derivados do (1R,2S)-trans-2-fenil-1-cicloexanol e
(1R,2S,5R)-8-fenilmentol (26a e 26b) foram estudadasd-f. Primeiramente, a reação
de adição de aliltrimetilsilano a íons N-acilimínios derivados dos precursores
nitrogenados –metoxilados forneceu os respectivos compostos alilados 27a e
27b em rendimentos de 65-75% (Esquema 8)10d,f. Ao longo desses estudos,
verificou-se diastereosseletividade moderada quando o carbamato derivado do
(1R,2S,5R)-8-fenilmentol 26b foi empregado (6:1 e 3:1 para n=0 e n=1,
respectivamente); enquanto que o uso do carbamato derivado do (1R,2S)-trans-2-
fenil-1-cicloexanol 26a não levou a diferenciação facial para n=0 (mistura
racêmica) e razão diastereoisomérica 2:1 para n=1.
12
Introdução
N
R*
OMe
PhO Ph
Me Me
OMe
SiMe3
TiCl4CH2Cl2, -78oC( )n
R* =
n = 0,1O
N
R*
( )n
O
26a 26b
27a, b
65-75%, rd= 1:1 - 6:1
,
Esquema 8: Adição de aliltrimetilsilano a íons N-acilimínios quirais derivados de 26a e 26b.
Por outro lado, quando um nucleófilo mais volumoso (2-terc-
butildimetilsililoxifurano) foi empregado na reação acima, observou-se completa
diferenciação das faces dos íons N-acilimínios tanto para o auxiliar quiral (1R,2S)-
trans-2-fenil-1-cicloexanol 26a quanto para o carbamato derivado do (1R,2S,5R)-
8-fenilmentol 26b (Esquema 9)10e,f. Em contrapartida, a seletividade facial para o
sililoxifurano mostrou-se dependente da natureza do auxiliar quiral e também do
tamanho do anel do íon N-acilimínio, obtendo-se os derivados butenolídicos com
diastereosseletividade de 3:1 (n=0) e 7:1 (n=1) em favor do isômero 5R, 2´R para
os derivados do (1R,2S)-trans-2-fenil-1-cicloexanol e 2:1 para os derivados do
(1R,2S,5R)-8-fenilmentol independente do tamanho do anel do íon N-acilimínio.
PhO Ph
Me Me
OMe
26a 26b
N
R*
OMe
( )n
n = 0,1O
R* =
O OTBS
TiCl4 ou TMSOTf
CH2Cl2, -78oCN
R*
( )n
OO
H
O
N
R*
( )n
OO
H
O
+
majoritário minoritário
28a,b
, 55-84%, rd = 2:1 -7:1
Esquema 9: Adição de sililoxifurano a íons N-acilimínios quirais derivados de 26a e 26b.
13
Introdução
Apesar do número restrito de casos investigados no estudo acima, foi
postulado um efeito do tipo -stacking11 com um arranjo s-cis para o íon N-
acilimínio quiral com o grupo fenila do auxiliar quiral posicionando-se paralelo à
região planar do íon N-acilimínio e bloqueando, dessa forma, a aproximação do
nucleófilo à face Re do íon N-acilimínio (Figura 2). A formação dos dois
diastereoisômeros (diferindo na configuração do estereocentro no anel
butenolídico) seria conseqüência do controle incompleto sobre a face do
sililoxifurano.
O
O
N
H
N
R* OO
H
O
N
R* OO
H
O
Face Si
conformação s-cis
majoritário
Face Re
O OTBS
minoritário
H
H
Face Re bloqueada
( )n
( )n
( )n
Figura 2: Efeito -stacking controlando a face do íon N-acilimínio a ser atacada pelo nucleófilo.
Ao mesmo tempo em que os resultados acima permitem postular o uso
desta metodologia para a síntese de outros heterociclos nitrogenados em sua
forma enantiomericamente pura, não encerram a busca por auxiliares quirais mais
eficientes que os derivados cicloexílicos investigados até aqui e por dados
complementares que validem ou descartem a hipótese acima.
11 Para revisões sobre auxiliares quirais cicloexílicos e o efeito -stacking em síntesesassimétricas, ver: (a) Jones, G. B.; Chapman, B. J. Synthesis 1995, 475. (b) Whitesell, J. K. Chem.Rev. 1992, 92, 953.
14
Introdução
1.3 – Tetraidroisoquinolinas
Os compostos 1,2,3,4-tetraidroisoquinolínicos representam um importante
grupo de alcalóides com atividades antitumorais e antibióticas reconhecidamente
interessantes12. Nos últimos 25 anos, dezenas de produtos naturais desta classe
de compostos foram isoladas e, em sua maioria, apresentam grupos oxigenados
no sistema aromático. Alguns exemplos estão ilustrados abaixo (Figura 3).
NMe
MeO
MeOOMe
OMe(S)-(+)-laudanosina
NH
MeO
MeOMe
(R)-(+)-salsolidina
NMe
MeO
MeO
(R)-(+)-carnegina
Me
N
MeO
MeO
(+)-jantinina
O
HMeO2C
NH
MeO
MeO
anhalinina
OMe
NMe
MeO
MeO
MeOOMe
(R)-(-)-glaucina
Figura 3: Alguns compostos tetraidroisoquinolínicos.
Além disso, a literatura mostra um grande número de tetraidroisoquinolinas
quirais com um grupo alquila no carbono C-1. Neste contexto, metodologias
assimétricas que visam a preparação de compostos tetraidroisoquinolínicos com
centro estereogênico em C-1 têm sido amplamente estudadas13. O esquema a
seguir ilustra, resumidamente, as principais abordagens sintéticas na obtenção
destes alcalóides (Esquema 10).
12 Para uma leitura sobre a química dos alcalóides tetraidroisoquinolínicos, ver: (a) Bentley, K. W., In The Isoquinoline Alkaloids, Harwood Academic, 1998. (b) Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem.Rev. 2002, 102, 1669. 13 Para uma leitura sobre sínteses assimétricas de alcalóides tetraidroisoquinolínicos, ver: (a) Chzanowska, M.; Rozwadowska, M. D. Chem. Rev. 2004, 104, 3341 e referências citadas. (b) Rozwadowska, M. D. Heterocycles 1994, 39, 903 e referências citadas.
15
Introdução
NR1
R2
*Bischler-Napieralski / Redução
Pictet-Spengler
Adição Nucleofílica a Íons Imínios
Adição Eletrofílica a Carbânions
R
Esquema 10: Principais abordagens para as sínteses de sistemas tetraidroisoquinolínicos com
centro estereogênico em C-1.
1.3.1- Condensação de Pictet-Spengler
Descoberta em 1911 por A. Pictet e T. Spengler, a reação de Pictet-
Spengler14 é, sem dúvidas, uma das maneiras mais tradicionais para a preparação
de compostos isoquinolínicos e consiste na condensação entre uma –
ariletilamina e um aldeído na presença de um ácido. Apesar de antiga, trata-se de
uma metodologia interessante para sínteses estereosseletivas de 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolinas com substituintes em C-1, uma vez que a indução durante a
formação da ligação C-C pode ser comandada por centros estereogênicos
residentes na amina ou no aldeído (Figura 4).
NH2
R*
HNR1 H
O
R
*
(a) (b) (c)R*
Figura 4: Abordagens para a reação assimétrica de Pictet-Spengler na síntese de
tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao nitrogênio; (b) centro residente no
aldeído; (c) grupos quirais ligados ao nitrogênio.
14 Para uma revisão sobre a reação de Pictet-Spengler na versão assimétrica, ver: Cook, J. M.; Cox, E. D. Chem. Rev. 1995, 95, 1797.
16
Introdução
O primeiro exemplo da utilização desta metodologia na construção de
alcalóides tetraidroisoquinolínicos foi reportado por Brossi e colaboradores15 e
demonstra a indução de um centro estereogênico na posição ao nitrogênio na
etapa de formação de C-1. A reação entre o aminoácido L-DOPA (29) e
acetaldeído em meio ácido forneceu o produto de condensação 30 em 98% de
rendimento e em uma razão diastereoisomérica de 95:5 em favor do isômero cis.
(Esquema 11).
NH2 NH
CO2HHO
HOMe H
OHO
HO
CO2H
Me
98%, rd = 95:5
2930
H2SO4, ta, 24h
Esquema 11: Reação assimétrica de Pictet-Spengler para a formação da tetraidroisoquinolina 30.
Alguns anos após, Yamada e colaboradores16 utilizaram a mesma
abordagem acima na reação de condensação entre 31 e um equivalente de
aldeído 32 na síntese assimétrica do alcalóide (S)-(+)-laudanosina (34) (Esquema
12).
NH2 . HCl
CO2MeHO
HO
MeO
MeO
O
CO2Na
MeOH/AcOH
35ºC, 24h
NH
HO
HO
CO2Me
OMe
OMe
NMe
MeO
MeOOMe
OMe(S)-(+)-laudanosina68%, rd = 3:1
31
32
3334
+
Esquema 12: Síntese estereosseletiva da (S)-(+)-laudanosina (34).
15 Brossi, A.; Focella, A.; Teitel, S. Helv. Chim. Acta 1972, 1, 15. 16 Yamada, S.; Konda, T.; Shioiri, T. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 1025.
17
Introdução
A utilização de aldeídos quirais também foi explorada17,18 em reações de
Pictet-Spengler na versão assimétrica. Empregando a amina 35 e o carboidrato
enantiomericamente puro R-gliceraldeído (36), Czarnocki e colaboradores17
promoveram a formação da tetraidroisoquinolina 37 em rendimento moderado e
elevado nível de diastereosseletividade em favor do isômero de configuração R
em C-1. Ainda, 37 se apresenta como intermediário na síntese da (S)-(+)-
laudanosina (34) (Esquema 13).
NH2 . HCl
HO
HO
+
HCOHCHO
CH2OH
NH
HO
HO
HCOHCH2OH
MeOH
refluxo, 2d
53%, rd = 9:1
35
36
37
NMe
MeO
MeO
OMeOMe
(S)-(+)-laudanosina34
Esquema 13: Reação de Pictet-Spengler utilizando o aldeído quiral 36 na síntese da (S)-(+)-
laudanosina (34).
A presença de grupos quirais diretamente ligados ao nitrogênio é a
abordagem mais explorada em reações de Pictet-Spengler para sínteses
estereosseletivas de tetraidroisoquinolinas19. A condensação entre o carbamato
quiral cicloexílico 38 e o equivalente de arilacetaldeído 39 forneceu o composto
tetraidroisoquinolínico 40 em 68% de rendimento e em razão diastereoisomérica
de 83:17a. Após a remoção do auxiliar quiral com hidreto de lítio e alumínio, a (R)-
(-)-laudanosina (ent-34) foi obtida (Esquema 14).
17 Czarnocki, Z.; MacLean, D. B.; Szarek, W. Can. J. Chem. 1986, 2205. 18 Para o uso da sultama de Oppolzer, ver: (a) Czarnocki, Z.; Mieczkowski, J. B.; Kiegel, J.; Arazny, Z. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2899. (b) Czarnocki, Z.; Arazny, Z. Heterocycles 1999, 51,2871.19 Para o uso de auxiliares quirais cicloexílicos, ver: (a) Comins, D. L.; Badawi, M. M. TetrahedronLett. 1991, 32, 2995. (b) Commins, D. L.; Thakker, P. M.; Baevsky, M. F.; Badawi, M. M. Tetrahedron 1997 53, 16327. (c) Pedrosa, R.; Andrés, C.; Iglesias, J. M. J. Org. Chem. 2001, 66,243. (d) Corey, E. J.; Gin, D. Y.; Kania, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202. (e) Kawai, M.; Deng, Y.; Kimura, L.; Yamamura, H.; Araki, S.; Naoi, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 9, 1487.
18
Introdução
HN
MeO
MeO
+
NMe
MeO
MeOOMe
OMe
(R)-(-)-laudanosina
R*=
OMeMeO
OMe
POCl3
CH2Cl2, ta, 12h
68%, rd = 83:17
NCO2R*
MeO
MeOOMe
OMe
LiAlH4, THF
refluxo, 73%
38
39
40ent-34
Ph
O
OR*
Me
Esquema 14: Utilização do carbamato quiral cicloexílico 38 na síntese da (R)-(-)-laudanosina (ent-
34).
Porém os exemplos de auxiliares quirais não se restringem apenas à
derivados cicloexílicos. Mais recentemente, N-p-toluenossulfinilas quirais também
foram exploradas em reações de Pictet-Spengler para a preparação de 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolinas enriquecidas enantiomericamente20. O controle estérico
efetuado por 41 durante a reação de ciclização com aldeídos alquílicos mediada
por um ácido de Lewis é determinante para os bons níveis de
diastereosseletividade (77:23 – 96:4) na preparação dos respectivos produtos 42
com substituintes em C-120a. Particularmente, quando foi empregado acetaldeido e
BF3.OEt2, o composto tetraidroisoquinolínico 43 foi obtido em 89% (rd = 93:7), o
qual foi convertido ao alcalóide (R)-(+)-salsolidina (44) após remoção do auxiliar
quiral (Esquema 15).
20 Para o uso de sulfóxidos quirais, ver (a) Gremmen, C.; Wanner, M. J.; Koomen, G. –J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8885. (b) Chan, W.; Lee, A. W. M.; Jiang, L. Tetrahedron Lett. 1995,36, 715. (c) Lee, A. W. M.; Chan, W. H.; Tao, Y.; Lee, Y. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1994,477. (d) Bravo, P.; Crucianelli, M.; Farina, A.; Meille, S. V.; Volonderio, A.; Zanda, M. Eur. J. Org.Chem. 1998, 435. (e) Nagarajan, K.; Chandrasekharan, J.; Rodriguez, P. J. J. Indian Inst. Sci.1994, 74, 247.
19
Introdução
HN
MeO
MeO BF3OEt2SO
TolR H
O
N
MeO
MeO SO
Tol
R
NH
MeO
MeOMe
43-89%, rd = 77:23 - 96:4
CH2Cl2, -78ºC
(R)-(+)-salsolidina
41
Me H
O
BF3OEt2, CH2Cl2, -78ºC
N
MeO
MeO SO
Tol
Me
89%, rd = 93:743
HCl, EtOH0ºC, 5min
92%44
42
Esquema 15: Síntese assimétrica do alcalóide (R)-(+)-salsolidina (44) empregando a N-p-
toluenossulfinila quiral 41.
1.3.2- Reação de Bischler-Napieralski seguida de redução
A reação de Bischler-Napieralski consiste na ciclização de uma –
ariletilamida em meio ácido para fornecer um sistema 3,4-diidroquinolínico 1-
substituído que, após etapa de redução, resulta no derivado 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolínico. Desta maneira, o controle estereoquímico é exercido na
etapa de redução e pode ser comandado através de centros residentes do
composto nitrogenado ou utilizando redutores metálicos quirais (Figura 5).
N
R*
R1
N
R1
(a)
"Redutor quiral"+
(c)
N
R1R*
(b)
Figura 5: Abordagens para a reação assimétrica de Bichler-Napieralski seguida de redução na
síntese de tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao nitrogênio; (b) grupos quirais
ligados ao nitrogênio; (c) redutores quirais
20
Introdução
Primeiramente, a presença de um centro quiral em C-3 na reação de
Bischler-Napieralski seguida de redução para a formação de sistemas
tetraidroisoquinolínicos foi explorada21. Ishida e colaboradores demonstram o
controle estereoquímico exercido por um centro residente no carbono ao
nitrogênio durante a reação de redução com NaBH4 da diidroisoquinolina 45
derivada de L-DOPAa (Esquema 16).
45
N
HO
HO
CO2Me
R
R= Me, Et, Bn, Ph
NaBH4
MeOH, -78ºCNH
HO
HO
CO2Me
R46
72-85%, rd = 90:10 - 95:5
Esquema 16: Redução da 3,4-diidroisoquinolina quiral 45 para a obtenção de 46.
A literatura também apresenta um grande número de exemplos da reação
de Bischler-Napieralski seguida de redução estereosseletiva em substratos que
apresentam grupos quirais ligados no nitrogênio22. Utilizando o grupo fenetil como
indutor de quiralidade na etapa de redução do íon imínio 48, Polniaszek e
Kaufman obtiveram o respectivo composto tetraidroisoquinolínico 49 em 95% de
rendimento e excelente diastereosseletividade (95:5)a. Após etapa de
hidrogenólise, 49 foi convertido na (S)-(-)-salsolidina (ent-44) (Esquema 17).
21 (a) Ishida, A. et al Chem Pharm. Bull. 1986, 34, 1994. (b) Bringmann, G.; Weirich, R.; Reuscher,H.; Jansen, J. R.; Kinzinger, L.; Ortmann, T. Liebigs Ann. Chem. 1993, 877. (c) Hoye, T. R.; Chen,M.; Mi, L.; Priest, O. P. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8747. (d) Hoye, T. R.; Chen, M. TetrahedronLett. 1996, 37, 3099. (e) Rao, A. V. R.; Gurjar, M. K.; Ramana, D. V.; Chheda, A. K. Heterocycles1996, 43, 1. (f) Watanabe, T.; Uemura, M. Chem. Commun. 1998, 871. (g) Kamikawa, K.; Watanabe, T.; Daimon, A.; Uemura, M. Tetrahedron 2000, 56, 2325. (h) Watanabe, T.; Shakadou,M.; Uemura, M. Synlett. 2000, 1141. (i) Upender, V.; Pollart, D. J.; Liu, J.; Hobbs, P. D.; Olsen, C.;Chao, W.; Bowden, B.; Crase, J. L.; Thomas, D. W.; Pandey, A.; Lawson, J. A.; Dawson, M. J.Heterocycles Chem. 1996, 33, 1371. (j) Bringmann, G.; Ochse, M.; Michel, M. Tetrahedron 2000,56, 581 22 (a) Polniaszek, R. P.; Kaufman, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4859. (b) Suzuki, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6709.
21
Introdução
N
MeO
MeOO
MePh
H Me
POCl3benzeno N
MeO
MeOPh
H MeMe
NaBH4N
MeO
MeOPh
H MeMe47 48 49
90ºCMeOH, -78ºC
H2, Pd/C 10%EtOH/EtOAc, HCl 10%
NH
MeO
MeOMe
ent-44(S)-(-)-salsolidina
95%, rd = 91:9
24h, 95%
Esquema 17: Redução do íon imínio quiral 48 como etapa-chave na síntese da (S)-(-)-salsolidina
(ent-44).
A diidroisoquinolina 51, que apresenta o grupo hidrazônio quiral em sua
estrutura, foi empregada como substrato na reação de redução com vários
agentes redutores (NaBH4, LiBEt3H, DIBAL-H, K-Selectride ) para a formação do
sistema tetraidroisoquinolínico 52 em moderados rendimentos (42-88%) e
excelentes níveis de diastereosseletividade (92:8-98:2)22b. Após clivagem redutiva
da ligação N-N, o alcalóide (R)-(+)-salsolidina (44) foi obtido em 78% (Esquema
18).
N
Me
MeO
MeO N
OBnAgentes Redutores
CH2Cl2 ou THF
N
Me
MeO
MeO N
OBnBH3.THF, refluxo, 24h
NH
Me
MeO
MeO
(R)-(+)-salsolidina
N
MeO
MeO N
OBn
O
Me
50
POCl3tolueno, refluxo
51 -50ºC
52
42-88%, rd = 92:8 -98:2
então HCl, refluxo, 1h44
78%
Esquema 18: Síntese estereosseletiva do alcalóide (R)-(+)-salsolidina (44) pela abordagem
Bischler-Napieralski/redução.
22
Introdução
Os exemplos mais elegantes desta abordagem para a construção de
sistemas tetraidroisoquinolínicos com centro estereogênico em C-1 são os que
utilizam redutores quirais na versão enantiosseletiva23, , , ,24 25 26 27. O esquema abaixo
mostra o trabalho relatado por Noyori que emprega a reação de transferência de
hidrogênio mediado pelo complexo quiral de Ru(II), [(R,R)-54], tendo iminas pró-
quirais 53 como substratos para a obtenção de 55 em ótimos rendimentos e
elevados excessos enantioméricosb,c (Esquema 19). Desta maneira, uma série de
alcalóides foram preparados, como por exemplo: (S)-(+)-laudanosina (34), (S)-(-)-
salsolidina (ent-44) e (S)-(+)-homolaudanosina (56). Para a preparação dos
enantiômeros destes alcalóides, foi empregado o catalisador de configuração
(S,S) sem perda de rendimento ou enantiosseletividade.
23 Para reagentes de boro quirais, ver: (a) Hajipour, A. R.; Hantehzadeh, M. J. Org. Chem. 1999,64, 8475. (b) Cabedo, N.; Protais, P.; Cassels, B. K.; Cortes, D. J. Nat. Prod. 1998, 61, 709. (c) Baxendale, I. R.; Davidson, T. D.; Ley, S. V.; Perni, R. H. Heterocycles 2003, 60, 2707. (d) Kang, J.; Kim, J. B.; Cho, K. H.; Cho, B. T. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 657. 24 Para reagentes de Ru quirais, ver: (a) Kitamura, M.; Hsiao, Y.; Ohta, M.; Tsukamoto, M.; Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1994, 59, 297. (b) Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916. (c) Noyori, R.; Hashiguchi, S. Acc.Chem. Res. 1997, 30, 97. (d) Meuzelaar, G. J.; Van Vliet, M. C. A.; Maat, L.; Sheldon, R. A. Eur. J.Org. Chem. 1999, 2315. (e) Vedejs, E.; Trapencieris, P.; Suna, E. J. Org. Chem. 1999, 64, 6724. (f) Tietze, L. F.; Rackelmann, N.; Sekar, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4254. (g) Williams, G. D.;Pike, R. A.; Wade, C. E.; Wills, M. Org. Lett. 2003, 5, 4227. 25 Para reagentes de Rh quirais, ver: Morimoto, T.; Nakijama, N.; Achiwa, K. Tetrahedron:Asymmetry 1995, 6, 75. 26 Para reagentes de Ti quirais, ver: (a) Willoughby, C. A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 8952. (b) Willoughby, C. A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7562. 27 Para reagentes de Ir quirais, ver: (a) Morimoto, T.; Achiwa, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6,2661. (b) Morimoto, T.; Suzuki, N.; Achiwa, K. Heterocycles 1996, 43, 2557. (c) Morimoto, T.; Suzuki, N.; Achiwa, K. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 183. (c) Lu, S.-M.; Wang, Y.-Q.; Han, X.-W.; Zhou, Y. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2260.
23
Introdução
53
N
MeO
MeOR
R= Me, C6H5, 3,4-(MeO)2-C6H3
(R,R)-54
HCO2H-Et3NNH
MeO
MeOR56
3,4-(MeO)2-C6H3CH2
90-99%, ee = 84-95%
3,4-(MeO)2-C6H3(CH2)2
NH
MeO
MeOMe
N
NH2
RuPh
SO2Ar
Cl
Ar1 Ph
(S)-(-)-salsolidina
NMe
MeO
MeOOMe
OMe(S)-(+)-laudanosina
NMe
MeO
MeO
(S)-(+)-homolaudanosina
OMeOMe
34
ent-44
56
Esquema 19: Reação de transferência de hidrogênio catalisada pelo complexo quiral (R,R)-54
para a preparação de alcalóides tetraidroisoquinolínicos.
1.3.3- Ataque de nucleófilos a íons imínios
Íons imínios derivados de sistemas tetraidroisoquinolínicos são susceptíveis
ao ataque de carbonos nucleofílicos para a formação de ligação C-C. A
estereosseletividade desta abordagem sintética pode ser resultado da presença
de centros estereogênicos residentes no sistema nitrogenado ou através da
reação de adição de organometálicos a imínios pró-quirais na presença de um
ligante quiral (Figura 6).
24
Introdução
N
R*
H
N
H
(a)
"Ligante quiral"+
(c)
N
HR*
(b)
R1 R
Figura 6: Abordagens para a adição assimétrica de nucleófilos a íons imínios na síntese de
tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao nitrogênio; (b) grupos quirais ligados ao
nitrogênio; (c) ligantes quirais.
A adição viníloga estereosseletiva do reagente de estanho 58 à ligação
C=N do íon imínio formado in situ a partir da reação entre a imina quiral 57 e
cloreto de acriloíla (59) para a formação do composto tetraidroisoquinolínico 60 foi
demonstrada por Yamaguchi e colaboradores28. Nas condições reacionais
empregadas, 60 é susceptível à reação de Diels-Alder intramolecular para a
obtenção do sistema tetracíclico 61 em 56% de rendimento e excesso
diastereoisomérico de 94% (Esquema 20).
N
MeO
MeO
+
SnBu3
Cl
OOTBS
N
MeO
MeO
OTBSO
N
MeO
MeO
OTBSO
H
H
57
58
CH2Cl2, 0ºC a ta
60
61
(E/Z = 75/25)
56%, ed = 94%
59
H
H
Esquema 20: Adição nucleofílica de 58 ao íon N-acilimínio quiral formado in situ a partir da reação
entre a imina quiral 57 e cloreto de acriloíla (59).
28 Haraguchi, Y.; Kozima, S.; Yamaguchi, R. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 443.
25
Introdução
O ataque de um nucleófilo a uma das faces do íon imínio também pode ser
dirigido pela presença de um grupo quiral ligado ao nitrogênio29. Particularmente, a
reação de adição do nucleófilo 64 ao íon N-acilimínio quiral gerado in situ (a partir
da reação entre 62 e 63) forneceu a diidroisoquinolina 65 em 82% de rendimento e
razão diastereoisomérica de 78:22 em favor do isômero de configuração R em C-
1a. Após etapas de hidrogenação e clivagem do auxiliar quiral, o composto 65 foi
convertido ao alcalóide (R)-(+)-carnegina (66) (Esquema 21).
N
62
O
Ph
Cl
O
63
THF/tolueno, -23ºCMeO
MeO
1-
2- CH3-MgI (64)N
MeO
MeOOR*
O65
82%, rd = 78:22
1- H2, Pd/CAcOEt, 95%
2- LiAlH4, THFrefluxo, 65%
NMe
MeO
MeO
66(R)-(+)-carnegina
Me Me
Esquema 21: Síntese estereosseletiva do alcalóide (R)-(+)-carnegina (66).
A abordagem enantiosseletiva da adição de nucleofílica a íons imínios pró-
quirais na presença de ligantes externos quirais vem ganhando destaque nos
últimos anos30. Ukaji e colaboradores vêm estudando o emprego de derivados do
ácido tartárico como ligante quiral na adição de alquilzincos frente a nitronasd.
Após estudos sistemáticos, os autores observaram um excelente excesso
enantiomérico (>99%) na reação de adição de dimetilzinco (3 equivalentes) à 67
29 (a) Comins, D. L.; Badawi, M. M. Heterocycles 1991, 32, 1869. (b) Yamazaki, N.; Suzuki, H.;Aoyagi, S.; Kibayashi, C. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6161. (c) Barbier, D.; Marazano, C.; Das, B. C.; Potier, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 9596. (d) Barbier, D.; Marazano, C.; Riche, C.; Das, B. C.; Potier, P. J. Org. Chem. 1998, 63, 1767. (e) Itoh, T.; Nagata, K.; Miyazaki, M.; Ohsawa, A. Synlett.1999, 1154. (f) Itoh, T.; Nagata, K.; Miyazaki, M.; Kameoka, K.; Ohsawa, A. Tetrahedron 2001, 57,8827.30 (a) Chrzanowska, M.; Sokolowska, J. Tetrahedron: Asymmetric 2001, 12, 1435. (b) Ukaji, Y.; Kenmoku, Y.; Inomata, K. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 53. (c) Ukaji, Y.; Shimizu, Y.; Kenmoku, Y.; Ahmed, A.; Inomata, K. Chem. Lett. 1997, 59. (d) Ukaji, Y.; Shimizu, Y.; Kenmoku, Y.;Ahmed, A.; Inomata, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 447. (e) Ukaji, Y.; Inomata, K. Synlett.2003, 1075. (f) Taylor, A. M.; Schreiber, S. L. Org. Lett. 2006, 8, 1. (g) Li, Z.; MacLeod, P. D.; Li, C-J. Tetrahedron: Asymmetric 2006, 17, 590.
26
Introdução
mediada por (R,R)-68 (20 mol%). A hidroxilamina 69 foi então convertida ao
alcalóide (S)-(-)-salsolidina (ent-44) (Esquema 22).
N
MeO
MeO OHMe
N
MeO
MeO O
OH
cPenO2C
BrMgO
CO2cPen
Me2Zn
H2
Pd(OH)2-C NH
MeO
MeOMe67
(R,R)-68(20 mol%)
CH2Cl2, ta69
91%, ee = 99%
EtOH, ta82% ent-44
(S)-(-)-salsolidina
Esquema 22: Adição enantiosseletiva de dimetilzinco à nitrona 67 mediada por (R,R)-68 na
síntese da (S)-(-)-salsolidina (ent-44).
1.3.4- Ataque de eletrófilos a carbânions
Devido à considerável acidez do hidrogênio do carbono C-1 (benzílico e -
nitrogênio), carbânions podem ser formados quando tetraidroisoquinolinas são
tratadas com uma base adequada (alquil lítio). Desta maneira, é possível instalar
um centro estereogênico em C-1 com o ataque de espécies eletrofílicas e, versões
assimétricas já foram descritas na literatura (Figura 7).
NR
R1
*
(a) (b)
NR* "Amina Quiral"+
(c)
NR
R1
Figura 7: Abordagens para a adição estereosseletiva de eletrófilos a carbânions na preparação de
tetraidroisoquinolinas: (a) centro residente no carbono ao nitrogênio; (b) grupos quirais ligados ao
nitrogênio; (c) amina quiral.
27
Introdução
Laschat e colaboradores31 empregaram o substrato quiral 70 com centro
estereogênico em C-3 para a construção de tetraidroisoquinolinas enriquecidas
diastereoisomericamente. Na presença de tBuLi ocorre formação do respectivo
composto litiado, o qual é interceptado com diversos eletrófilos fornecendo os
respectivos produtos trans 1,3-dissubstituídos 71 em excelentes rendimentos e
excessos diastereoisoméricos na faixa de 95-99% (Esquema 23).
NBoc
70
OTBS1- tBuLi, THF, -78ºC
R= Me, Et, nPr, iPr
2- RX, -78ºC NBoc
OTBS
RnBu, nC5H11, CH2OH71
94-99%, ed = 95-99%X= haletos
Esquema 23: Indução assimétrica controlada por um centro estereogênico em C-3 durante adição
de haletos de alquila.
Auxiliares quirais ligados no nitrogênio também foram empregados com
sucesso nesta abordagem32. A formamidina derivada do prolinol 72 foi utilizada
por Meyers e colaboradores em sínteses assimétricas de alcalóides
isoquinolínicos importantes, entre eles, (S)-(-)-noranicanina (75)a. Após adição de
brometo benzílico 74 à espécie litiada 73, seguida de clivagem redutiva e
desproteção do grupo –OTBS, obteve-se 75 em 54% de rendimento (3 etapas) e
96% de excesso enantiomérico (Esquema 24).
31 Monsses, A.; Laschat, S.; Dix, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 10018.32 (a) Meyers, A. I.; Nguyen, T. H. Heterocycles 1994, 39, 513. (b) Matulenko, M. A.; Meyers, A. I. J.Org. Chem. 1996, 61, 573. (c) Cutter, P. S.; Miller, R. B.; Schore, N. E. Tetrahedron 2002, 58, 1471. (d) Gawley, R. E.; Zhang, P. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2945. (e) Gawley, R. E.; Zhang, P. J. Org.Chem. 1996, 61, 8103. (f) Adam, S.; Pannecoucke, X.; Combret, J.-C.; Quirion, J.-C. J. Org. Chem.2001, 66, 8744.
28
Introdução
N
MeO
MeON
HMeO
tBuLiN
MeO
MeON
HOMe
Li
72 73
1-
2- NH2NH2
NH
MeO
MeO
75
(S)-(-)-noranicanina
OTBS
Br
3- HF.Py, ta
OH
THF, -78°C, 3h
EtOH, HOAc, H2O0ºC, 24h
THF, -78°C
74
Esquema 24: Síntese da (S)-(-)-noranicanina (75) utilizando metodologia desenvolvida por Meyers.
A versão enantiosseletiva da adição eletrofílica a carbânions derivados de
sistemas tetraidroisoquinolínicos foi estudada por Simpkins e colaboradores33. A
reação de desprotonação da amida racêmica 76 seguida da reprotonação da
espécie litiada 77 pela amina quiral 78 resultou em uma eficiente estratégia para a
síntese da (S)-(-)-salsolidina (ent-34) (Esquema 25).
33 Burton, A. J.; Graham, J. P.; Simpkins, N. S. Synlett 2000, 1640.
29
Introdução
N
76
1- tBuLi, TMEDAtBu
OMe
MeO
MeO THF, -40ºCN
77
tBu
OMe
MeO
MeOLi
Ph N PhH78
N
79
tBu
OMe
MeO
MeO
NaAlH4
THFNH
ent-34Me
MeO
MeO
(S)-(-)-salsolidina
THF, -78ºC
90-95%, ee = 83-86%
Esquema 25: Síntese enantiosseletiva da (S)-(-)-salsolidina (ent-34) empregando a reação de
protonação mediada pela amina quiral 78.
Outras metodologias podem ser encontradas na literatura para a síntese de
compostos tetraidroisoquinolínicos com substituintes em C-1a, porém não
apresentam o mesmo destaque quando comparadas às descritas anteriormente.
30
Objetivos
2- OBJETIVOS
Como discutido anteriormente, o emprego de auxiliares quirais cicloexílicos
em reações de -amidoalquilações assimétricas envolvendo íons N-acilimínios
vêm sendo relativamente pouco explorado em sínteses orgânicas.
Particularmente, os estudos realizados no grupo de pesquisas demonstram
que os níveis de diastereosseletividade obtidos nesta classe de reações são
dependentes do tipo de auxiliar quiral, do tamanho do anel nitrogenado e da
natureza estérica do nucleófilo utilizado. Por isso, a procura por novos substratos
nitrogenados e auxiliares quirais cicloexílicos mais eficientes tornam-se muito
importante para a compilação das informações sobre o curso estereoquímico de
nucleófilos a íons N-acilimínios quirais cicloexílicos.
Desta forma, a primeira parte do trabalho visa estudar a eficiência de
auxiliares quirais cicloexílicos em reações de adição nucleofílica a íons N-
acilimínios derivados da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (Esquema 26). A escolha
deste sistema nitrogenado deve-se ao fato de que este se apresenta como núcleo
de interesse para a síntese de uma série de alcalóides.
R* =
N R*
O
NHNucleófilos
N R*
ONu
OPh
O,
Ph
Esquema 26: Adição nucleofílica a íons N-aciliminos cicloexílicos quirais derivados da 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolina.
31
Resultados e Discussão
3- RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1- Adição de nucleófilos a íons N-acilimínios derivados da
tetraidroisoquinolina – VERSÃO RACÊMICA
Visando estudar a viabilidade da metodologia para a preparação de
compostos tetraidroisoquinolínicos com substituintes no carbono C-1, foram
realizadas reações de adição de alguns nucleófilos a íons N-acilimínios em sua
versão racêmica. Primeiramente, o precursor de íons N-acilimínios 82 foi
preparado a partir da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (80) com rendimento global de
83% em 2 etapas (Esquema 27).
NH
Boc2O, Et3NDMAP(cat)
CH2Cl2
quantitativo
N OtBu
O
-2 e-, MeOH
Et4NOTs7h, 83%.
NBoc
MeO80 81
82
0ºC a ta, 12h
Esquema 27: Preparação do composto tetraidroisoquinolínico -metoxilado 82.
A primeira etapa consistiu na proteção do nitrogênio na forma de seu
respectivo carbamato. Na presença de Boc2O, Et3N e DMAP catalítico foi
observada a conversão da amina 80 ao carbamato 81 de maneira quantitativa, a
qual é confirmada pela presença da banda em 1697 cm-1 no espectro de IV, além
de um singleto em 1,49 ppm no espectro de RMN de 1H. A escolha do grupo -Boc
é devido a sua grande aplicação como grupo de proteção de aminas primárias e
secundárias34, além de sua reatividade já ser bem descrita na literatura35.
34 (a) Greene, T. W.; Wutz, G. M. In Protctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,1999. (b) Kocienski, P. J. In Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994.35 Agami, C.; Couty, F. Tetrahedron 2002, 58, 2701.
33
Resultados e Discussão
A etapa seguinte envolveu a reação de oxidação eletroquímica de 81 para a
preparação do carbamato -metoxilado 82 seguindo metodologia descrita por
Shono e colaboradores36 e amplamente empregada no grupo de pesquisas.
A oxidação eletroquímica do carbamato 81 foi realizada em uma cela
eletroquímica não-dividida composta por dois eletrodos (ânodo de platina com
área superficial de 4 cm2 e catodo de fio de tungstênio) conectados a uma fonte de
corrente constante através de fio de cobre e à temperatura ambiente utilizando
banho de água externo (Figura 8). O procedimento para a oxidação anódica
envolveu a utilização de uma solução metanólica do carbamato 81 e p-
toluenossulfonato de tetraetilamônio (Et4NOTs) como eletrólito suporte com a
aplicação de uma corrente constante (i) no valor de 25 mA/cm2 até uma carga total
de 8 Faradays.mol-1 (corrente constante de 100mA). A reação foi acompanhada
por cromatografia gasosa (CG) e o produto -metoxilado 82 foi purificado em
coluna cromatográfica em sílica gel impregnada com Et3N.
1- Agitador magnético2- Barra magnética3- Eletrodo de tungstênio4- Eletrodo de platina5- Solução metanólica do carbamato 81 e Et4NOTs6- Banho de água7- Rolha de borracha
Figura 8: Cela eletroquímica utilizada para a reação de oxidação eletroquímica do carbamato 81.
O mecanismo da reação de oxidação eletroquímica envolve um processo
de transferência de elétrons para a geração do íon N-acilimínio correspondente, o
qual é interceptado pelo solvente da reação (MeOH) para a formação do
carbamato –metoxilado (Esquema 28).
36 Shono, T.; Matsumara, Y.; Tsubata, K. Org.Synth.1985, 63, 206.
34
Resultados e Discussão
N
R1
OR
O
R2
HH MeOH
N
R1
OR
O
R2
OMeH-e-
N
R1
OR
O
R2
HH -e-
- H N
R1
OR
O
R2
H
íon N-acilimínio carbamato -metoxiladocarbamato
Esquema 28: Mecanismo proposto de transferência de elétrons em oxidações eletroquímicas.
No substrato tetraidroisoquinolínico 81 há a possibilidade de formação de
regioisômeros (82 e 83) pois este apresenta duas posições suscetíveis à oxidação
eletroquímica (C-1 e C-3). Porém, foi observado apenas o produto metoxilado no
carbono C-1 em razão da natureza benzílica deste carbono (Esquema 29).
NBoc
81
1
3
NBoc
OMe
NBoc
OMe
8283
-2e-, MeOHEt4NOTs
-2e-, MeOHEt4NOTs
Esquema 29: Carbonos -nitrogênios suscetíveis a oxidação anódica e a possibilidade de
formação de regioisômeros 82 e 83.
A caracterização do produto 82 foi realizada através de análise do espectro
de RMN de 1H que indica a presença de singletos largos em 6,12 e 5,97 ppm
referentes ao hidrogênio do carbono benzílico C-1, além da presença de um
singleto em 3,44 ppm referente ao grupo -OMe. A caracterização de 82 foi
dificultada devido a grande multiplicidade dos sinais nos espectros de RMN de 1H
e 13C atribuídos a barreira de energia entre os isômeros rotacionais em torno da
ligação N-C(O)OtBu (em torno de 16 Kcal.mol-1) f,37.
37 Fontoura, L. A. M.; Rigotti, I. J. C.; Correia, C. R. D. J. Mol. Struct. 2002, 73.
35
Resultados e Discussão
Com o carbamato –metoxilado 82 em mãos, a etapa seguinte envolveu a
reação de adição de nucleófilos 85a-c ao íon N-acilimínio 84 para a formação dos
correspondentes sistemas tetraidroisoquinolínicos 86a-c que apresentam
subtituintes em C-138 (Tabela 2).
NBoc
MeO
82
BF3.OEt2
-78ºC, 20min
CH2Cl2NBoc
H
Nucleófilos
NBoc
Nu
86a-c84
85a-c
CH2Cl2-78ºC, 3h
Tabela 2: Adição dos nucleófilos 85a-c ao íon N-acilimínio 84 para a formação de 86a-c.
Nucleófilos Nu Rendimento (%)a
TMSCN (85a) CN (86a) 75
TMS (85b) (86b)73
O OTIPS(85c)
O O(86c)
56b
a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.b Razão diastereoisomérica e configuração relativa determinada após seqüência reacional (ver
página 37)
A geração do íon N-acilimínio 84 a partir do carbamato -metoxilado 82 foi
conduzida em CH2Cl2 a baixa temperatura na presença de BF3.OEt2 como ácido
de Lewis39. Imediatamente, observou-se a formação de uma solução de coloração
amarela que foi atribuída à formação de 84. Em seguida, realizou-se a adição de
nucleófilos 85a-c (cianeto de trimetilsilila (85a), aliltrimetilsilano (85b) e 2-
triisopropilsililoxifurano40 (85c)) fornecendo os respectivos produtos de adição 86a-
c em rendimentos moderados a bons (56-75%).
38 Pilli, R. A.; Robello, L. G. In 10th Brazilian Meeting on Organic Synhesis, 2003.39 Estudos realizados no grupo de pesquisas demonstraram a formação do íon N-acilimínio do sistema tetraisoquinolínico N-CO2Me através de RMN de 1H e 13C: Cabrini, L. G.; Robello, L. G.; Eberlin, M. N.; Pilli, R. A. In 1 0th Nuclear Magnetic Resonance Users Meeting, 2005.40 Reagente preparado a partir da 2(5H)-furanona segundo a referência: Corey, E. J.; Cho, H.; Rücker, C.; Hua, D. H. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455.
36
Resultados e Discussão
A caracterização dos compostos isoquinolínicos 86a-c foi realizada
segundo as técnicas de IV, RMN de 1H e 13C. Como anteriormente, os espectros
de RMN mostraram-se de difícil interpretação devido à presença de isômeros
rotacionais. A figura abaixo mostra, resumidamente, valores de IV e RMN
característicos de cada produto (Figura 9).
N OtBu
O 1691 cm-1 (IV)
5,86-5,01 ppm (RMN de 1H)
86b
N
C
OtBu
O 1704 cm-1 (IV)
117,0 ppm (RMN de 13C)
86a
N2235 cm-1 (IV)
N OtBu
O1689 cm-1 (IV)
O
O
HH
1761 cm-1 (IV)
6,2-6,0 ppm (RMN de 1H)
86c
H
H H
H
H
7,8-7,6 ppm (RMN de 1H)
Figura 9: Dados espectrométricos (IV e RMN de 1H e 13C) selecionados na caracterização dos
produtos 86a-c.
Dentre os nucleófilos testados, nosso maior interesse reside no
sililoxifurano 85c uma vez que este e outros trialquilsililoxifuranos se apresentam
como nucleófilos do tipo vinílicos com a reatividade no carbono em posição e,
que vêm sendo muito empregados para a obtenção de butenolídeos -
substituídos41 (Figura 10).
O OSiR3 E+ O OE
trialquilsililoxifuranos butenolídeos -substituídos
Figura 10: Trialquilsiloxifuranos como nucleófilos do tipo vinílicos.
Em especial, a reação de adição de 85c ao íon N-acilimínio 84 resulta na
formação de dois centros estereogênicos em uma única etapa decorrentes das
faces do nucleófilo e eletrófilo envolvidas na reação. Desta maneira observou-se
41 Para ler sobre a química de trialquilsililoxifuranos, ver: (a) Casiraghi, G.; Rassu, G.; Zanardi, F.; Battistini, L. Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 109. (b) Casiraghi, G.; Rassu, G. Synthesis 1995, 607.
37
Resultados e Discussão
formação de dois diastereoisômeros (treo:eritro), cuja determinação da razão
diastereoisomérica não foi possível pela técnica de RMN devido a presença de
rotâmeros em torno da ligação N-C(O)OtBu. Cromatografia gasosa (CG) e
cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG-EM) não foram
empregadas para a solução deste problema, pois é conhecido na literatura a
possibilidade de retro-Mannich com clivagem da ligação C-C para sistemas
nitrogenados semelhantesf,42.
A razão diastereoisomérica e a configuração relativa foram determinadas
após seqüência reacional mostrada abaixo (Esquema 30).
86c
NBoc
O
O
HH
H2 (1atm)
AcOEt, 24h
quantitativo
NBoc
O
O
HH
NH
O
O
HH
TFACH2Cl2
0ºC a ta
1-MeONa (4,7 mol.L-1), MeOHampola selada, 24h, 92%
N
HHO
H
O N
HAcO
H
OAc2O, Et3N
CH2Cl2
ta, 12h, 94%
87
88
89 90
treo:eritro = 6:1
5´
1
1
24h, 86%
1
5´5´
5´
1
5´
1 NH
O
O
HH
5´
1
treo
2- separação cromatográfica
Pd/C (10 mol%) +
eritro
Esquema 30: Reações visando a determinação da razão diastereoisomérica e a configuração
relativa dos centros estereogênicos em 86c.
Primeiramente, realizou-se a reação de hidrogenação da dupla ligação do
butenolídeo 86c sob atmosfera de H2 (1 atm) e Pd/C em quantidade catalítica. A
formação de 87 foi evidenciada pela presença da banda em 1787 cm-1 no espectro
de IV (característica de lactonas de 5 membros não conjugadas) e a ausência dos
42 (a) Martin, S. F.; Corbett, J. W. Synthesis, 1992, 55. (b) Martin, S. F.; Bur, S. K. Tetrahedron,1999, 55, 8905.
38
Resultados e Discussão
sinais nas regiões de 7,8-7,6 e 6,2-6,0 ppm no espectro de RMN de 1H referentes
aos hidrogênios olefínicos do material de partida 86c.
Em seguida foi promovida a remoção do grupo Boc na presença de ácido
trifluoroacético da mistura diastereoisomérica 87. A amina livre 88 foi obtida em
excelente rendimento e sua caracterização foi possível com a análise dos
espectros de IV e RMN de 1H. O espectro de IV apresentou uma banda em 3342
cm-1 referente ao estiramento N-H e ausência da banda em 1697 cm-1 do
carbamato. Já no espectro de RMN de 1H observou-se o desaparecimento do
sinal característico do grupo Boc em 1,58 ppm.
Neste ponto do trabalho, a razão diastereoisomérica (6:1) determinada por
cromatografia gasosa (CG) foi corroborada por RMN, pois com a remoção do
grupo de proteção, espectros de ressonância bem resolvidos foram obtidos. Para
isso, dirigimos nossa análise aos sinais na região de 5,1-4,0 ppm no RMN de 1H
os quais atribuímos aos hidrogênios em C-1 e em C-5´ de cada diastereoisômero
(Figura 11a). Apesar de se tratar de um sistema acíclico, é possível propor uma
interação de hidrogênio que restringe a conformação do sistema, sendo possível
sugerir a configuração relativa dos diastereoisômeros majoritário (treo) e
minoritário (eritro) (Figura 11b).
39
Resultados e Discussão
N
O
O
HH
H
majoritário (isômero treo)
4,86 ppm (dt, J=5,2 e 7,4 Hz)
4,09 ppm (d, J=5,2 Hz)
N
O
O
HH
H
minoritário (isômero eritro)
5,01 ppm (dt, J=4,0 e 7,4 Hz)
4,57 ppm (d, J=4,0Hz)
1
5´
1
(a)
(b)
5´
Figura 11: (a) Sinais referentes aos hidrogênios em C-1 e C-5´ no espectro de RMN de 1H (CDCl3,
300MHz). (b) Valores de deslocamentos químicos e constantes de acoplamentos dos hidrogênios
de C-1 e C-5´ no espectro de RMN de 1H.
A confirmação da configuração relativa dos diastereoisômeros foi alcançada
após etapas de ciclização e acetilação. A ciclização de 88 através da reação de
metanólise ocorreu na presença de MeONa/MeOH para a obtenção da
hidroxilactama 89 em excelente rendimento. Cromatografia gasosa acoplada à
espectrometria de massa (CG-EM) indicou os sinais referentes aos dois
diastereoisômeros (m/z 217) na proporção de 6:1. Após separação dos isômeros,
obteve-se o diastereoisômero majoritário 89 o qual foi evidenciado pela presença
das bandas em 3394 e 1618 cm-1 referentes ao estiramento de OH e C=O,
respectivamente, no espectro de IV. O espectro de RMN de 13C, por sua vez,
40
Resultados e Discussão
indicou um sinal em 168,6 ppm o qual foi atribuído ao carbono da lactama
formada.
A etapa seguinte envolveu a reação de acetilação da hidroxilactama 89
para a conversão ao respectivo produto acetilado 90 que foi evidenciada pela
presença da banda em 1738 cm-1 referente ao grupo acetila no espectro de IV e
ausência da banda em 3394 cm-1 correspondente ao grupo hidroxila. Analisando-
se o espectro de massas de alta resolução do isômero majoritário 90, é possível
observar o íon molecular M + (C15H17NO3) m/z 259,12230, concordante com o
valor calculado (259,12084).
A caracterização do produto 90 pelas técnicas de RMN de 1H e 13C também
foi realizada. No espectro de RMN de 1H, a presença de um duplo tripleto em 5,74
ppm referente ao hidrogênio H-5´, um singleto largo em 4,92 ppm referente ao
hidrogênio H-1 e um singleto em 1,73 ppm referente ao grupo CH3 evidenciam a
formação da lactama acetilada. Os sinais em 169,9 e 168,6 ppm referentes aos
grupos carbonilas apresentam-se como um forte indício da formação de 90.
Ainda, o espectro de RMN de 1H da lactama acetilada 90 mostrou uma
grande diferença de deslocamento químico ( ) de 2,3 ppm referentes aos
hidrogênios H-3 e H-3´, devido ao efeito anisotrópico de proteção e desproteção
ocasionados pela presença da carbonila da lactama. Este comportamento já havia
sido relatado em nosso laboratório para outros sistemas quinolizidínicosf e foi
confirmado através experimento de RMN de correlação heteronuclear (HSQC) de
90 (Figura 12). Foi observado a correlação entre os hidrogênios H-3 e H-3´ e o
carbono metilênico -nitrogênio em 39,0 ppm. Além disso, o espectro apresenta
as correlações entre os hidrogênios H-5´ (5,74 ppm) e H-1 (4,92 ppm) e os
carbonos C-5´ (69,1 ppm) e C-1 (59,8 ppm), respectivamente.
41
Resultados e Discussão
NH
AcOH
O
90
1
5´
Figura 12: Experimento de RMN de correlação heteronuclear (HSQC) para a lactama acetilada 90.
A configuração relativa (1R*,5´R*) do isômero majoritário 90 foi atribuída
através das constantes de acoplamento do espectro de RMN de 1H e de
experimentos de diferença de nOe (Figura 13a). Irradiação no hidrogênio em C-5´
levou a um incremento de 2,3% no sinal referente ao hidrogênio em C-1; a mesma
faixa de incremento no hidrogênio em C-5´ foi observada quando o hidrogênio em
C-1 foi irradiado (Figura 13b)
42
Resultados e Discussão
5,72 ppmdt, J= 3,0 e 3,4 Hz
NH
AcOH
O
90
1
5´
N
H
OAc
H HH
O
2,3%
2,0%
RMN de 1H Experimentos de diferença de nOe
(a)
(b) (c)
Figura 13: (a) Determinação da configuração relativa da lactama 90 pela técnica de RMN de 1H e
diferença de nOe; (b) Irradiação no hidrogênio em C-5´; (c) Irradiação no hidrogênio em C-1.
Na tentativa de explicar os fatores que governam o curso estereoquímico
em favor ao isômero treo observado na reação de Mannich viníloga entre o
43
Resultados e Discussão
triisopropilsililoxifurano 85c e o íon N-acilimínio 84, recorremos a um trabalho na
literatura relatado por Martin43 que lança mão de cálculos ab initio (B3LYP/3-21G)
para racionalizar os resultados obtidos experimentalmente da reação entre o
sililoxifurano 92 e o íon N-acilimínio de 5 membros 91 (Esquema 31). Apesar da
grande concordância encontrada entre os valores experimental e teórico, o estudo
se baseou em apenas 4 estados de transição, ignorando outras possíveis
aproximações entre o íon N-acilimínio e o metoxifurano. As aproximações de
menor energia que levam a formação dos produtos treo e eritro são mostradas no
esquema abaixo.
N
CO2Bn
HO OTMS
+N
CO2BnH O O
H N
CO2BnH O O
H
treo:eritro = 8,5:1
+
N
CO2Me
HO OMe
+N
CO2MeH O O
H N
CO2MeH O O
H
+
CH2Cl2
-78ºC
cálculo ab initio - um modelo simplificado:
treo:eritro = 8:1
Reação de Mannich Viníloga
NMeO2C
H
O
OMe
HO
H
OMe
NMeO2C
H
"Diels-Alder" "aberto"G = 0,0 Kcal.mol-1 G = 0,9 Kcal.mol-1
91 92 treo-93 eritro-93
94 95 treo-96 eritro-96
Esquema 31: Trabalho de cálculo teórico descrito por Martin na reação de Mannich viníloga.
Empregando a base de cálculo B3LYP/6-31G*, foram otimizadas 24
geometrias de estado de transição (ET) provenientes da aproximação não-
43 Bur, S. K.; Martin, S. F. Org. Lett. 2000, 2, 3445.
44
Resultados e Discussão
eclipsadas dos isômeros conformacionais C e D do metoxifurano aos confôrmeros
A e B do íon N-acilimínio (Figura 14 e Tabela 3)44.
As energias dos estados de transição otimizados se mostraram mais
dependentes da conformação do íon N-acilimínio quando comparadas à
conformação do metoxifurano. Os estados de transição que envolvem o isômero
s-cis do íon N-acilimínio apresentaram menor energia que os correspondentes
estados de transição envolvendo o isômero s-trans do íon N-acilimínio.
Os resultados mostram, também, uma preferência pelos estados de
transição que apresentam sobreposição do sistema entre o metoxifurano e a
dupla ligação C=N do íon N-acilimínio.
Estatisticamente, as diferenças de energia entre os estados de transição
que levam ao produto treo (0,0 e 0,29 Kcal.mol-1) e aquele mais estável que leva
ao produto eritro (0,48 Kcal.mol-1) apontam uma razão treo:eritro de 5:1.
Apesar do uso de um modelo reacional simplificado, uma grande
concordância entre os valores teórico (treo:eritro = 5:1) e experimental (treo:eritro
= 6:1) foi observada. Mesmo com o grande número de estados de transição
analisados, não está claro se efeitos estéricos e/ou eletrônicos estão envolvidos
no controle estereoquímico da reação. Modificações neste modelo deverão ser
realizadas na busca de uma maior concordância entre os resultados teóricos e
experimentais para a definição dos fatores mais relevantes para o curso
estereoquímico da reação de Mannich viníloga empregando íons N-acilimínios.
44 Pilli, R.A.; Robello, L. G.; Machado A. H. L.; Correia, C. R. D. In 28a Reunião Anual da SociedadeBrasileira de Química, 2005.
45
Resultados e Discussão
N OMe
OH
N O
H OMeA s-cis B s-trans
O OMe
C s-cis
O O
D s-trans
Me
Figura 14: Isômeros conformacionais do íon N-acilimínio (A e B) e metoxifurano (C e D).
N O
OH
Tabela 3: Energias relativas G (Kcal.mol-1) à -78oC entre as 24 geometrias de estado de
transição.
OO
HO
O
H
O
O
H
H3C
CH3
H3C
O
O
H
OO
HO
O
HCH3
H3C
CH3
N O
OH
N O
OH(I)
CH3
(II)
CH3CH3
N O
OH
N O
OHN O
OH
(IV)
CH3
(V)
CH3 CH3
treo
eritro
(III)
(VI)
MetoxifuranoET Íon N-acilimínio C DI A 0,87 0,29II A 0,63 1,00III A 0,00 a 0,51IV A 0,48 b 2,81V A - 3 1,91VI A 0,66 1,14I B 3,11 2,11II B 2,96 3,81III B 2,03 2,60IV B - c 2,18V B - c 4,06VI B 2,23 2,96
aET de menor energia que leva ao produto treo. bET de menor energia que leva ao produto eritro. c
Geometria de ET inicial não convergiu para a geometria de ET desejada.
46
Resultados e Discussão
3.2- Adição de nucleófilos a íons N-acilimínios derivados da
tetraidroisoquinolina – VERSÃO ASSIMÉTRICA
3.2.1- Íons N-acilimínos quirais cicloexílicos
Uma vez realizados os testes de adição de nucleófilos a íons N-acilimínios
derivados da tetraidroisoquinolina em sua versão racêmica e observado a sua
viabilidade na construção da ligação Nu-C1, estudamos o uso de auxiliares quirais
cicloexílicos para esta classe de reações.
Particularmente, (1R,2S,5R)-8-fenilmentol e (1R,2S)-trans-2-fenil-1-
cicloexanol mostraram-se eficientes para uma série de reações assimétricas:
Diels-Alder, cicloadição [3+2], cicloadição [2+2], Pauson-Khand, adição conjugada,
adição de reagentes de Grignard à carbonilas, alquilação de enolatos, redução de
compostos carbonílicos, entre outras.
A alta estereosseletividade observada para as reações citadas acima deve-
se a uma preferência conformacional do substrato disponibilizando uma de suas
faces para o ataque nucleofílico ou eletrofílico. Esta preferência conformacional é
resultado de interações (transferência de cargas ou forças de Van der Waals)
entre sistemas deficientes de elétrons e sistemas ricos em elétrons
paralelamente posicionados a uma distância de 3-3,5 Å. Esta interação é
conhecida na literatura como efeito -stacking e sua primeira aplicação sintética foi
demonstrada por Corey em 1975 na reação de redução de um composto
carbonílico quiral na síntese de prostaglandinas45 (Figura 15).
45 Inicialmente, este efeito foi chamado de interação do tipo - : Corey, E. J.; Ensley, M. E. J. Am.Chem. Soc. 1975, 97, 6908.
47
Resultados e Discussão
O
3-3,5A
efeito -stacking
O
OO
NR
O
H
(a) (b)
Figura 15: (a) Efeito –stacking. (b) Preferência conformacional como resultado do efeito –
stacking.
Nosso estudo da reação de adição nucleofílica a íons N-acilimínios quirais
teve início com a preparação dos carbamatos 101 e 102 derivados do (1R,2S)-(-)-
trans-2-fenil-1-cicloexanol (97) e (1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol (98) (disponíveis
comercialmente em sua forma enatiomericamente pura) (Esquema 32).
NH
R*O Cl
O
CH2Cl2, Piridina0ºC a ta
2,5h
N OR*
O
Ph
OH OH
Ph
80
99, 100
101, 102
trifosgênio (0,33 equiv.)
9798
CH2Cl2, Piridina, 18h, 88-99%
101, R* = trans-fenilcicloexila102, R* = 8-fenilmentila
88-95%
Esquema 32: Preparação dos carbamatos quirais 101 e 102.
Os cloroformatos 99 e 100 derivados do (1R,2S)-(-)-trans-2-fenil-1-
cicloexanol e (1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol, respectivamente, foram preparados em
48
Resultados e Discussão
excelentes rendimentos segundo metodologia já utilizada no grupo10d-f com a
reação entre os álcoois 97 e 98 e trifosgênio (0,33 equiv.) na presença de base. O
reagente de acilação utilizado, trifosgênio46, apresenta inúmeras vantagens frente
ao fosgênio: fácil manipulação, estabilidade química e menor toxicidade. O
mecanismo proposto para a formação dos respectivos cloroformatos é ilustrado
abaixo, mostra a geração in situ de fosgênio e explica o motivo pelo qual são
necessários apenas 0,33 equiv. de trifosgênio em relação aos álcoois 97 e 98
(Esquema 33).
Cl3CO O
CCl3O
trifosgênio
R*OH
Cl3CO OR*
O
H+ O Cl
Cl
+ Cl Cl OR*
O
H+ O Cl
Cl
+ Cl+O Cl
Cl
Cl OR*
O
HCl+ O C
Cl2+
O
Cl Cl2 R*OH22
H+ Cl2
Cl OR*
O
Cl OR*
O2 2HCl+
Cl3CO O
CCl3O
trifosgênio
+ R*OH3 3HCl+Cl OR*
O3
l
Esquema 33: Mecanismo de acilação de álcoois utilizando trifosgênio.
A identificação dos cloroformatos 99 e 100 foi realizada através análise dos
espectros de IV, RMN de 1H e 13C e a comparação com dados descritos em
literaturaf. A presença de uma banda na região de 1780 cm-1 no espectro de IV;
um duplo tripleto em 4,98 ppm no espectro de RMN de 1H e um sinal em 150,0
ppm no espectro de RMN de 13C confirmam a formação de 99 e 100.
A etapa seguinte consistiu na formação dos respectivos carbamatos quirais
101 e 102 com a reação entre a 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (80) e 99,100. Como
46 Eckert, H.; Forster, B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 894-895.
49
Resultados e Discussão
esperado, os carbamatos foram obtidos em bons rendimentos (88% para 101 e
95% para 102) e caracterizados segundo métodos espectrométricos (Tabela 4).
N
O
Ph
O N
O
O
Ph
101 102
Tabela 4: Caracterização dos carbamatos quirais 101 e 102a.
Carbamato IV RMN de 1H RMN de 13C EM (70 ev) EMAR (EI)
C=O (cm-1) H carbinólico(ppm)
C=O (ppm) m/z, M+
101 1694 4,85 155,0 335 Calc.: 335,18853
Obtido: 335,18832
102 1693 4,82 153,1 e 152,5 391 Calc.: 391,25113
Obtido: 391,25117
a Para a caracterização completa dos carbamatos 101 e 102, ver Parte Experimental.
Com os compostos 101 e 102 em mãos, seguimos para a etapa de
preparação dos correspondentes carbamatos –metoxilados seguindo o
procedimento de oxidação eletroquímica utilizado anteriormente na versão
racêmica (ver Esquema 27). Inicialmente, realizamos a preparação do carbamato
-metoxilado derivado do trans-fenilcicloexanol. Após 2 horas de reação, a análise
de cromatografia gasosa (CG) indicou apenas um pico em um tempo de retenção
idêntico ao material de partida 101 que persistiu mesmo após um longo tempo de
reação (10 horas). Porém, o monitoramento da reação pôde ser realizado através
de cromatografia em camada delgada (CCD) que indicou o consumo do material
de partida e a formação de um produto mais polar. Após purificação do bruto
reacional em coluna cromatográfica em sílica gel dopada com Et3N, obteve-se um
óleo alaranjado que foi identificado como o correspondente composto –
metoxilado através da combinação das técnicas de IV e RMN de 1H e 13C. A
50
Resultados e Discussão
presença de singletos largos na região de 6,0-5,8 ppm do espectro de RMN de 1H
referente ao hidrogênio do C-1 indicam a formação de 103 (Esquema 34). Nesta
parte do trabalho não foi determinada a razão diastereoisomérica devido à
complexidade dos espectros de RMN, mas isto não é de grande importância uma
vez que a etapa seguinte envolve a formação do respectivo íon N-acilimínio.
Posteriormente, promovemos a geração do íon N-acilimínio a partir do carbamato
–metoxilado 103 na presença de BF3.OEt2 como ácido de Lewis seguida de
interceptação com aliltrimetilsilano (85b) (Esquema 34).
-2 e-, MeOH
Et4NOTs10h, 88%
N OR*
OOMe
1-BF3.OEt2, CH2Cl2-78ºC, 20min
85bTMS
N OR
O
103
2-
104b
N
O
Ph
O
101
rd = 1,6 :165%
*
Esquema 34: Reação de adição de aliltrimetilsilano (85b) ao íon N-aciliminío quiral derivado de
103.
Após purificação em coluna cromatográfica, foi possível caracterizar o
composto tetraidroisoquinolínico alilado 104b na forma de uma mistura
diastereoisomérica na proporção de 1,6:1. Esta razão foi determinada por
cromatografia gasosa (CG) e confirmada pela técnica de cromatografia gasosa
acoplada à espectrometria de massa (CG-EM) que indicou o fragmento
correspondente ao íon N-acilimínio referente à clivagem da ligação carbono-
carbono –nitrogênio com perda do fragmento [C3H5]+ de m/z 41.
Apesar da alta complexidade dos espectros de ressonância de RMN de 1H
e 13C, a razão diastereoisomérica determinada por cromatografia gasosa (CG) da
mistura diastereoisomérica 104b pôde ser confirmada pela técnica de ressonância
de RMN de 1H quando voltamos nossa atenção na região de 6,0-5,4 ppm (Figura
16). É possível observar a presença de dois singletos largos referentes aos
hidrogênios HA de cada diatereoisômero; os quais se apresentam na proporção
anteriomente indicada. Na tentativa em se obter uma melhor resolução dos sinais,
51
Resultados e Discussão
realizamos experimentos de ressonância a 55ºC, mas observamos o alargamento
dos sinais, dificultando ainda mais a análise47.
N O
O
104b
HA
Ph
(a)
N O
O
104b
HA
Ph
(b)
Figura 16: Espectros de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtidos da mistura diastereoisomérica
104b: (a) temperatura ambiente; (b) 55ºC.
47 Para esta mistura diastereoisomérica e para os outros produtos de adição obtidos na seqüênciado trabalho, a caracterização foi extremamente difícil e fixamos nossa atenção aos sinais maiscaracterísticos de cada produto de adição nos espectros de IV, RMN de 1H e 13C
52
Resultados e Discussão
Mesmo com todas estas dificuldades, foi realizada a adição dos nucleófilos
85b-c aos íons N-acilimínios derivados dos carbamatos 101 e 102 (Tabela 5):
N OR*
OOMe
N OR*
ONu
1-BF3.OEt2, CH2Cl2-78ºC, 20min
2- Nucleófilos (85a-c)
103, R*= (-)-trans-fenil-cicloexila105, R*= (-)-8-fenilmentila
-78ºC, 3h
104a-c, R*= trans-fenilcicloexila106b,c, R*= 8-fenilmentila
Tabela 5: Resultados obtidos nas reações de adição de nucleófilos a íons N-acilimínios quirais.
Entrada Precursor de íon N-acilimínio Nucleófilos Produto (%)a rd
1 103 TMSCN 104a (67) 1:1
2 103 TMS (85b) 104b (65) 1,6:1 b
3 103 O OTIPS(85c)
104c (56) - c
4 105 TMS (85b) 106b (56) 1,8:1 d
5 105 O OTIPS(85c)
106c (42) - c
a Rendimento da mistura diastereoisomérica após purificação em coluna cromatográfica.b Razão diastereoisomérica determinada pela técnica de CG-EM e confirmada por RMN de 1H.c Razão diastereoisomérica determinada após seqüência reacional mostrada a seguir (Esquema
35).d Razão diastereoisomérica determinada pela técnica de CG-EM.
Analisando os resultados obtidos podemos notar baixos níveis de
diastereosseletividade tanto para o íon N-acilimínio quiral derivado do trans-
fenilcicloexanol 103 como o derivado do 8-fenilmentol 105.
Particularmente, na adição de sililoxifurano 85c a íons N-acilimínios quirais
é possível a formação de 4 estereoisômeros (centros estereogênicos formados a
partir da face do íon imínio e da face do sililoxifurano envolvidas na reação).
Porém, neste ponto do trabalho não foi possível determinar a razão
diastereoisomérica pelas técnicas de cromatografia gasosa (CG) e cromatografia
gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG-EM) pois é conhecido na
literatura a possibilidade de retro-Mannich com clivagem da ligação C-C para
53
Resultados e Discussão
sistemas nitrogenados semelhantesd-f, . A técnica de cromatografia líquida de alta
eficiência (CLAE) não forneceu a separação de sinais referentes aos possíveis
diastereoisômeros.
A grande multiplicidade dos sinais nos espectros de RMN dos compostos
104c e 106c, devido a presença de isômeros conformacionais em torno da ligação
N-C(O)OR*, dificultaram a caracterização destes compostos. A realização de
experimentos de RMN a alta temperatura (55ºC) da mistura diastereoisomérica
104c, nos levou à obtenção de sinais mais largos.
A presença de sinais nas regiões de 7,9-7,6 e 6,2-5,6 ppm no espectro de
RMN de 1H referentes aos hidrogênios olefínicos indica a formação dos produtos
de adição. Já no espectro de RMN de 13C, os sinais em 172 e 154 ppm atribuídos
aos grupos carbonílicos de lactonas e carbamatos, respectivamente, evidenciam a
obtenção destes compostos. Estes grupos também podem ser evidenciados pelos
sinais em 1763 e 1689 cm-1 no espectro de IV.
As razões diastereosioméricas dos compostos 104c e 106c foram
determinadas após etapas de hidrogenação da dupla ligação seguida de
metanólise sob alta temperatura para a obtenção da lactama tricíclica 89
(Esquema 35).
Seguindo as condições reacionais empregadas anteriormente, os
butenolídeos 104c e 106c foram convertidos aos produtos 107 e 108,
respectivamente, em rendimentos quantitativos. A obtenção destes produtos foi
evidenciada pela presença da banda em 1773 cm-1 no espectro de IV
(característica de lactonas de 5 membros não conjugadas) e a ausência dos sinais
na região de 6,2-6,0 ppm no espectro de RMN de 1H referentes aos hidrogênios
olefínicos.
54
Resultados e Discussão
N
H
O
HOH
N OR*
OO
O
HH
75%, rd= 3:1 (para a série do (-)-trans-fenilcicloexanol)
H2 (1atm)Pd/C (10 mol%)
AcOEt, 24 hquant.
N OR*
OO
O
HH
MeONa, MeOH, ampola selada100ºC, 48h
50%, rd= 2:1 (para a série do (-)-8-fenilmentol)
+ HOR*
89
104c, R*= trans--fenilcicloexila106c, R*= 8-fenilmentila
107, R*= trans--fenilcicloexila108, R*= 8-fenilmentila
97, R*= trans--fenilcicloexila (75%)
98, R*= 8-fenilmentila (70%)
1
5´
1
5´
1
5´
Esquema 35: Seqüência reacional para a formação da lactama tricíclica 89 a partir de 104c ou
106c e a recuperação dos álcoois quirais 97 e 98.
Em seguida, os carbamatos 107 e 108 foram submetidos à reação de
metanólise sob alta temperatura em ampola fechada. Além da recuperação dos
álcoois quirais (1R,2S)-trans-2-fenil-1-cicloexanol (97) e (1R,2S,5R)-8-fenilmentol
(98) em bons rendimentos (75% e 70%, respectivamente), esta etapa reacional
proporcionou a formação da lactama 89 e, conseqüentemente, a determinação da
razão diastereoisomérica e da estereoquímica relativa dos carbonos C-1 e C-5´
através da técnica de cromatografia gasosa (CG) com a comparação dos
cromatogramas obtidos com o cromatograma padrão da lactama 89 (obtida
segundo o Esquema 30). A razão enantiomérica, que poderia indicar se há
preferência facial do íon N-acilimínio, não foi determinada devido a não separação
dos sinais referentes a cada enantiômero nos cromatogramas de cromatografia
gasosa (CG) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com coluna quiral.
O mecanismo propostof para a reação de metanólise é ilustrado abaixo e
envolve como etapa inicial o ataque de MeO- ao carbono da lactona (com maior
55
Resultados e Discussão
caráter eletrofílico quando comparado ao carbamato). A recuperação do álcool
quiral R*OH ocorre com a formação do carbamato cíclico que, em uma etapa
posterior, sofre abertura na presença de MeO-. Após ataque nucleofílico
intramolecular do nitrogênio ao éster metílico e subseqüente reação de metanólise
da função carbonato, a hidroxilactama 89 pôde ser obtida (Esquema 36).
N OR*
OO
HH
O
MeO
N OR*
OH
O
O
OMe
H
NH
O
O
O
OMe
H
HOR*
OMe
NHH
OOMe
OO OMe
H
N
H
O
O
O OMe
N
H
O
HO89
Esquema 36: Mecanismo proposto para a etapa de metanólise na formação da lactama tricíclica
89 e a recuperação dos álcoois quirais R*OH.
Uma interessante metodologia alternativa para a preparação de sistemas
tetraidroisoquinolinas com substituintes em C-1 envolve a geração de íons N-
acilimínios quirais cicloexílicos in situ (a partir da reação entre uma imina e um
cloroformato quiral) na presença de um nucleofílo (Esquema 37). Assim, seria
possível comparar os níveis de estereosseletividade entre as abordagens e,
conseqüentemente, verificar se há algum efeito do ácido de Lewis nesta classe de
reações48.
48 Em estudos anteriores no grupo de pesquisa, verificou-se o efeito do ácido de Lewis nos níveisde estereosseletividade em reações de Mannich viníloga entre íons N-acilimínios cíclicos e sililoxifuranos: Santos, L. S. Tese de Doutorado, UNICAMP, 2004.
56
Resultados e Discussão
-2 e-, MeOH
Et4NOTsN OR*
OOMe
N OR*
ONu
BF3.OEt2, CH2Cl2
Nucleófilos
NHCl OR*
O
N OR*
OCH2Cl2, Piridina
HN
Bischler-Napieralski
N N OR*
O
Cl OR*
O
O
H
Esquema 37: Diferentes metodologias para a preparação de sistemas tetraidroisoquinolínicos com
substituintes em C-1.
3.2.2- A formação in situ do íon N-acilimínio quiral
A preparação da diidroisoquinolina 111 envolveu a reação de ciclização de
Bischler-Napieralski da amida 110 preparada a partir da fenetilamina (109)
disponível comercialmente (Esquema 38). A caracterização de 110 foi realizada
através das técnicas de IV e RMN, onde a banda em 1664 cm-1 no espectro de IV
e os singletos em 8,02 e 6,03 ppm correspondentes ao grupo amida no espectro
de RMN de 1H indicam a formação de 110.
NH2
H OEt
O
ta, 18hquantitativo
HN
O
H
Bischler-Napieralski
N
109 110 111
Esquema 38: Preparação da amida 110 e reação de Bischler-Napieralski para a formação de 111.
57
Resultados e Discussão
A amida 110 foi submetida às condições de ciclização de Bischler-
Napieralski49 na presença de um reagente de fósforo em diferentes condições
reacionais (Tabela 6).
HN
O
HBischler-Napieralski
N
110 111
Tabela 6: Condições reacionais para a preparação de 111 empregando a reação de Bischler-
Napieralski.
Entrada Reagente Solvente Temperatura Rend. (%)a
1 POCl3 (2,5 equiv.) MeCN ta -
2 POCl3 (2,5 equiv.) MeCN refluxo -
3 POCl3 (2,5 equiv.) tolueno ta -
4 POCl3 (2,5 equiv.) tolueno refluxo traço
5 POCl3 (5,0 equiv.) tolueno refluxo 10
6 POCl3 (5,0 equiv.) + P2O5 (5,0 equiv.) tolueno refluxo 36-30a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica de sílica gel.
A tabela acima demonstra a dificuldade em se realizar a reação de
ciclização da amida 110 independente da quantidade de POCl3, do solvente
utilizado (MeCN ou tolueno) e da temperatura reacional, onde em muitos casos
sequer foi observada a formação da diidroisoquinolina 111 (Tabela 6, entradas 1-
5). Na tentativa de se preparar a imina em rendimentos razoáveis para prosseguir
com o trabalho, empregamos uma versão modificada da reação de Bischler-
Napieralski na qual se emprega a combinação de POCl3/P2O5. Essa metodologia
representou um aumento no rendimento da reação, porém este não ultrapassou o
valor de 36% (Tabela 6, entrada 6).
O possível mecanismo envolvido na ciclização de Bischler-Napieralski é
apresentado a seguir e tem como etapa inicial a formação de uma ligação P-O
seguida de uma reação de substituição eletrofílica aromática (Esquema 39). Em
seguida ocorre a formação da ligação C=N com a concomitante saída do grupo de
49 Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. Org. React. 1951, 6, 74.
58
Resultados e Discussão
fósforo.
110
HN
O
H
N
H
111
HN
O
HPOCl3
NH+ Cl
HO
NH
H
+ ClN
H
H
PO Cl
Cl
O
PO Cl
Cl
O
PO Cl
ClH
Esquema 39: Mecanismo proposto na reação de ciclização de Bischler-Napieralski.
Recentemente, Nicolaou e colaboradores demonstraram com sucesso o
uso do ácido o-iodoxibenzóico (IBX), um reagente de iodo hipervalente, na reação
de oxidação de aminas benzílicas acíclicas e cíclicas para fornecer suas
respectivas iminas50,51. Na realidade, este é apenas um dos empregos deste
reagente de iodo (V) pois são vários os trabalhos de metodologias descritos na
literatura pelo grupo do professor Nicolaou que relatam o uso de IBX em sínteses
orgânicas52.
50 Nicolaou, K. C.; Mathison, J. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5192. 51 A primeira referência sobre IBX data de 1893: Hartaman, C.; Meyer, V. Ber. Disch. Ges. 1893,26, 1727. 52 (a) Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Baran, P. S.; Zhong, Y.-L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,2245. (b) Nicolaou, K. C.; Baran, P. S.; Zhong, Y.-L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3183. (c) Nicolaou, K. C.; Zhong, Y.-L.; Baran, P. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 625. (c) Nicolaou, K. C.; Baran, P. S.; Kranich, R.; Zhong, Y.-L.; Sugita, K.; Zou, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 202. (d) Nicolaou, K. C.; Baran, P. S.; Zhong, Y.-L.; Vega, J. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2525.(e) Nicolaou, K. C.; Baran, P. S.; Zhong, Y.-L.; Barluenga, S.; Hunt, K. W.; Kranich, R.; Vega, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2233. (f) Nicolaou, K. C.; Zhong, Y.-L.; Baran, P. S. J. Am. Chem.Soc. 2000, 122, 7596. (g) Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Baran, P. S. Angew. Chem., Int. Ed.2002, 41, 993. (h) Nicolaou, K. C.; Gray, D. L. F.; Montagnon, T.; Harrison, S. T. Angew. Chem., Int.Ed. 2002, 41, 996. (i) Nicolaou, K. C.; J. N.; Mathison, J. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5192.
59
Resultados e Discussão
Na presença de IBX53, a 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (80) foi convertida à
imina 111, agora, em bom rendimento (Esquema 40) e caracterizada após
comparação dos espectros de IV, RMN de 1H e 13C obtidos com dados descritos
em literatura. A banda em 1626 cm-1 no espectro de IV, os sinais em 8,31 e 160,3
ppm nos espectros de RMN de 1H e 13C (todos sinais característicos da ligação
C=N) confirmam a formação da diidroisoquinolina 111.
N
H111
NH
80
OI
O
HO O
IBX (1 equiv.)
DMSO, ta, 20min65-68%
Esquema 40: Uso de IBX na preparação da imina 111.
Segundo os autores, ainda há dúvidas quanto ao mecanismo envolvido
nesta reação. São dois os caminhos possíveis para a reação de oxidação de
aminas mediadas por IBX: o iônico e o de transferência de elétrons (Esquema 41).
Em ambos os caminhos, a etapa inicial envolve o ataque nucleofílico do nitrogênio
da amina ao iodo hipervalente do IBX. No caso do caminho de transferência de
elétrons, ocorre a formação da espécie cátion radical/ânion radical seguido da
geração do íon imínio. Já a regioquímica é garantida pela maior facilidade de
oxidação da posição benzílica -nitrogênio do substrato em questão.
53 Preparado a partir da referência: Frigerio, M.; Santagostino, M.; Sputore, S. J. Org. Chem. 1999,64, 4537.
60
Resultados e Discussão
N
H
OI
O
OHN
H
OI
O
HO ON
OI
OHO
OH
HH
- H2O +
Caminho A: Iônico
Caminho B: Transferência de elétrons
NH
OI
O
HO ON
OI
OHO
OH
HH
NOI
OHO
OH
HH
NOI
O
OH
H
- H2O
OI
O
OH
+
IBA
IBX
80
111
N
H111
IBA
IBX
80
Esquema 41: Possíveis mecanismos envolvidos na reação de oxidação de aminas na presença de
IBX: iônico e de transferência de elétrons.
Com o cloroformato quiral derivado do (1R,2S)-(-)-trans-2-fenil-1-cicloexanol
99 e um procedimento eficiente para a preparação da imina 111, a próxima etapa
do trabalho envolveu a formação in situ do íon N-acilimínio quiral na presença de
um nucleófilo. Os primeiros testes envolveram os nucleófilos aliltrimetilsilano (85b)
e aliltributiestanho54 (85d). Foi observado que o uso de aliltributilestanho (um
nucleófilo mais forte quando comparado a aliltrimetilsilano) forneceu um aumento
considerável no rendimento da reação, embora a razão diastereoisomérica
54 Preparado a partir da referência: Halligan, N. G.; Blaszczak, L. C. Org. Synht. 1990, 68, 104.
61
Resultados e Discussão
(determinada através de cromatografia gasosa (CG) e confirmada por
cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG-EM)) se
mostrasse independente do nucleófilo empregado (Esquema 42).
O Cl
O
99N
H111 SiMe3
SnBu3ou
N
H
OR*
O
N OR
O
*CH2Cl2, -78ºC
Nucleófilo empregado Rendimento Razão diastereoisomérica
SiMe3
SnBu3
76%
85%
1,4:1
1,5:1
11285b
85d
85b
85d
*
Esquema 42: Resultados obtidos na adição de nucleófilos 85b e 85d ao íon N-acilimínio 103
gerado in situ.
Quando comparado à metodologia de geração de íons N-acilimínios na
presença de ácidos de Lewis, podemos notar que os níveis de
estereosseletividade não foram alterados significativamente. Porém, a
metodologia acima apresentou melhor rendimento e maior simplicidade (Esquema
43). Além disso, a formação de íons N-acilimínios in situ pode ser aplicada à
iminas comercialmente disponíveis, conferindo uma maior versatilidade para esta
abordagem sintética.
62
Resultados e Discussão
N OR*
O
*
NN
O
OR*
HH
NH N
O
OR* N
O
OR*
OMe
CH2Cl2, -78ºC
CH2Cl2, Piridina
-2e-, MeOH
Et4NOTs
TMS
CH2Cl2, -78ºCNH
IBX
DMSO ta, 20 min
Metodologia rend. % razão diast.
Uso de ácido de Lewis
Acilação da Imina 1:1,4
1:1,6
76%
65%
PhO Cl
O
PhO Cl
O
80
80
111
99
99
101103
112
104b
85b
BF3OEt2
Esquema 43: Comparação entre as metodologias empregadas na obtenção de sistemas 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolínicos com substituintes em C-1.
Devido aos baixos níveis de estereosseletividade (1:1-1:3) observados nas
reações de adição nucleofílica a íons N-acilimínios derivados do trans-
fenilcicloexanol e 8-fenilmentol, a procura por outros auxiliares quirais torna-se
importante.
Os resultados obtidos podem, a princípio, ser conseqüência da baixa
indução de seletividade exercida pelo grupo fenila dos auxiliares quirais
empregados. Assim, este efeito poderia ser amplificado se a região de influência
do grupo fenila fosse estendida pela condensação deste a outro anel aromático,
ou seja, pela utilização de um derivado cicloexílico do tipo - ou -naftílico como
mostrado abaixo (Figura 17).
63
Resultados e Discussão
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
(a) (b) (c)
Figura 17: Íons N-acilimínios cicloexílicos: (a) derivado do trans-fenilcicloexanol; (b) derivado do
trans- -naftilcicloexanol; (c) derivado do trans- -naftilcicloexanol.
3.2.3- Íons N-acilimínos quirais cicloexílicos do tipo - e -naftílicos
A primeira etapa desta parte do trabalho consistiu na preparação dos
cloroformatos quirais derivados do trans-2-fenilcicloexanol, -naftilcicloexanol e --
naftilcicloexanol diastereoisomericamente puros (Esquema 44).
trifosgênioCH2Cl2, Piridina
18h
Reagentes de Grignard (114a-c)
R
OHO
CuCl(cat)
THF, 0ºC, 2h
MgBr MgBr MgBr
R
O C
O
Reagentes de Grignard empregados
115a, R= fenil115b R= -naftil115c, R= -naftil
116a R= fenil116b, R= -naftil116c, R= -naftil
113 53-91%53-80%
114a
(+/-) (+/-)
114b
114b
l
Esquema 44: Esquema geral para a preparação dos álcoois quirais (+/-)-115a-c e seus
respectivos cloroformatos (+/-)-116a-c.
64
Resultados e Discussão
A primeira reação envolveu a abertura do óxido de cicloexeno (113) pelos
reagentes de Grignard 114a-c (previamente preparados) na presença de cloreto
de cobre (I) em quantidade catalítica fornecendo os respectivos álcoois (+/-)-115a-
c, que apresentam estereoquímica relativa trans. Os produtos foram
caracterizados pelas técnicas de IV, RMN de 1H e 13C com a comparação de
dados já relatados em literatura55. A figura abaixo mostra valores de
deslocamentos químicos ( ) em ppm característicos referentes aos hidrogênios
carbinólicos e benzílicos no espectro de RMN de 1H para cada álcool (Figura 18).
OH OH OH3,67
2,43
4,00
3,40
3,71
2,53
(+/-)-115a (+/-)-115b
(+/-)-115c
Figura 18: Valores selecionados de deslocamento químico ( ) em ppm dos hidrogênios
carbinólicos e benzílicos dos álcoois quirais (+/-)-115a-c.
Na presença de trifosgênio e piridina, os álcoois (+/-)-115a-c foram
convertidos aos seus respectivos cloroformatos (+/-)-116a-c em bons rendimentos
utilizando a metodologia já descrita anteriormente. A formação dos cloroformatos
foi indicada após análise dos espectros de IV, RMN de 1H e 13C onde alguns
dados espectrômetros são bastante característicos destes compostos (Figura 19).
55 Álcool 115a: Swartz, A.; Madan, P.; Whitessel, J. K.; Lawrence, R. M. Org. Synth. 1991, 69, 1.Álcool 115b: Ogasawara, K.; Takahashi, M. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1617. Álcool 115c:Dumas, F.; Mezrhab, B.; d´Angelo, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 2293.
65
Resultados e Discussão
O O OCl Cl
O
Cl
O O
1770 cm-1 ( C=O no IV) 1769 cm-1 ( C=O no IV) 1765 cm-1 ( C=O no IV)
5,00 ppm (RMN-1H)
(+/-)-116a
5,20 ppm (RMN-1H) 5,15 ppm (RMN-1H)
149,8 ppm (RMN-13C)149,6 ppm (RMN-13C) 149,8 ppm (RMN-13C)
(+/-)-116b (+/-)-116c
Figura 19: Valores espectrométricos característicos dos cloroformatos (+/-)-116a-c.
Com um método eficiente para a preparação da diidroisoquinolina (111) e a
disponibilidade comercial da isoquinolina (118), além dos cloroformatos
cicloexílicos (+/-)-116a-c devidamente caracterizados, foram realizadas as reações
de geração dos correspondentes íons N-acilimínios quirais na presença de
aliltributilestanho (85d) para a formação dos compostos nitrogenados -alilados
(+/-)-117a-c e (+/-)-119a-c (Tabela 7).
Apesar dos bons rendimentos obtidos para a formação dos produtos de
adição (57-85%), os auxiliares quirais cicloexílicos (+/-)-116a-c empregados não
se mostraram eficientes, resultando em baixos níveis de estereosseletividade
(1:1,2 – 1:1,4) onde as razões diastereoisoméricas foram determinadas através da
técnica de cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG-EM). A
expectativa de que o aumento de tamanho destes indutores de quiralidade
(trocando o grupo fenil por grupos e -naftílicos) viesse a oferecer uma maior
discriminação de faces dos íons N-acilimínios, não se confirmou.
66
Resultados e Discussão
N
N
H
111
118
RO Cl
O
(+/-)-116a, R= fenil(+/-)-116b, R= -naftil(+/-)-116c, R= -naftil
CH2Cl2, -78ºC N
O
OR*
H
SnBu3
N O
O
*
N
O
OR*
H
(+/-)-117a, R= fenil(+/-)-117b, R= -naftil(+/-)-117c, R= -naftil
RO Cl
O
CH2Cl2, 0ºC
SnBu3
ou
R
N O
O
*
R
85d
H
85d
(+/-)-119a, R= fenil(+/-)-119b, R= -naftil(+/-)-119c, R= -naftil
(+/-)-116a, R= fenil(+/-)-116b, R= -naftil(+/-)-116c, R= -naftil
íons N-acilimínios
íons N-acilimínios
Tabela 7: Resultados obtidos na reação de adição de aliltributilestanho (85d) a íons N-acilimínios
quirais cicloexílicos gerados in situ.
Imina Cloroformato Composto (Rend.)a Razão diastereoisoméricab
111 (+/-)-116a (+/-)-117a (85%) 1,4:1
111 (+/-)-116b (+/-)-117b (65%) 1,2:1
111 (+/-)-116c (+/-)-117c (60%) 1,2:1
118 (+/-)-116a (+/-)-119a (80%) 1,3:1
118 (+/-)-116b (+/-)-119b (58%) 1,3:1
118 (+/-)-116c (+/-)-119c (57%) 1,2:1a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica de sílica gel.b Razão diastereoisomérica determinada por CG-EM.
Os baixos níveis de estereosseletividades (1:1 – 1:3) alcançados nas
reações de adição de nucleófilos a íons N-acilimínios cícloexílicos quirais
derivados da tetraidroisoquinolina, podem estar associados à distância entre o
centro de indução do auxiliar quiral e o carbono eletrofílico do íon N-acilimínio (5
ligações). Em estudos anteriores realizados no grupo de pesquisas, estes
auxiliares quirais mostraram-se relativamente eficientes quando empregados
outros sistemas nitrogenados cíclicos, como a pirrolidina e piperidinad-f. Nestes
67
Resultados e Discussão
casos, as razões diastereosioméricas obtidas estavam na faixa de 1:1 - 1:6
indicando que auxiliares quirais derivados do (1R,2S)-(-)-trans-2-fenil-1-cicloexanol
e (1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol podem induzir o ataque de nucleófilos à uma das
faces de íons N-acilimínios se estes adotarem uma conformação que favoreça o
efeito -stacking (com o posicionamento paralelo entre o grupo fenil do auxliar
quiral cicloexílico e a ligação C=N do íon N-acilimínio). Desta forma, o problema da
distância do centro de indução do auxiliar quiral e o carbono eletrofílico do íon N-
acilimínio estaria minimizado.
Em busca de maiores informações sobre os fatores que levaram à baixa
diastereosseletividade das reações, foram realizados cálculos de otimização
conformacional dos íons N-acilimiínios quirais derivados estudados. Atenção
especial foi dada aos isômeros conformacionais s-cis e s-trans destas espécies
eletrofílicas, resultado da rotação sobre o eixo da ligação N-C=O.
As diferenças de energias (em Kcal.mol-1) entre os isômeros
conformacionais s-cis e s-trans de menor energia são mostradas a seguir (Figuras
20 e 21) (para melhor visualização destes, ver Anexos). A otimização dos
isômeros rotacionais dos íons N-acilimínios em questão foi realizada empregando
a base Becke3LYP/6-31G e o programa Gaussian 98. Para a visualização das
conformações otimizadas foi utilizado o programa GaussianView.
68
Resultados e Discussão
H
O
Ph
H
N
O H H
O
Ph
H
N
O
Hs-cis
s-trans
H
O
-Naftil
H
N
O H H
O
-Naftil
H
N
O
Hs-cis
s-trans
H
O
-Naftil
H
N
O H H
O
-Naftil
H
N
O
H
H
O
H
N
O H
s-cis s-trans
H
Me
PhH
O
H
N
OH
Me
Ph
(a)
(b)
(c)
(d)
0 Kcal.mol-1
+ 0,56 Kcal.mol-1
0 Kcal.mol-1+ 0,52 Kcal.mol-1
0 Kcal.mol-1 + 0,58 Kcal.mol-1
0 Kcal.mol-1 + 0,32 Kcal.mol-1
s-ciss-trans
H
Figura 20: Diferenças de energias (em Kcal.mol-1) entre os isômeros conformacionais s-cis/s-trans
de íons N-acilimínios derivados da tetraidroisoquinolina: (a) derivado do trans-fenilcicloexanol; (b)
derivado do trans- -naftilcicloexanol; (c) derivado do trans- -naftilcicloexanol; (d) derivado do 8-
fenilmentol.
69
Resultados e Discussão
H
O
Ph
H
N
O H H
O
Ph
H
N
O
H
s-cis s-trans
H
O
-Naftil
H
N
O H H
O
-Naftil
H
N
O
Hs-cis
s-trans
H
O
-Naftil
H
N
O H H
O
-Naftil
H
N
O
Hs-cis
s-trans
(a)
(b)
(c)
0 Kcal.mol-1
+ 0,45 Kcal.mol-1
0 Kcal.mol-1
+ 0,42 Kcal.mol-1
0 Kcal.mol-1
+ 0,35 Kcal.mol-1
Figura 21: Diferenças de energias (em Kcal.mol-1) entre os isômeros conformacionais s-cis/s-trans
de íons N-acilimínios derivados da isoquinolina: (a) derivado do trans-fenilcicloexanol; (b) derivado
do trans- -naftilcicloexanol; (c) derivado do trans- -naftilcicloexanol.
Primeiramente, quando observamos o arranjo espacial dos íons N-
acilimínios quirais cicloexílicos derivados do trans-aril-cicloexanol é possível notar
que não há conformação que favoreça o paralelismo entre o anel aromático do
auxiliar quiral e o centro eletrofílico do íon N-acilimínio. Já no caso do 8-
fenilmentol, os resultados de otimização mostraram possibilidade de existir o efeito
-stacking.
Em uma análise mais quantitativa, podemos observar que em todos os
casos, uma pequena energia está envolvida entre os confôrmeros s-cis/s-trans
dos íons N-acilimínios empregados (valores na faixa de 0,32-0,58 Kcal.mol-1).
Desta forma, mesmo que o auxiliar quiral exerça algum efeito estérico durante a
70
Resultados e Discussão
aproximação do nucleófilo ao íon N-acilimíno, ambas as faces Si e Re dos íons N-
acilimínios poderiam estar disponíveis para a formação da ligação C-C e,
consequentemente, os níveis de diastereosseletividade estariam prejudicados
(Figura 22).
H
O
R
H
N
O H H
O
R
H
N
O
Hconformação s-cis
Possivel aproximação do nucleófilo pelaface Si do íon N-acilimínio
Possivel aproximação do nucleófilo pelaface Re do íon N-acilimínio
conformação s-trans
Figura 22: Isômeros conformacionais s-cis/s-trans e a disposição das faces Si e Re dos íons N-
acilimínios quirais derivados da tetraidroisoquinolina.
71
Conclusões
4- CONCLUSÕES
4.1- A metodologia de adição nucleofílica a íons N-acilimínios derivados da
tetraidroisoquinolínico investigada na versão racêmica se mostrou interessante
para a formação de isoquinolinas substituídas em C-1.
N OtBu
OMeO
Ácido de Lewis
-78ºC, 20min
CH2Cl2NBoc
H
NucleófilosNBoc
Nu
TMSTMSCN O OTIPS
56-75%
Nucleófilos = , ,
Particularmente, a utilização de sililoxifurano como nucleófilo forneceu o
respectivo aduto de adição (treo:eritro = 6:1), onde a configuração relativa dos
centros estereogênicos foi determinada após a conversão do butenolídeo à
lactama tricíclica, a qual se apresenta como um interessante núcleo nitrogenado.
Cálculos ab initio foram realizados e apresentaram grande concordância com o
valor obtido experimentalmente.
NBoc
O
O
HH
NH
O
O
HH
NH
AcOH
O
experimental= treo:eritro = 6:1cálculos ab initio= treo:eritro = 51
73
Conclusões
4.2- Já na versão assimétrica, moderados rendimentos (42-67%) e baixas razões
diastereoisoméricas (1:1–1:3) foram observadas, onde o carbamato quiral
derivado (1R,2S)-trans-2-fenil-1-cicloexanol se mostrou mais eficiente quando
comparado ao (1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol.
N OR*
OOMe
N OR
ONu
1-BF3.OEt2, CH2Cl2-78ºC, 20min
2- Nucleófilos
R*= trans--fenilcicloexila,8-fenilmentila
-78ºC, 3h
42-67%rd = 1:1 - 1:3
*
4.3- A metodologia de geração de íons N-acilimínios gerados in situ (com a reação
entre uma imina e um cloroformato quiral) na presença de um nucleófilo
proporcionou os mesmos níveis de diastereosseletividade quando comparado à
metodologia acima.
N OR*
O
*
NN
O
OR*
HH
N
O
O
OMeCH2Cl2, -78ºC
TMS
CH2Cl2, -78ºC
Metodologia rend. rd
Uso de ácido de Lewis
Acilação da Imina 1:1,4
1:1,6
76%
65%
PhO Cl
O
PhBF3OEt2
74
Conclusões
4.4- A expectativa de que o aumento de tamanho destes indutores de quiralidade
dos auxiliares quirais derivados do trans-fenilcicloexanol (trocando o grupo fenil
por grupos e -naftílicos) viesse a oferecer uma maior discriminação de faces
dos íons N-acilimínios não se confirmou.
NR
O Cl
O
R= fenilR= -naftilR= -naftil
CH2Cl2, -78ºC N
O
OR*
H
SnBu3
N O
O
*
R
H
57-85%rd = 1:1-1:1,4
4.5- A distância do centro de indução do auxiliar quiral ao carbono eletrofílico do
íon N-acilimínio, o arranjo espacial dos íons N-acilimínios quirais cicloexílicos que
não favorece o efeito -stacking, além da pequena diferença de energia entre os
isômeros conformacionais s-cis e s-trans dos íons N-acilimínios quirais, podem ser
apontados como os fatores para os baixos níveis de diastereosseletividades
observados.
H
O
R
H
N
O H H
O
R
H
N
O
Hconformação s-cis
Possivel aproximação do nucleófilo pelaface Si do íon N-acilimínio
Possivel aproximação do nucleófilo pelaface Re do íon N-acilimínio
conformação s-trans
75
Parte 2
Reações de Ciclização Promovidas por Pd(0)
77
Introdução
1- INTRODUÇÃO
1.1- A Reação de Heck: aspectos gerais
A formação de ligações carbono-carbono catalisada por metais de transição
vêm ganhando grande destaque em sínteses orgânicas nos últimos anos.
Inicialmente, o emprego de catálise metálica se restringia a processos de redução
e oxidação de compostos orgânicos. A reação de hidrogenação e oxidação de
Wacker são exemplos clássicos de reações catalisadas por um metal de transição,
no caso paládio, e amplamente difundidas na década de 60.
No entanto, a partir da década seguinte, a química do paládio se
popularizou em reações envolvendo a formação de ligações carbono-carbono56,
que seriam difíceis de se realizar sem a presença de um metal de transição. O
desenvolvimento de novas fontes de paládio e novos reagentes levaram os
químicos orgânicos sintéticos a explorar algumas reações já conhecidas e
descobrir outras: reação de Heck, reação de Kumada, reação de Stille, reação de
Suzuki, reação de Negishi, reação de Sonogashira, reação de substituição alílica,
são alguns exemplos representativos.
A interconversão entre os dois estados de oxidação do paládio (0 e +2) e a
possibilidade de geração de espécies de paládio com orbitais preenchidos
(nucleofílica) e não preenchidos (eletrofílica) são apontados como principais
fatores responsáveis pela extensa utilização de catalisadores de paládio em
trabalhos de metodologia e sínteses de produtos naturais e não-naturais relatados
em literatura.
A reação de Heck57 ganha certo destaque quando comparada às demais
metodologias envolvendo catálise por paládio. Primeiramente, em 1968, a reação
de Heck foi descrita como sendo o acoplamento entre olefinas e organometálicos
56 Para uma leitura sobre a química do paládio, ver: (a) Tsuji, J. In Palladium Reagents and Catalysts: Innovation in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1995. (b) Schlosser, M. In Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, 1994. (c) Negishi, Ei-ichi, In Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2002.57 Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009.
79
Introdução
(Hg) na presença de Pd(II) em quantidade estequiométrica levando a substituição
de um hidrogênio vinílico por um grupo carbônico58. Porém, esta abordagem não
era sinteticamente atraente. Alguns anos depois, dois grupos de pesquisas59,60
relataram, de forma independente, a versão catalítica da reação de acoplamento
entre compostos olefínicos e haletos arílicos – reação de Mizoroki-Heck. Coube ao
professor Heck a popularização da reação em questão, por isso, é muito comum
os trabalhos em literatura denominá-la, apenas, de reação de Heck (Esquema 45).
Ar-X + R RAr
Ar= alquenil, aril
X= haleto ou triflato
R= alquil, alquenil, aril, CO 2R´, OR´, NO2
ArHgX + H 2 + HX(estequiométrico)
Primeira abordagem da reação de Heck:
Abordagem catalítica da reação de Heck:
PdLn (catalítico)
PdX2
R RAr +
+ HX
gX
Esquema 45: Reação de Heck nas versões estequiométrica e catalítica.
O ciclo catalítico proposto para a reação de Heck é ilustrado a seguir
(Esquema 46) e tem início com a geração in situ da espécie de Pd(0) (espécie
com 14 elétrons) coordenada a ligantes fracamente doadores de elétrons, como
por exemplo, fosfinas. Após a reação de adição oxidativa, ocorre a formação de
uma espécie de alquenilpaládio(II) (espécie A). Em seguida há a etapa de adição
cis da espécie de Pd(II) à um composto olefínico (espécie B). Após rotação
interna, a espécie C é susceptível a uma reação de –eliminação sin para formar o
58 Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5542 e referências citadas.59 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. 60 Heck, R. F.; Nolley Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.
80
Introdução
produto de acoplamento e, concomitantemente, o hidreto de paládio (espécie D)
em uma etapa reversível. A espécie cataliticamente ativa é regenerada após etapa
de eliminação redutiva na presença de uma base.
R
RAr
Pd(II)-XH
HH
RH
Pd(II)-XH
HAr
RAr
Pd(II)
esp. catal. ativaAr-X
adição oxidativa
adição syn
rotação interna
eliminação sin
eliminação redutivaBase
Base.HX Pd(0)
Ar-Pd(II)-XH-Pd(II)-X
espécie A
espécie Bespécie C
espécie D
Esquema 46: Ciclo catalítico proposto da reação de Heck.
Alguns autores propõem um ciclo catalítico um pouco diferente ao ilustrado
anteriormente quando sais de prata estão envolvidos na reação de Heck
(Esquema 47). Nestes casos, ocorre a formação de uma espécie de paládio
catiônico após o processo de adição oxidativa.
81
Introdução
R
RAr
Pd(II)+
H
HH
RH
Pd(II)+
H
HAr
RAr
Pd(II)
esp. catal. ativaAr-X
adição oxidativa
adição syn
rotação interna
eliminação sin
eliminação redutivaAgCO3
-
AgHCO3 Pd(0)
Ar-Pd(II)-XH-Pd(II)+
espécie A
espécie B
espécie C
espécie D
Ag+
AgX
Ar-Pd(II)+
Esquema 47: Ciclo catalítico proposto da reação de Heck – Pd catiônico.
A utilização de sais de prata tem como principal vantagem quando
comparada a outras bases (inorgânicas ou orgânicas) minimizar o problema de
reversibilidade da etapa de –eliminação que pode, a princípio, levar à
isomerização da dupla ligação no produto de acoplamento. O exemplo abaixo
demonstra a relação dos produtos 121 e 122 em função da base empregada na
reação de Heck intramolecular do iodeto arílico 120 (Esquema 48)61.
61 Overman, L et al J. Org. Chem. 1987, 52, 4130.
82
Introdução
N
O
Me I
NO Me
NO Me
+
Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (3 mol%)
AgNO3 (1 equiv.), CH3CN, ta
Et3N (2 equiv.), CH3CN, refluxo, 3h1 : 1
26 : 1
120 121 122
Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (3 mol%)
condições
Esquema 48: O efeito da base empregada na reação de Heck intramolecular do iodeto arílico 120.
Além da etapa de –eliminação, a adição oxidativa é outra etapa de grande
importância no ciclo catalítico da reação de Heck e sua velocidade é decorrente da
natureza do substituinte X do grupo arílico ou vinílico (OTf I > Br >> Cl). Sais de
diazônio têm sido bastante explorados em reações de Heck com o objetivo de
aumentar a velocidade da reação de acoplamento. Correia e colaboradores
relataram a reação de arilação entre o enecarbamato 123 e o tetrafluoroborato de
p-metoxibenzenodiazônio 124 para a obtenção do produto de acoplamento 125
em excelentes rendimentos e elevada razão diastereoisomérica (9:1)62. O
composto 125 foi, então, convertido à (-)-codonopsinina (126) após seqüência
reacional adequada (Esquema 49).
N
CO2Me
MeO N2+ BF4
-
Pd2(dba)3 (1-2 mol%)
CH3CN, NaOActa, 5-30min
rd = 9:1
NMe
OMe
OHHO
Me
(-)-codonopsinina90-95%123
OTr
124N
CO2Me
125
OTr OMe
126
Esquema 49: Reação de Heck como etapa-chave na síntese total da (-)-codonopsinina (126).
62 Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2000, 2, 3039.
83
Introdução
Uma outra maneira de minimizar o problema da etapa de adição oxidativa
na reação de Heck é o emprego de fosfinas ricas em elétrons capazes de
promover o acoplamento de cloretos arílicos (poucos reativos quando comparados
aos respectivos brometos e iodetos). Na presença de tri-t-butilfosfina e uma fonte
de paládio(0), o composto olefínico dissubstituído 129 foi obtido em 82% de
rendimento a partir da reação de acoplamento entre 127 e 128 (Esquema 50)63.
Cl
MeO+ CO2Me
Pd2(dba)3 (1,5 mol%)P(t-Bu)3 (3,6 mol%)
Cs2CO3 (1,1 equiv.)dioxano, 120 ºC, 24h
82%
CO2Me
MeO
127128 129
Esquema 50: Reação de Heck envolvendo cloreto de arila 127 na presença de trialquilfosfina.
Devido a sua grande versatilidade sintética, há algumas aplicações
industriais da reação de Heck64. O primeiro exemplo do uso industrial da reação
de Heck intermolecular refere-se à síntese do herbicida Prosulfuron (134)
(Novartis) envolvendo o 2-sulfonatobenzenodiazônio (130) e trifluoropropeno (131)
para a formação do aduto 132. O produto da reação 132 não foi isolado e foi
submetido imediatamente à condição de hidrogenação fornecendo 133 em 81% (2
etapas) e possibilitando a recuperação do catalisador de paládio (95%) (Esquema
51).
SO3-
N2+ + CF3
Pd2(dba)3 SO3-
CF3
H2, C
SO3-
CF3
SO2NHC(O)N
CF3N N
N
OMe
HOAc, 15 oC
(0,5-1 mol%)
81% (2 etapas)95% catalisador recuperado
130 131132
133134
Prosulfuron
Esquema 51: Produção industrial do herbicida Prosulfuron (134) a partir de uma reação de Heck.
63 Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Org. Chem. 1999, 64, 10.64 de Vries, J. G. Can. J. Chem. 2001, 79, 1086 e referências citadas.
84
Introdução
A síntese industrial do anti-inflamatório não-esteroidal Naproxen (139) é
outro exemplo interessante do emprego industrial da reação de Heck64,65. A
reação de acoplamento entre o brometo naftílico 135 e etileno (136) na presença
de cloreto de paládio(II) forneceu o respectivo produto 138. Após etapa de
hidroxicarbonilação (também catalisada por paládio) foi possível a obtenção de
139 (Esquema 52). O sucesso da reação de Heck está ligado à escolha da fosfina
utilizada. Foi realizado um estudo sistemático com o objetivo de se encontrar um
ligante com propriedades estérica e eletrônica que permitissem elevada atividade
catalítica do reagente de paládio. Estas propriedades foram encontradas na
neomentildifenilfosfina (137) que proporcionou o uso da razão substrato brometo
naftílico/catalisador entre 2000 a 3000 com total conversão do material de partida
em poucas horas.
MeO
Br
PdCl2,
PPh2
Et3N3-pentanona, H2O
MeO
PdCl2, CuCl2
THF, 3-pentanonaCO (25 bar)
MeO
CO2H
Naproxen
135
+ H2C CH2
136
137
138
HCl, H2O
139
Esquema 52: Produção industrial do Naproxen (139).
No final da década de 80, surgiram os primeiros exemplos da reação de
Heck na versão assimétricas com o uso de substratos pró-quirais na presença de
ligantes quirais66. Em 1989, os grupos de pesquisas dos professores Shibasaki67 e
65 Harrington, P. J.; Lodewijk, E. Org. Proc. Res. Dev. 1997, 1, 72 e referências citadas.66 Shibasaki, M.; Vogl, E. M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 1 e referências citadas. 67 Sato, Y.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 4738.
85
Introdução
Overman68 relataram, de forma independente, o emprego de fosfinas
enantiomericamente puras em reações de Heck intramolecular para a formação de
centros estereogênicos terciários e quaternários, respectivamente (Esquema 53).
CO2Me
I
Pd(OAc)2 (3 mol%)
(9 mol%)
Ag2CO3 ( 2 equiv.)
NMP, 60ºC
PPh2PPh2
CO2Me
H140 141
74%ee = 46%
Reação de Heck enantiosseletiva relatada por Shibasaki
Reação de Heck enantiosseletiva relatada por Overman
O
OTf
142
Pd(OAc)2 (10 mol%)
(10 mol%)
Et3N, C6H6, ta
PPh2PPh2
O
O
O
14390%
ee = 45%
Esquema 53: Reação de Heck intramolecular e enantiosseletiva descrita por Shibasaki e
Overman.
Já na versão intermolecular, o primeiro exemplo da reação de Heck
assimétrica foi demonstrado por Hayashi e colaboradores e envolveu a formação
do 2-aril-2,3-diidropirano 146 a partir de 144 na presença de Pd(OAc)2/(R)-BINAP
(Esquema 54)69.
68 Carpenter, N, E.; Kucera, D. J.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 5846.69 (a) Osawa, F.; Kubo, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1417. (b) Hayashi, T.; Kubo, T.; Osawa, F. Pure Appl. Chem. 1992, 64, 421. (c) Osawa, F.; Kubo, T.; Hayashi, T. TetrahedronLett. 1992, 33, 1485.
86
Introdução
42-86%ee = 76-93%
O
144
Pd(OAc)2 (3 mol%)
(6 mol%)
DIPEA, 30ºC, Benzeno
PPh2PPh2
+
145O
146
ArAr-OTf
Ar= Ph, 4-Cl-C6H43-Cl-C6H4, 4-MeCO-C6H4,4-NC-C6H4, 4-MeO-C6H4,2-naftil
Esquema 54: Primeiro exemplo de reação de Heck intermolecular e enantiosseletiva.
Desde então, uma série de ligantes quirais vem sendo empregados em
reações de Heck assimétricas nas versões intra e intermolecular com o grande
desafio de aumentar os níveis de enantiosseletividade. A figura abaixo ilustra
alguns importantes aditivos quirais empregados (Figura 23).70 71 72 73 74 75 76
N
Ph2P
R OO
NR1
PPh2
H
PR2
Me
(CO)3Cr
derivados da prolinacomplexos de Cr
FeN
O
R
complexos de ferro
Ph2P N
O
Rligantes P,N
PPh2 N
N
Rligantes P,N
R1
PR2O
N
R1
OO
O
O
Ph Ph
Ph Ph
POO
O
O
PhPh
PhPh
PN N
ligantes P,N ligantes P,N
ref. 70 ref. 71 ref. 72 ref. 73
ref. 74 ref. 75 ref. 76
Figura 23: Alguns importantes ligantes quirais empregados em reações de Heck.
70 Loiseleur O.; Hayashi, M.; Keenan, M.; Schmees, N.; Pfaltz, A. J. Organomet. Chem. 1999,576(1-2), 16. 71 Gilbertson, S. R.; Fu, Z. Org. Lett. 2001, 3, 161. 72 Busacca, C. A.; Grossbach, D.; So, R. C.; O´Brien, E. M.; Spinelli, E. M. Org. Lett. 2003, 5, 595. 73 Imbos, R.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 184. 74 (a) Hennessy, A. J.; Connolly, D. J.; Malone, Y. M.; Guiry, P. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7757.(b) Kilroy, T. G.; Hennessy, A. J.; Connolly, D. J.; Malone, Y. M.; Farrell, A.; Guiry, P. J. J. Mol. Cat. A: Chemical 2003, 196, 65. (c) Dai, L-X.; Tu, T.; You, S-L.; Deng, W-P.; Hou, X-L. Acc. Chem. Res.2003, 36, 659.75 Gibson, S. E.; Ibrahim, H.; Pasquier, C.; Swamy, V. M. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 465.76 Gilbertson, S. R.; Xie, D.; Fu, Z. J. Org. Chem. 2001, 66, 7240.
87
Introdução
A reação de Heck assimétrica é ainda bastante empregada como etapa-
chave em sínteses totais de diversos produtos naturais77, como terpenóides,
policetídeos e alcalóides. Por exemplo, a reação de ciclização do triflato vinílico de
geometria Z 147 mediada por Pd(OAc)2 e (R)-BINAP forneceu a cis-decalina 150
em rendimento de 76% e 86% de excesso enatiomérico (Esquema 55)78. Após
seqüência reacional, o produto 150 foi convertido ao sistema tricíclico 151, o qual
se apresenta como intermediário conhecido da síntese da (+)-vernolepina (152)
descrito por Danishefsky79.
76%ee = 86%
TfO
147
HO
PvOPd(OAc)2(R)-BINAP
K2CO3, t-BuOH1,2-dicloroetano, 60ºC H
OPv
HO
HPd
PP*
H
OPv
HO
H
OPv
O
148
149
150H
O
151
OO
O
HO
152
OH
O
(+)-vernolepina
Esquema 55: Aplicação sintética da reação de Heck enantiosseletiva.
Shibasaki e colaboradores empregaram a reação de Heck intramolecular na
versão enantiosseletiva envolvendo o iodeto vinílico de geometria Z 153 na
presença do catalisador quiral (R)-(S)-BPPFOH para a formação do sistema
77 Dounay, A. B.; Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945. 78 Kondo , K.; Sodeoka, M.; Mori, M.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4219. 79 Danishefsky, S.; Shuda, P. F.; Kitahara, T.; Etheredge, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6066.
88
Introdução
bicíclico 154 em bom rendimento e excelente excesso enantiomérico. Após etapas
reacionais, 154 foi convertido ao alcalóide (+)-lentiginosina (155) (Esquema 56)80.
N
O
I
153
Pd2dba3.CHCl3 (5 mol%)
Ag3PO4, CaCO3DMF, 50ºC
FePPh2
PPh2
H
OH
CH3
(12 mol%)N
O
H
65%, 74% ee154
N
H
155
OH
OH
(+)-lentiginosina
Esquema 56: Reação de Heck intramolecular enantiosseletiva na síntese da (+)-lentiginosina
(155).
1.2- Reações tandem promovidas por Pd(0)
Além de todos os aspectos discutidos anteriormente que ilustram a grande
versatilidade explorada pelos químicos orgânicos sintéticos, a reação de Heck é
extensamente utilizada como evento inicial em reações tandem81. Após a etapa de
adição sin entre Ar-Pd(II)-X e uma olefina, ocorre a geração da uma espécie de
alquilpaládio(II) que pode ser susceptível a uma série de reações, como
demonstrado de forma simplificada no esquema abaixo (Esquema 57).
80 (a) Nukui, S.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4965. (b) Sato, Y.; Nukui, S.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. Tetrahedron 1994, 50, 371. (c) Nukui, S.; Sodeoka, M.; Sasai, H.; Shibasaki, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 398.
81 São vários os termos encontrados na literatura para esta classe de reações; seqüenciais,dominó, cascata, tandem, são os termos mais comuns.
89
Introdução
ArR
PdX R1- XAr
R
R1
ArR
R1
PdX
R1
R
Ar-Pd-XR1Ar
R
R1
PdX
ArR
R1R1M
ArR
CO2Me
CO, MeOH
ArR
ArR
Nu
Carbonilação
Transmetalação
Heck sp2 Heck sp
Alquilação
Ataque nuleofílico
Nu-
-eliminação
Heck
CascataCascata
Esquema 57: Reações tandem envolvendo a espécie de alquilpaládio(II) formada a partir da
reação de Heck.
Uma seqüência de reações mediada por Pd(0) foi demonstrada por
Overman e colaboradores na primeira síntese total do (+/-)-ácido escopadúlcico A
(161) (Esquema 58)82. Na presença de Pd(OAc)2, PPh3 e Ag2CO3, o iodeto vinílico
(+/-)-156 foi convertido com sucesso ao sistema tricíclico 159, o qual foi submetido
in situ à reação de desproteção para se obter o composto 160. Após etapas
reacionais, o (+/-)-ácido escopadúlcico A foi obtido. Neste caso, duas reações de
Heck intramoleculares foram envolvidas na etapa-chave, agregando em uma única
etapa reacional relativa complexidade estrutural.
82 Kucera, D. J.; O´Connor, S. J.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 5304.
90
Introdução
IR
TBSO
HPd(OAc)2 (10 mol%)
PPh3 (20 mol%)
Ag2CO3, THF, refluxo
LnPd
R H
OTBSR
OTBS
H
LnPd
TBAF, THF, 23 ºCR
OH
H
R=O
O
OBn
H
O
HO2COH
(+/-)-ácido escopadúlcico A
(+/-)-156 157158
R
OTBS
H82%
159160161
H
Esquema 58: Reação de Heck intramolecular - reação de Heck intramolecular como etapa-chave
na síntese de (+/-)-161.
Estratégia semelhante foi utilizada na síntese do (+)-alfacalcidiol (166)
descrita por Trost e colaboradores83 (Esquema 59). Desta vez, a seqüência
explorada envolveu a reação de Heck intermolecular seguida de uma reação de
Heck intramolecular entre o enino 162 e o brometo vinílico 163 para a obtenção do
sistema triênico 165 (71% de rendimento), o qual foi convertido ao composto 166
após etapa de desproteção.
83 Trost, B. M.; Dumas, J.; Villa, M. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9836..
91
Introdução
TBSO OTBS +
BrH
MeMe
H Pd2(dba)3.CHCl3 (5 mol%)PPh3 (30 mol%)
Et3N, tolueno120ºC, 1,5h
H
MeMe
H
TBSO
TBSO
PdLn
H
MeMe
H
OTBSTBSO
H
MeMe
H
OHHO
(+)-alfacalcidiol
162
163
164
165166
71%
TBAF, THF, ta79%
Esquema 59: Reação de Heck intermolecular - reação de Heck intramolecular como etapa-chave
na síntese de 166.
O exemplo abaixo ilustra muito bem o potencial de reações seqüenciais
catalisadas por paládio. Na preparação de 168, cinco carbociclos são criados em
uma única etapa reacional a partir de 167 (zipper reaction) (Esquema 60)84.
MeO
PhO2S SO2Ph
MeO
PhO2SSO2Ph
Pd2(dba)3.CHCl3 (2,5 mol%)
C6H6, 40-55ºC, 86%
167 168
SbPh3 (10 mol%)HOAc (10 mol%)
Esquema 60: Formação one pot de cinco sistemas cíclicos catalisada por paládio.
84 Trost, B. M.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 701.
92
Introdução
Nesses últimos anos, o prof. de Meijere vem demonstrando a viabilidade
das reações de oligociclizações mediadas por Pd(0)85. Particularmente, um
número muito grande de exemplos foi descrito por este grupo de pesquisas
envolvendo reações de Heck seguida de eletrociclização 6e- na construção de
sistemas cíclicos com diversos padrões estruturais (Esquema 61).
Y
XR
Pd(0)
R
R
R
R
Br +
RR R
Br
Pd(0)
Pd(0)
Heck Intermolecular - Heck Intermolecular - Eletrociclização
Heck Intramolecular - Heck Intermolecular - Eletrociclização
Heck Intramolecular - Heck Intramolecular - Eletrociclização
Esquema 61: Formação de oligociclos mediada por paládio estudada por de Meijere.
Inicialmente, o seu interesse consistiu em reações tandem do tipo Heck
intramolecular - Heck intramolecular – eletrociclização tendo 2-bromodienino 169
como material de partida para a formação do composto tricíclico [6,6,5] 170 em
rendimento de 82% (Esquema 62)86.
85 (a) de Meijere, A.; von Zezschwitz, P.; Bräse, S. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 413 e referênciascitadas. (b) de Meijere, A.; Bräse, S. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 88 e referências citadas.86 Meyer, F. E.; Brandenburg, J.; Parsons, P. J.; de Meijere, A. J. Chem. Soc. Chem Comm. 1992,390.
93
Introdução
Br
E E
HOMeMe Pd(OAc)2 (3-5 mol%)
PPh3 (12-20mol%)
Ag2CO3, MeCN80ºC, 2-3h, 63%
169
E=CO2Me
Me
Me
170
OHEE
Esquema 62: Reação de ciclização mediada por Pd(0) para a formação do triciclo 170.
Explorando a viabilidade da seqüência reacional acima, compostos
heterocíclicos [5,6,5] 172a-c foram obtidos em bons rendimentos (55-80%), desta
vez, empregando um paladaciclo como catalisador (Esquema 63)85 a.
Y
K2CO3, MeCNX
Br
Pd
Me
OO
Me
O O
Ar Ar
Pd
ArAr
80ºC, 20h171a (X= NTs, Y= NTs)
171b (X= O, Y= O)
171c (X= NTs, Y= O)
X
Y
172a (X= NTs, Y= NTs) (55%)
172b (X= O, Y= O) (80%)
172c (X= NTs, Y= O) (61%)
Ar = 3-tolueno
Esquema 63: Formação dos heterociclos 172a-c a partir de 171a-c na presença de Pd(0)
envolvendo reações tandem.
O uso de Pd(0) como catalisador foi estendido, agora, na seqüência Heck
intramolecular - Heck intermolecular – eletrociclização 6 e- em reações de
ciclização tendo o brometo vinílico 173 como material de partida e olefinas ricas
em elétrons como aceptor de Heck (174a e 174b). O isolamento dos respectivos
94
Introdução
produtos 175a e 175b em rendimentos de 43 e 53%, respectivamente,
demonstrou o potencial sintético da metodologia (Esquema 64)87.
Ph
EE
Br
E= CO2Et
Pd(OAc)2 (5 mol%)
PPh3 (10 mol%)Ag2CO3, MeCN
80ºC, 1dOR
OR
Ph
E
E
175a, R= Et
O173
(43%)
(53%)175b, R=
+
174a, R= Et
O174b, R=
Esquema 64: Heck intramolecular – Heck intermolecular – eletrociclização mediada por Pd(0) na
formação dos biciclos 175a e 175b.
No grupo de pesquisas do prof. Pilli, foi investigado a reação de Heck
intramolecular em sistemas 2-alilpirrolidínico 176a e 2-alilpiperidínico 176b para a
obtenção das indolizidinonas e quinolizidinonas correspondentes contendo duplas
ligações bis-metileno exocíclicas (177a e 177b, respectivamente) visando sua
posterior reação de cicloadição [4n+2n] in situ com dienófilos apropriados
(Esquema 65)88. No entanto, nas condições experimentais empregadas foi
observada a migração de dupla ligação, isolando-se a indolizidinona 178a e a
quinolizidinona 178b e inviabilizando a idéia original de se realizar uma reação de
Diels-Alder em seqüência.
N
Br
O NO NO
( ) ( ) ( )n nn
176a, n=0176b, n=1
177a, n=0177b, n=1
178a, n=0178b, n=1
FosfinaPd(0)
DMF, 115ºCBase
Esquema 65: Tentativa de reações tandem Heck intramolecular – Diels-Alder e a formação das
indolizidinona 178a e a quinolizidinona 178b.
87 Henniges, H.; Meyer, F. E.; Schick, U.; Funke, F.; Parson, P. J.; de Meijere, A. Tetrahedron 1996,52, 11545.88 (a) Santos, L. S. Dissertação de Mestrado, UNICAMP, 1999. (b) Santos, L. S., Pilli, R. A., Synthesis 2002, 87.
95
Introdução
Tendo em vista os resultados descritos anteriormente por de Meijere e as
dificuldades apontadas da reação acima, a busca por novos substratos
nitrogenados para a realização de reações tandem catalisadas por Pd(0)
resultando na formação de heterociclos estruturalmente complexos tornou-se de
interesse no grupo de pesquisas.
96
Objetivos
2- OBJETIVOS
Uma alternativa para a preparação de sistemas com duplas ligações bis-
metileno exocíclicas suscetíveis de participar de processos seqüenciais é a reação
de Heck entre um alcino e um haleto vinílico (Esquema 66). Neste caso, após a
adição oxidativa da espécie -vinilpaládio à ligação tripla poderá ocorrer a
formação do intermediário -dienil-1-paládio que, por não apresentar H- para a
eliminação redutiva, poderá sofrer uma segunda reação de Heck, desta vez
intermolecular, com outro componente olefínico presente no meio de reação. O
sistema hexatriênico resultante sendo suscetível, nas condições experimentais da
reação de Heck, de ciclização eletrocíclica pode dar origem aos derivados
benzoindolizidínico ou benzoquinolizidínico agregando, em uma única etapa
experimental, considerável complexidade aos sistemas nitrogenados de partida.
Desta forma, a segunda parte do trabalho visa estudar a viabilidade da
sequência reacional abaixo (reação de Heck intramolecular-reação de Heck
intermolecular-eletrociclização 6 e- ) para a preparação de tricilcos nitrogenados.
Para isso se faz necessário, primeiramente, estabelecer um método eficiente de
preparação de alquinil lactamas que se apresenta como material da idéia
delineada abaixo.
NO
BrR
Pd(0)
Reação de HeckIntramolecular
NOPdBrLn
Reação de HeckIntermolecular
NO
X
Reação Eletrocíclica
NO
X
XR R
R
n n n
n
Esquema 66: Obtenção de compostos nitrogenados tricíclicos envolvendo reações tandem.
97
Resultados e Discussão
3- RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 1
O primeiro desafio desta parte do trabalho consistiu na busca de uma
metodologia eficiente para a preparação de lactamas com substituintes alquinilícos
na posição -nitrogênio as quais apresentam-se como substratos para as reações
de ciclização catalisadas por Pd(0). Embora a reação de adição de olefinas
ativadas a íons N-acilimínios tenha sido extensamente relatada em literatura1, são
poucos os exemplos de adição intermolecular de alcinos terminais a essas
espécies eletrofílicas89.
A primeira abordagem sintética para esta classe de compostos envolveu a
adição de um reagente de Grignard90 ao íon N-acilimínio derivado da amida -
hidroxilada 182a (Esquema 67). O precursor de íons N-acilimínios 182a foi obtido
a partir da sucinimida (179a) após etapas de alquilaçaõ e redução com Et3BHLi
(Super-hidreto ) de acordo com procedimento já empregado no grupo de
pesquisas88a. A banda em 3360 cm-1 no espectro de IV (referente ao estiramento
O-H), o tripleto em 5,26 ppm no espectro de RMN de 1H (referente ao hidrogênio
carbinólico) e o sinal em 82,4 ppm no espectro de RMN de 13C (referente ao
carbono carbinólico) confirmam a obtenção de 182a.
89 Yamaguchi, R.; Nakazono, Y.; Kawanisi, M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1801. 90 Preparado a partir da reação entre fenilacetileno e brometo de etilmagnésio segundo areferência: Du, C-J. F.; Hart, H. J. Org. Chem. 1987, 52, 4311.
99
Resultados e Discussão
NO
H
ONO
Br
O
1. NaH, DMF, 0ºC, 15 min
2. BrBr
0ºC a ta, 3h, 65%
-78ºC, 2h
Et3BHLi, THFNO
Br
OH
85%179a
182a180
181
NO
Br
OH
182a
BrMg Ph
1- BF3.OEt2, THF, T1
2-
THF, T2
NO
Br
183a
Ph
Esquema 67: Preparação da lactama hidroxilada 182a e a obtenção de 183a.
Apesar do grupo de pesquisas relatar com sucesso a reação de adição de
aliltrimetilsilano ao íon N-acilimínio derivado de 182a, o produto de adição 183a foi
obtido em baixos rendimentos (15-32%) (Tabela 8). Estes rendimentos são muito
inferiores quando olefinas ativadas estão envolvidas como espécies nucleofílicas.
O melhor resultado foi obtido quando empregado um grande excesso de reagente
de Grignard (3 equivalentes), a temperatura de 0°C para a formação do íon N-
acilimínio) e temperatura ambiente após adição do nucleófilo (Tabela 8, entrada
5). Em alguns casos, foi observada a recuperação da amida -hidroxilada 182a
(Tabela 8, entradas 1-3).
Tabela 8: Reação de adição do Grignard alquinílinico ao íon N-acilimínio derivado de 182a.
Entrada T1 T2 Reagente de Grignard (equiv.) 183a (%)a 182a Rec. (%)a
1 -78 -78 1,5 - 72
2 0 -78 1,5 - 42
3 0 0 1,5 15 50
4 0 ta 1,5 20 -
5 0 ta 3,0 32 -aRendimento após purificação em coluna cromatográfica.
Os resultados da Tabela 8 indicam a dificuldade de adição do reagente de
Grignard alquinílico a íons N-acilimínios gerados a partir de substratos que
100
Resultados e Discussão
apresentam grupo de saída na posição -nitrogênio na presença de um ácido de
Lewis. Há exemplos descritos na literatura que demonstram a viabilidade de
adição destes nucleófilos a íons N-acilimínios formados in situ a partir da reação
entre uma imina e um cloroformato. Devido aos problemas encontrados para a
preparação de compostos nitrogenados –alquinílicos utilizando esta abordagem,
foi necessário testar outras abordagem visando melhores resultados.
3.2- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 2
A segunda estratégia para a preparação da alquinil lactama 183a envolveu
a reação de adição de brometo de feniletinilmagnésio à imida 181a na tentativa de
se obter o lactamol 185 (Esquema 68). Em meio ácido, 185 poderia ser convertido
à alquinil lactama 183a, envolvendo a redução do íon N-acilimínio correspondente.
Porém, em nenhum momento conseguimos isolar o composto nitrogenado 183a,
sendo que, apenas a cetoamida 186 foi obtida e em baixo rendimento (neste caso
não foi possível a recuperação do material de partida).
NO
Br
O
181
Ph MgBr
THF, -78ºC, 1hNO
Br
O
Ph
MgBr
H3O+
NO
Br
OH
185
Ph
NHO
Br
186
OPh
28%
1- Meio Ácido
NO
Br
183a
Ph
2- Redução
H3O+
184
Esquema 68: Segunda abordagem sintética para a obtenção da alquinil lactama 183a.
101
Resultados e Discussão
Tsai e colaboradores91 relataram a dificuldade em isolar produtos em
reações de adição entre acetiletos de magnésio e imidas cíclicas protegidas com o
grupo –CH2-CH=CH2, e contornam este problema utilizando AcOH à –100ºC no
work-up da reação. Porém, mesmo seguindo este procedimento, não foi possível a
formação do lactamol e apenas a formação de 186 foi observada. A presença de
duas bandas em 1690 e 1676 cm–1 referentes as carbonilas no espectro de IV,
além dos sinais em 185,9 e 170,8 ppm (C=O), 92,7 e 87,4 (C C) no espectro de
RMN de 13C evidenciam a formação da cetoamida 186.
Huang92 descreveu o emprego de BF3.OEt2 como ácido de Lewis em
reações de ciclização em substratos nitrogenados de 6 membros envolvendo a
formação de íons N-acilimínios in situ e a redução com Et3SiH para a obtenção
das respectivas lactamas em bons rendimentos e elevadas razões
diastereoisoméricas (Esquema 69). Porém, quando 186 foi submetido às mesmas
condições reacionais descritas por estes autores, não foi observada a formação da
lactama 183a. Além de BF3.OEt2 como ácido de Lewis, TiCl4 também foi testado,
mas sem sucesso. O aumento da temperatura da reação também não forneceu o
produto desejado.
HN R
O
PMB OBn
O
R= Me, Et, nBu, nPr, Ph
CH2Cl2, -78ºC
BF3.OEt2
NPMB
O
OBn
RNPMB
O
OBn
REt3SiH
75-95%
NHO
Br
OPh
186
CH2Cl2
Et3SiH
NO
BrPh
183a
BF3.OEt2 ou TiCl4
-78ºC ou ta
rd = 94:6 - 98:2
Esquema 69: Tentativa de formação de lactama 183a a partir de 186 empregando ácido de Lewis
na presença de um agente redutor.
91 Huang, J-M.; Hong, S-C.; Wu, K-L.; Tsai, W-M. Tetrahedron 2004, 45, 3047. 92 Liu, L-X.; Ruan, Y-P; Guo, Z-Q.; Huang, P-Q. J. Org. Chem. 2004, 69, 6001.
102
Resultados e Discussão
3.3- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 3
O problema de obtenção do produto acíclico 186 foi contornado quando se
realizou a adição nucleofílica do reagente de Grignard à succinimida (179a) ou
glutarimida (179b) e, in situ, promoveu-se a formação do respectivo íon N-
acilimínio em meio ácido seguido de redução com cianoboroidreto de sódio. Esta
abordagem já havia sido explorada com sucesso no grupo de pesquisas em
reações de adição de reagentes de Grignard alquílicos às imidas 179a e 179b93.
Algumas condições reacionais foram testadas na adição do reagente de
Grignard alquinílico, porém, em nenhum caso foi possível a obtenção das
respectivas alquinil lactamas 187a e 187b em rendimentos superiores a 40%
(Tabela 9).
NH
O O
179a, n=1
( )
179b, n=2
Ph MgBr1-solvente0ºC a ta
2- NaCNBH3
HCl(aq) (pH 3)
NH
O
( )
Ph
187a, n=1187b, n=2
n n
Tabela 9: Resultados obtidos na obtenção das lactamas 187a e 187b.
Entrada Imida Equiv. do reagente de Grignard Solvente Produto (%)a
1 179a 2 THF 187a (-)
2 179a 2 THF/CH2Cl2 187a (25)
3 179a 3 THF/CH2Cl2 187a (40)
4 179a 5 THF/CH2Cl2 187a (28)
5 179b 3 THF/CH2Cl2 187b (35)a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.
Os rendimentos da reação mostraram-se dependentes do solvente
empregado. O uso exclusivo de THF (solvente no qual foi gerado o reagente de
Grignard) não proporcionou a formação da lactama 187a (Tabela 9, entrada 1).
93 Maldaner, A. O. Tese de Doutorado, UNICAMP, 1999.
103
Resultados e Discussão
Meyers e colaboradores94 propuseram uma reatividade diferenciada de reagentes
de Grignard em solventes não-etéreos. Desta maneira, logo após a formação do
reagente de Grignard alquinílico, adicionou-se a solução da imida, agora em
CH2Cl2, observando-se a formação de 187a em 25% de rendimento (Tabela 9,
entrada 2). Segundo os autores, esta maior reatividade está baseada na maior
polaridade e baixa capacidade da coordenação deste solvente, permitindo um
aumento de nucleofilicidade do composto organometálico. O melhor resultado
obtido para a formação de 187a foi obtido com o emprego de 3 equivalentes do
reagente de Grignard (Tabela 9, entrada 3). Estas condições foram utilizadas para
a obtenção da lactama de 6 membros 187b em 35% de rendimento (Tabela 9,
entrada 5).
As lactamas 187a e 187b foram identificadas segundo técnicas de IV, RMN
de 1H e 13C e massas de alta resolução. As bandas na região de 1690 e 2230 cm-1
no espectro de IV e os sinais em 171, 88 e 84 ppm (referentes aos grupos
carbonila e à tripla ligação, respectivamente) indicam a formação de 187a e 187b.
A necessidade do uso de um excesso do reagente de Grignard pode ser
explicada pelo caráter básico que este apresenta. O primeiro equivalente do
reagente organometálico atua como base, abstraindo o hidrogênio ácido da imida.
Apenas o segundo equivalente do brometo de alquinil magnésio se apresenta
como nucleófilo frente, agora, à única carbonila presente (Esquema 70).
NH
O O
( ) Ph MgBr
NBrMgO O
( )
1 equiv.
Ph MgBr
excesso NBrMgO
( )OMgBr
Ph
NO
( )
PhH
HCl(aq)
pH 3
HNH
O
( )
Ph
187a, n=1
n n n
nn
187b, n=2
179a, n=1179b, n=2
Esquema 70: Formação das lactamas 187a e 187b.
94 Meyers, A. I.; Shawe, T. T.; Gottlieb, L. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 867.
104
Resultados e Discussão
Mesmo com os baixos rendimentos obtidos na formação de 187a e 187b,
realizou-se a reação de alquilação do nitrogênio com 2,3-dibromopropeno (180),
na presença de hidreto de sódio como base, para a formação das respectivas
alquinil lactamas 183a e 183b em rendimentos de 78% e 68%, respectivamente
(Esquema 71).
NH
O Ph
187a, n=1Br
Br
180
NO PhBr
183a, n=1, Rend. 78%183b, n=2, Rend. 68%
187b, n=2
( )n
2-
0ºC a ta, 3h
1- NaH, DMF ( )n0ºC, 15min
Esquema 71: Formação das alquinil lactamas 183a e 183b.
Os compostos 183a e 183b foram caracterizados segundo as técnicas de
IV, RMN de 1H e 13C e massas de alta resolução. Com relação aos espectros de
IV, ambos apresentaram a banda referente à tripla ligação na região de 2230 cm-1
e ausência da banda que corresponde à ligação N-H em 3200 cm-1. Analisando-se
o espectro de massas de alta resolução é possível notar o íon molecular M +
(C15H14BrNO) m/z 303,02366, concordante com o valor calculado (303,02588)
para 183a; para a lactama 183b, o íon molecular M + (C16H16BrNO) m/z
317,041995 e o valor calculado (317,04153) também apresentaram concordância.
Os espectros de RMN de 1H e 13C confirmam a formação dos produtos
183a e 183b onde é possível observar os sinais mais característicos de cada
composto. Com relação aos espectros de RMN de 1H dos produtos 183a e 183b,
é possível observar a presença de sinais na região de 7,40-7,20 ppm referentes
aos hidrogênios do grupo fenila e um multipleto em 4,60-4,55 ppm do hidrogênio
-nitrogênio. Já nos espectros de RMN de 13C, a presença de sinais pouco
intensos na região 86-85 ppm caracterizando a tripla ligação é uma forte evidência
da formação dos respectivos produtos.
105
Resultados e Discussão
3.4- Preparação de alquinil lactamas: Abordagem 4
Devido às dificuldades encontradas na obtenção de lactamas com
substituintes alquinílicos na posição -nitrogênio, a descoberta de novos
protocolos para a síntese desta classe de compostos pode vir a ser interessante,
sobretudo, se estes empregarem o mesmo reagente para a ativação das espécies
eletrofílica e nucleofílica.
3.4.1- O uso de triflatos metálicos em sínteses orgânicas
O uso de triflatos metálicos atuando como ácidos de Lewis em reações
orgânicas é bastante explorado por muitos pesquisadores devido, principalmente,
à sua facilidade em promover a formação de ligações carbono-carbono em
condições brandas. Em 2000, o professor S. Kobayashi95 publicou um artigo de
revisão sobre o emprego de triflatos metálicos em diversas reações orgânicas
envolvendo a formação de ligações carbono-carbono, carbono-heteroátomo,
oxidação, redução, proteção, desproteção e polimerização. Em todas as classes
de reações, algumas vantagens destes reagentes quando comparados aos ácidos
de Lewis “tradicionais” (como BF3.OEt2, TiCl4, SnCl4, AlCl3) podem ser
observadas: altos rendimentos, o emprego de quantidades catalíticas,
compatibilidade com diversos grupos funcionais, entre outras.
Particularmente, triflato de zinco (II) mostrou-se eficiente como catalisador
em reações aldólicas entre aldeídos e silil enol éteres96, abertura regiosseletiva de
aziridinas quirais97, preparação de alquiltetrazóis98, síntese regiosseletiva de 3-
alquilindóis99, redução enantiosseletiva de -alcooxicetonas100, adição conjugada
enantiosseletiva101 e preparação de alquinilisilanos102 (Esquema 72).
95 Kobayashi, S.; Sugiura, M.; Kitagawa, H. Chem. Rev. 2002, 102, 2227. 96 Chini, M.; Crotti, P.; Gardelli, C.; Minutolo, F.; Pineschi, M. Gazz. Chim. Ital. 1993, 123, 673. 97 Ho, M.; Chung, J. K. K.; Tang, N. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6513. 98 Fortin, R.; Brochu, C. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9681.99 Zhu, X.; Ganesan A. J. Org. Chem. 2002, 67, 2705.100 Bandini, M.; Cozzi, P. G.; de Angelis, M.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1601.101 Murakata, M.; Tsutsui, H.; Hoshino, O. Org. Lett. 2001, 3, 299.
106
Resultados e Discussão
Ref. 99NH
Zn(OTf)2 (1,2 equiv)
Et3N, tolueno
R1-Br NH
R1
R RR= H, NO2, OBn, Cl 53-71%
nBu4NI, DIPEA
(R1-Br= brometos alílicos,benzílicos e terciários)
R OMeO
O
N N
OR3
R1
R2R3
R1
R2
(cat)
Zn(OTf)2 (cat)
OBH
OR
OMeOH
CH2Cl2, 0°CR= Ph, 4-ClC6H4,
C5H11, PhCH2,
69-91%ee = 65-82%
Me, Et, Cy
N O
O
PhPh
Ph
O
O
N N
O
Ph Ph(cat)
Zn(OTf)2 (cat)
Et Et
R-I, Bu3SnH, Et3B
R= Et, iPr, tBu, Cy
N O
O
PhPh
Ph
OR
72-92%
ee = 71-84%
1,2 equiv Zn(OTf)2
Et3N, CH2Cl2R= Ph, 4-nBuC6H4, 4-MeC6H4, 75-99%
R + R13SiCl
30ºC
R R1
4-OMeC6H4, PhCH=CH, PhCH2CH2
R1= Me, Et, tBu
Ref. 100
Ref. 101
Ref. 102
Esquema 72: Algumas aplicações de triflato de zinco (II) em sínteses orgânicas.
Ishimaru e Kojima103 relataram a utilização de Zn(OTf)2/H2O em reações de
Mannich entre várias aldiminas quirais e 2-sililoxibutadienos para a formação das
respectivas aminas com excessos diastereoisoméricos na faixa de 82-92%
(Esquema 73). Alguns experimentos foram realizados e os autores descartaram a
geração de TfOH no meio reacional e, conseqüentemente, sua atuação como
ácido de Brönsted no mecanismo da reação em questão.
102 Jiang, H.; Zhu, S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 517. 103 Ishimaru, K.; Kojima, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 4959.
107
Resultados e Discussão
NH
R1
OMe
OZn(OTf)2 (4 equiv.)
OTMS
R2
R3
MeON
O
R1 O
R2
R3
HEt2O, ta, 24h
57-84%ed = 74-92%R1= Ph, 2-MeC6H4
3-MeC6H4, 4-MeC6H4
2-MeOC6H4, 4-ClC6H4R2= Ph, Me
R3= H, Me
*H2O (5 equiv.)
Esquema 73: Combinação de Zn(OTf)2/H2O empregada na reação de Mannich entre aldiminas
quirais e 2-sililoxibutadienos.
A versatilidade deste reagente foi demonstrada por Carreira e
colaboradores com a formação de acetiletos de zinco in situ a partir da
combinação alcino terminal/Zn(OTf)2/amina terciária104. A coordenação entre
triflato de zinco e a tripla ligação de um composto acetilênico aumenta
consideravelmente a acidez do hidrogênio acetilênico e, conseqüentemente, uma
base relativamente fraca é capaz de abstraí-lo para a formação de um acetileto de
zinco que apresenta elevado caráter nucleofílico frente a ligações duplas de
aldeídos e N-benzilnitronas. A versão catalítica e assimétrica desta metodologia foi
alcançada com sucesso com o emprego de quantidades catalíticas de (+)-N-
metilefedrina (Esquema 74) f.
104 (a) Frantz, D. E.; Fässler, R.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11245. (b) Frantz, D.E.; Fässler, R.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1806. c) Boyall, D.; Lopez, F.; Sasaki,H.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2000, 2, 4233. (d) Sasaki, H.; Boyall, D.; Carreira, E. M. Helv. Chim.Acta 2001, 84, 964. (e) El-Sayed, E.; Anand, N. K.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2001, 3, 3017. (f) Anand, N. K.; Carreira, E. M. J. Am.Chem. Soc. 2001, 123, 9687. (g) Boyall, D.; Frantz, D. E.;Carreira, E. M. Org. Lett. 2002, 4, 2605. (h) Diez, R. S.; Adger, B.; Carreira, E. M. Tetrahedron2002, 58, 8341. (i) Fässler, R.; Frantz, D. E.; Ötiker, J.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41, 3054.
108
Resultados e Discussão
RC C HZn(OTf)2
Et3NRC C H
Zn(OTf)2
RC C Zn-OTf Et3N.HOTf+
espécie nucleofílica
Zn(OTf)2 (20 mol%)
R1 H
O+ R
R= alquil, arilR1= alquil, aril
Et3N (50 mol%)60ºC, tolueno
MePh
HO NMe2 (22 mol%)
R1
OH
R55-94%
ee = 86-99%
H
Esquema 74: Geração de acetiletos de zinco e adição destas espécies nucleofílicas à ligação C=O
em sua versão catalítica e assimétrica.
Mais recentemente, Palomo e colaboradores105 relataram a reação de aza-
Henry (ou nitro-Mannich) catalítica e assimétrica entre nitrometano e iminas que
apresentam grupos retiradores de elétrons para a obtenção das respectivas
aminas em bons rendimentos e níveis de enantiosseletividade na faixa de 86-99%
(Esquema 75).
N
Ar
Boc+ CH3NO2
Zn(OTf)2 (30%)DIPEA (30%)
(-)-NME (45%)4A MS, -20ºC
HN
Ar
Boc
NO2
Ar= C6H5, 2-MeC6H4
4-MeC6H4, 3-MeOC6H4
4-MeOC6H4, 4-ClC6H4
4-CF3C6H4, 4-NO2C6H4
4-MeO2CC6H4, 3,5-Cl2-C6H3, 4-MeOC6H2
1-naftil, 2-naftil
59-98%ee = 86-99%
Esquema 75: Reação de aza-Henry catalítica e assimétrica mediada por Zn(OTf)2 na presença de
um ligante quiral.
105 Palomo, C.; Oiarbide, M.; Halder, R.; Laso, A.; López, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 45, 117.
109
Resultados e Discussão
Em 2004, Carreira e colaboradores106 estenderam o uso destes reagentes
de zinco formados in situ na adição a íons N-acilimínios (previamente formados a
partir da reação de N-acilação de iminas) fornecendo os respectivos produtos de
adição em bons rendimentos (Esquema 76). Porém, foi necessário o emprego de
quantidades estequiométricas do reagente de zinco para a formação da espécie
nucleofílica, além de se tratar de uma abordagem racêmica da metodologia.
R1 H
NR2 R3 Cl
O
solvente, ta, 1h R1 H
NR2
O
R3RC C Zn-OTf
R1
NR2
O
R3
R70-86%
RC C H
Zn(OTf)2 (estequiométrico)
Et3N, TMPDA
Esquema 76: O uso de acetiletos de zinco como nucleófilos frente a íons N-acilimínios.
Neste contexto, a utilização de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis torna-se
interessante pois este mesmo reagente poderia ser empregado na geração da
espécie eletrofílica (íons N-acilimínios) e nucleofílica (acetileto de zinco) na
formação das respectivas alquinil lactamas (Esquema 77). A idéia delineada
abaixo se torna ainda mais interessante quando vislumbramos a metodologia na
versão assimétrica com o uso de ligantes quirais para a formação das
correspondentes lactamas alquinílicas enriquecidas enantiomericamente.
106 Carreira, E. M.; Fischer, C. Org. Lett. 2004, 6, 1497.
110
Resultados e Discussão
RC C H RC C Zn-OTf
NO
Br
XNO
BrNO
BrR
n( ) n( )
n( )
Zn(OTf)2
dupla ativação por
Esquema 77: O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-acilimínios e para a
preparação de acetiletos de zinco como nucleófilos.
3.4.2- O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios107
Com a nucleofilicidade dos acetiletos de zinco frente a íons N-acilimínios já
descrita por Carreia e colaboradores106, o ponto de maior importância desta parte
do trabalho envolve a capacidade de Zn(OTf)2 atuar como ácido de Lewis na
geração de íons N-acilimínios uma vez que não há relatos do emprego de
Zn(OTf)2 para esta aplicação.
A falta de exemplos na literatura do uso de triflato de zinco atuando como
ácido de Lewis para esta classe de reações nos fez realizar, primeiramente, testes
de adição de uma olefina ativada a precursores de íons N-acilimínios com
diferentes grupos de saída (X). Para isso, foram preparados os substratos 182b-d
a partir de 182a que se diferenciam entre si por apresentarem diferentes grupos
abandonadores para a geração de íons N-acilimínios. Os substratos 182b-d foram
preparados segundo o esquema abaixo (Esquema 78).
107 (a) Pilli, R. A.; Robello, L. G. In 28ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2005.(b) Pilli, R. A.; Robello, L. G. In 11th Brazilian Meeting on Organic Chemistry, 2005. (c) Pilli, R. A.; Robello, L. G. Synlett 2005, 2297.
111
Resultados e Discussão
N OMeOBr
N OAcOBr
N SO2OBr
Tol
HCl/MeOH
ta, 18h98%
Ac2O
Et3N, DMAP, 5h84%
(aquoso)CHCl3, 28h
Me SO2Na78%
NO
Br
OH
H OH
O
182a 182b182c
182d
Esquema 78: Preparação dos precursores de íons N-acilimínios 182b-d a partir da lactama
hidroxilada 182a.
A caracterização das lactamas 182a-d foi realizada segundo as técnicas de
IV, RMN de 1H e 13C e massas de alta-resolução. A figura abaixo mostra alguns
valores de IV e RMN característicos de cada produto (Figura 24).
112
Resultados e Discussão
N OCH3OBr
NOBr
N SO2OBr
NO
Br
OH
182a 182b
182c 182d
O CH3
O
CH3
4,89 ppm (RMN de 1H)82,4 ppm (RMN de 13C) 53,5 ppm (RMN de 13C)
3360 cm-1(IV)
3,25 ppm (RMN de 1H)
1716cm-1 (IV)
2,02 ppm (RMN de 1H)
175,0 ppm (RMN de 13C)
2,48 ppm (RMN de 1H)
1313 e 1140 cm-1 (IV)
Figura 24: Dados espectrométricos selecionados (IV e RMN de 1H e 13C) para a caracterização
dos produtos 182a-d.
Os substratos 182a-d, devidamente caracterizados, foram submetidos a
diferentes condições reacionais para a geração do correspondente íon N-
acilimínio, o qual foi interceptado pelo nucleófilo aliltrimetilsilano (85b) para
fornecer a lactama alilada 188 em diferentes rendimentos (Tabela 10).
Os rendimentos da reação de alilação mostraram-se dependentes do
solvente utilizado sendo que CH2Cl2 se apresentou como a melhor escolha,
resultando em um rendimento de 78% a partir do substrato 182b (Tabela 10,
entradas 1-3). Já a utilização de um solvente apolar (tolueno) forneceu 188 em
rendimento moderado e, o emprego de um solvente mais polar como MeCN foi
acompanhado de uma diminuição do rendimento.
Tentativas do uso de quantidades sub-estequiométricas do ácido de Lewis
(50 e 25 mol%) resultaram em uma diminuição marcante no rendimento (Tabela
10, entradas 4 e 5) impossibilitando, de certa maneira, uma versão catalítica no
emprego de Zn(OTf)2 na geração de íons N-acilimínios.
113
Resultados e Discussão
N XOBr
Zn(OTf)2solvente, ta
SiMe3
(2,0 equiv)
NOBr
182a-d 188
85b
Tabela 10: Adição nucleofílica de aliltrimetilsilano (85b) ao íon N-acilimínio derivado de 182a-d na
presença de Zn(OTf)2.
Entrada Substrato Solvente Zn(OTf) 2 (equiv) 188 (%)a,b
1 182b (X=OMe) Tolueno 1.20 52
2 182b (X=OMe) MeCN 1.20 60
3 182b (X=OMe) CH2Cl2 1.20 78 c
4 182b (X=OMe) CH2Cl2 0,50 26
5 182b (X=OMe) CH2Cl2 0,25 15
6 182a (X=OH) CH2Cl2 1.20 65
7 182c (X=OAc) CH2Cl2 1.20 38
8 182d (X=SO2Tol) CH2Cl2 1.20 61
a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.b Produto caracterizado pelas técnicas de IV, RMN de 1H e de 13C.cQuando a mesma reação foi conduzida a –78ºC ou 0ºC, não foi observado a formação do produto
desejado e o material de partida foi recuperado quantitativamente.
A natureza do grupo abandonador (X) na formação de íons N-acilimínios
pôde ser avaliada realizando a comparação entre as entradas 3 e 6-8, sendo que
os grupos oxigenados –OMe e –OH apresentaram os melhores rendimentos (78%
e 65%, respectivamente). Os substratos 182c e 182d, que possuem melhores
grupos de saída no carbono -nitrogênio quando comparados aos precursores
182a e 182b, forneceram 166 em rendimentos inferiores.
Os multipletos na região de 5,65 e 5,12 ppm (integrando para 3
hidrogênios) no espectro de RMN de 1H referentes ao hidrogênios vinílicos do
114
Resultados e Discussão
grupo alil, e os sinais em 132,5 e 118,9 ppm no espectro de RMN de 13C
confirmam a obtenção de 188.
Uma vez otimizadas as condições reacionais (Tabela 10, entrada 3),
estendemos o uso de triflato de zinco na reação de adição de aliltrimetilsilano
(85b) a íons N-acilimínios derivados dos precursores -metoxilados 182b e 189-
192 na obtenção dos respectivos produtos alilados 188 e 193-196. Entre os
precursores de íons N-acilimínios cíclicos estão lactamas de 5 e 6 membros (182b
e 189) e carbamatos de 5 e 6 membros (190-192) (Figura 25, Tabela 11).
NO
Br
OMeN
OMe
O OtBu
N OM
OOMe
NO
BrN
O OtBu
N OM
O
( )n ( )n
192
( )n ( )n
196
182b, n=1189, n=2
190, n=1191, n=2
188, n=1193, n=2
194, n=1195, n=2
precursores de íons N-acilimínios
heterociclos -substituídos
e
e
Figura 25: Substratos 182b e 189-192 e seus respectivos produtos -alilados 188 e 193-196.
115
Resultados e Discussão
Tabela 11: Adição nucleofílica de aliltrimetilsilano (85b) a íons N-acilimínios derivados de 182b e
189-192 na presença de Zn(OTf)2.
Entradaa Substrato Produto (%)b,c
1 182b 188 (78)
2 189 193 (52)
3 190 194 (68)
4 191 195 (52)
5 192 196 (72)
a Condições reacionais: 1,2 equiv. de Zn(OTf)2, 2,0 equiv. de aliltrimetilsilano (85b) em CH2Cl2 a ta. b Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.c Produto caracterizado pelas técnicas de IV, RMN de 1H e de 13C e massas de alta resolução.
Os heterociclos alilados foram obtidos em rendimentos moderados a bons
(52-78%) sendo que os precursores de 5 membros forneceram melhores
rendimentos quando comparados aos respectivos substratos de 6 membros (182b
vs 189; 190 vs 191; Tabela 11, entradas 1-4). Estes resultados podem ser
explicados devido à diferença de velocidade relativa de formação e/ou o caráter
eletrofílico de íons N-acilimínios em resultados previamente obtidos em nosso
grupo de pesquisa108.
O íon N-acilimínio derivado do substrato tetraidroisoquinolínico 192
forneceu 196 em 72% de rendimento (Tabela 11, entrada 5). Este resultado reflete
a facilidade de formação do correspondente íon N-acilimínio, o qual é estabilizado
por ressonância devido ao seu caráter benzílico38.
Neste momento, uma importante observação deve ser feita: os rendimentos
obtidos com o uso de triflato de zinco em reações de alilação de íons N-acilimínios
derivados de 182b e 189-192 apresentam a mesma faixa quando foi empregado
com BF3.OEt2 como ácido de Lewis.
Outros potenciais nucleófilos de carbono frente a íons N-acilimínios na
formação de ligações carbono-carbono são os silil enol éteres e vêm sendo
108 (a) Pilli, R. A.; Böckelmann, M. A.; Alves, C. F.; J. Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 634. (b) D`Oca,M. G. M.; Moraes, L. A. B.; Pilli, R. A.; Eberlin, M. N. J. Org. Chem. 2001, 66, 3854.
116
Resultados e Discussão
amplamente utilizados no grupo de pesquisa109. Desta forma, resolvemos ampliar
o uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis em reações de adição nucleofílica de
197a e 197b a íons N-acilimínios derivados de 182b e 189-192 para a formação
dos correspondentes adutos 198-204 (Figura 26, Tabela 12).
NO
BrN
O OtBu
N OMe
O
O
Ph
OTMS
Ph
OTMSMe
Ph
O
Ph
O
PhN
O OtBu
Ph
O
Me
H
H
( )n ( )n
204
197a 197b
( )n
eritro-202, n=1eritro-203, n=2
NO
Br
OMeN
OMe
O OtBu
N OM
OOMe
( )n ( )n
192182b, n=1
189, n=2190, n=1191, n=2
198, n=1199, n=2
200, n=1201, n=2
silil enol éteres
precursores de íons N-acilimínios
heterociclos -substituídos
e
Figura 26: Silil enol éteres 197a e 197b; substratos 182b e 189-192 e seus respectivos produtos
-substituídos 198-204.
109 (a) Conceição de Fátima Alves Tese de Doutorado, UNICAMP, 1998. (b) Russowsky, D.; Petersen, R. Z.; Godoi, M. N.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9939. (c) Camilo, N. S.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2821.
117
Resultados e Discussão
Tabela 12: Adição nucleofílica dos silil enol éteres 179a e 179b a íons N-acilimínios derivados de
182b e 188-192 na presença de Zn(OTf)2.
Entrada a Substrato Silil Enol Éter Produto (%)b,c
1 182b 197a 198 (69)
2 189 197a 199 (50)
3 190 197a 200 (71)
4 191 197a 201 (68)
5 190 197b eritro-202 (80, rd.= 4:1) d
6 191 197b eritro-203 (63, rd.= 10:1)d
7 192 197a 204 (80)
a Condições reacionais: 1,2 equiv. de Zn(OTf)2, 1,2 equiv. de silil enol éter em CH2Cl2 a ta. b Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.c Produto caracterizado pelas técnicas de IV, RMN de 1H e de 13C e massas de alta resolução.d Razão diastereoisomérica determinada por cromatografia gasosa e RMN de 1H.
Os heterociclos -substituídos 198-204 foram obtidos em rendimentos que
variaram entre 50-80% (Tabela 12). Como apontado anteriormente quando
aliltrimetilsilano (85b) foi empregado como nucleófilo, os precursores de íons N-
acilimínios da pirrolodina forneceram melhores rendimentos quando comparados
aos precursores de 6 membros (182b vs 189; 190 vs 191; Tabela 5, entradas 1-6).
Novamente, o íon N-acilimínio derivado do substrato 192 forneceu o aduto de
adição 204 em bom rendimento devido à sua facilidade de formação (Tabela 12
entrada 7).
A adição nucleofílica do silil enol éter pró-quiral 197b a íons N-acilimínios
derivados dos carbamatos -metoxilados 190 e 191 forneceram preferencialmente
os produtos eritro-202 e eritro-203 (Tabela 7, entradas 5 e 6, respectivamente110),
onde uma maior estereosseletividade foi observada quando empregado o
precursor de 6 membros 191. A preferência pela formação do diastereoisômero
eritro já havia sido observada em outros estudos em nosso grupo de pesquisa
110 Para simplificação, apenas o diastereoisômero eritro foi representado na Tabela 12.
118
Resultados e Discussão
quando se utilizou BF3.OEt2 e InCl3 como ácido de Lewis109. Além desta
preferência, os níveis de diastereosseletividade obtidos pelo uso de Zn(OTf)2
como ácido de Lewis são comparáveis aos obtidos anteriormente. Já a
configuração relativa dos isômeros majoritários eritro-202 e eritro-203 foi atribuída
comparando os cromatogramas obtidos por cromatografia gasosa e dados de
RMN de 1H e 13C obtidos experimentalmente com os relatados no grupo de
pesquisas109.
A formação preferencial do diastereoisômero eritro, tanto para o precursor
cíclico de 5 membros (190) como para o de 6 membros (191), pode ser explicada
analisando os possíveis geometrias de aproximação do silil enol éter 197b aos
íons N-acilimínios109 (Figura 27). O primeiro deles envolve uma aproximação
antiperiplanar do nucleófilo ao íon N-acilimínio (aproximação antiperiplanar A) para
a formação do isômero eritro. Embora seja possível observar uma repulsão de
natureza estérica entre o grupo –Me e o –H do íon N-acilimínio, este estado de
aproximação é favorecido quando comparado à aproximação antiperiplanar B
devido à repulsão estérica entre o anel nitrogenado (pirrolidínico (n=0) ou
piperidínico (n=1)) e o grupo –Me do silil enol éter. Esta análise explica o menor
nível de diastereosseletividade para o substrato de cinco membros 190 uma vez
que este se apresenta na conformação envelope. Já os outros dois estados de
aproximação (aproximação sinclinal A e aproximação sinclinal B) que levam a
formação do produto treo são menos favorecidos por questões estéricas, uma vez
que envolve interações entre grupos mais volumosos.
119
Resultados e Discussão
N
H
MeHBoc
OSiMe3Ph
N
H
HMeBoc
PhMe3SiO
aproximação antiperiplanar A
aproximação antiperiplanar B
N
H
MeHBoc
OSiMe3Ph
eritro (majoritário)
N
H
HMeBoc
PhMe3SiO
N
H
MeHBoc
OPh
treo (minoritário)
N
H
HMeBoc
PhO
N
H
Me
H
BocOSiMe3
Ph
aproximação sinclinal A
N
H
Me
H
BocOSiMe3
Ph
N
H
Me
H
BocO
Ph
eritro (majoritário)
N
H
H
Me
BocPh
OSiMe3
aproximação sinclinal B treo (minoritário)
N
H
H
Me
BocPh
OSiMe3
N
H
H
Me
BocPh
O
n( )
n( )
n( )
n( )
n( )
n( )
n( )
n( )
n( )n( )
n( ) n( )
Figura 27: Possíveis geometrias de aproximação do silil enol éter 197b a íons N-acilimínios
cíclicos gerados a partir dos precursores 190 e 191.
3.4.3- O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios e formação de acetiletos de zinco
Com a capacidade de triflato de zinco atuar como ácido de Lewis na
geração de íons N-acilimínios cíclicos assegurada pelos resultados anteriores, a
idéia delineada no Esquema 77, que tem como principal estratégia a obtenção de
alquinil lactamas através da adição one pot de acetiletos de zinco a íons N-
acilimínios mediada por triflato de zinco (II), estava pronta para ser estudada.
120
Resultados e Discussão
Primeiramente, foram realizados testes visando a otimização das condições
reacionais para a formação da alquinil lactama 183a a partir do substrato 182b
com o emprego de Zn(OTf)2 na geração do íon N-acilimínio correspondente e o
acetileto de zinco do fenilacetileno (205a) (Tabela 13).
NO Ph
183a
BrNO
Br
OMe
182b
Ph H
Zn(OTf)2
Base, Solvente
ta
205a
Tabela 13: O uso de triflato de zinco na geração do íon N-acilimínio derivado de 182b e do
acetileto de zinco derivado do fenilacetileno 205a na obtenção de 183a.
Entrada Solvente Base Zn(OTf) 2 (equiv) 183a (%)a,b
1 Tolueno Et3N 2.0 25
2 Tolueno/CH2Cl2 Et3N 2.0 40
3 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 2.0 55
4 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 2.0 58c
5 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 1.0 10
a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.b Produto já caracterizado anteriormente pelas técnicas de IV, RMN de 1H e de 13C e massa de alta
resolução.c Neste caso, realizamos a formação do íon N-acilimínio derivado de 182b em CH2Cl2 na presença
de Zn(OTf)2 e adicionamos uma solução do acetileto de zinco/tolueno previamente preparada.
Inicialmente, empregando tolueno como solvente e Et3N como base para a
formação do acetileto de zinco, obtivemos o produto desejado 183a em baixo
rendimento (Tabela 13, entrada 1). Este baixo rendimento pode ser atribuído à
escolha do solvente, o qual é extensamente utilizado por Carreira e colaboradores
na geração destas espécies nucleofílicas104, contudo, em nossos estudos
envolvendo a geração de íons N-acilimínios cíclicos na presença de Zn(OTf)2,
CH2Cl2 mostrou-se como o melhor solvente. Diante dessas observações,
121
Resultados e Discussão
empregamos a mistura de solvente tolueno/CH2Cl2 e a lactama 183a foi obtida em
um rendimento de 40% (Tabela 13, entrada 2).
Em estudo recente, Carreira e colaboradores106 relatam um aumento no
rendimento desta classe de reação com o emprego de uma diamina (TMPDA) em
conjunto com Et3N. Segundo os autores, a diamina oferece uma melhor
homogeneidade da solução durante a geração de acetiletos de zinco. Utilizando a
mistura Et3N/TMEDA observamos uma melhor homogeneidade da solução
durante a geração de acetileto de zinco em questão, o que proporcionou uma
sensível melhora no rendimento da reação (Tabela 13, entrada 3).
Rendimento semelhante foi obtido quando realizamos a geração de íons N-
acilimínios em CH2Cl2 na presença de Zn(OTf)2 e adicionamos uma solução do
acetileto de zinco previamente formado em tolueno (Tabela 13, entrada 4).
Já o emprego de uma quantidade menor Zn(OTf)2 (1 equiv.) foi
acompanhado de uma diminuição acentuada no rendimento de 183a (Tabela 13,
entrada 4).
A necessidade da utilização de 2 equivalentes para esta reação pode ser
entendida pela necessidade do mesmo reagente para a formação da espécie
eletrofílica e nucleofílica; 1 equivalente do triflato metálico é destinado à formação
do íon N-acilimínio, 1 equivalente é responsável pela geração do acetileto de zinco
onde a complexação do metal à ligação do fenilacetileno permite abstração do
hidrogênio ácido na presença de uma amina terciária (Esquema 79).
122
Resultados e Discussão
Et3NPhC C H PhC C H
Zn(OTf)2Zn(OTf)2 PhC C Zn-OTf
espécie nucleofílica
NO Ph
183a
Br
NO
Br
OMe
182b
Zn(OTf)2NO
Br
espécie eletrofílica
205a
Esquema 79: O uso de triflato de zinco na geração de íons N-acilimínios e acetiletos de zinco para
a obtenção da alquinil lactama 183a.
Com os resultados obtidos, estendemos o escopo da metodologia para a
preparação one pot de outros compostos nitrogenados cíclicos com substituintes
alquinílicos tendo triflato de zinco como ácido de Lewis para a geração de íons N-
acilimínios e acetiletos de zinco. Lactamas (182b e 189) e carbamatos –
metoxilados (190-192) foram empregadas como precursores das espécies
eletrofílicas. Já os alcinos utilizados foram fenilacetileno (205a) e
trimetilsililacetileno (205b) (Figura 28, Tabela 14).
Os compostos heterociclos alquinílicos 183a,b e 206-211 foram obtidos em
rendimentos moderados a bons (40-60%), sendo que estes se mostraram
dependentes do precursor –metoxilado; substratos cíclicos de 5 membros (182b
e 189) e o substrato tetraidroisoquinolínico (192) forneceram os melhores
resultados.
Os produtos de adição 183a,b e 206-211 foram caracterizados após
análises dos espectros de IV, RMN de 1H e 13C e massas de alta resolução. A
banda na região de 2210 cm-1 no espectro de IV, os sinais entre 90 e 80 ppm no
espectro de RMN de 13C são alguns sinais representativos desta classe de
compostos e que indicam a formação destes compostos (para a caracterização
completa destes compostos, ver Parte Experimental).
123
Resultados e Discussão
N
Ph
N Ph
( )n
O OtBu
NO
BrPh
( )nOMe
O
183a, n=1
N
TMS
N TMS
O OtBu
NO
BrTMS
OMe
O
209 210211
NO
Br
OMeN
OMe
O OtBu
N OMe
OOMe
( )n ( )n
192182b, n=1
189, n=2190, n=1191, n=2
precursores de íons N-acilimínios
183b, n=2206, n=1207, n=2 208
heterociclos -substituídos
Figura 28: Substratos 182b e 189-192 e seus respectivos produtos -substituídos 183a,b e 206-
211.
124
Resultados e Discussão
Tabela 14: O uso de triflato de zinco (II) na geração de íons N-acilimínios e acetiletos de zinco.
Entrada a Substrato Alcino Produto (%)b,c
1 182b H-C C-Ph (205a) 183a (58)
2 189 H-C C-Ph (205a) 183b (42)
3 190 H-C C-Ph (205a) 206 (59)
4 191 H-C C-Ph (205a) 207 (40)
5 192 H-C C-Ph (205a) 208 (69)
6 182b H-C C-TMS (205b) 209 (58)
7 190 H-C C-TMS (205b) 210 (48)
8 192 H-C C-TMS (205b) 211 (60)
a Empregou-se 2,0 equiv. de Zn(OTf)2, 1,2 equiv. de alcino, 1,0 equiv. de Et3N e 1,0 equiv. de
TMEDA em CH2Cl2/tolueno a ta.b Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.c Produto caracterizado pelas técnicas de IV, RMN de 1H e de 13C e massas de alta resolução.
O uso de triflato de zinco como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios e sua utilização para a formação one pot de compostos nitrogenados
–alquinílicos, demonstram o grande potencial da metodologia. Além disso, esta
abre a possibilidade de uma versão enantiosseletiva para a obtenção desta classe
de compostos com a utilização de um ligante quiral externo.
Como mostrado anteriormente, o grupo de pesquisas do prof. Carreira
demonstrou a reação de adição de alcinos terminais a aldeídos promovida pela
combinação de Zn(OTf)2/base/(-)-N-metilefedrina em quantidades catalíticas para
a obtenção dos respectivos álcoois propargílicos em excelentes níveis de
enantiosseletividade f. Mais recentemente, a reação enantiosseletiva de aza-Henry
entre iminas e nitrometano catalisada por Zn(OTf)2, DIPEA e (+)-N-metilefedrina foi
relatada por Palomo e colaboradores .
Neste contexto, resolvemos empregar o amino álcool (-)-N-metilefedrina, (-
)-NME, como ligante quiral na metodologia de adição de acetiletos de zinco a íons
N-acilimínios na presença de Zn(OTf)2. A lactama –metoxilada 182b e
125
Resultados e Discussão
fenilacetileno (205a) foram escolhidos para estudos modelos uma vez que o
produto obtido desta reação é a alquinil lactama 183a, cujo interesse está na sua
utilização em reações de ciclização mediadas por Pd(0). Além disso, o composto
183a apresentou boa separação dos sinais referentes aos enantiômeros quando
submetido à análise de cromatografia gasosa com coluna quiral (coluna
Chrompack de -ciclodextrina). Desta maneira, vários experimentos foram
realizados visando excessos enantioméricos satisfatórios e, conseqüentemente,
empregar a metodologia para outros precursores de íons N-acilimínios (Tabela
15).
NO PhBr
NO
Br
OMe
Ph HZn(OTf)2
Base, Solvente, ta
182b 183a
(1,5 equiv.)
(2,0 equiv.)
PhN
OH
(-)-NME
Tabela 15: O uso de triflato de zinco na geração de íons N-acilimínios e acetiletos de zinco na
presença de (-)-NME.
Entrada Solvente Base (-)-NME (mol %) 183a (%)a ee (%)b
1 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 0 58 0
2 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 10 50 5
3 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 25 48 10
4 Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 50 50 11
5c Tolueno/CH2Cl2 Et3N/TMEDA 25 50 0
6 Tolueno/CH2Cl2 Et3N 25 35 5
7 Tolueno Et3N/TMEDA 25 20 0
a Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.b Excesso enantiomérico determinado pela técnica de cromatografia gasosa com coluna quiral..c Reação conduzida a 40ºC.
126
Resultados e Discussão
Analisando os resultados acima fica claro a grande dificuldade em se obter
uma condição experimental que fornecesse um moderado nível de
enantiosseletividade. Os parâmetros estudados foram: quantidade de (-)-NME,
temperatura, sistema de solvente e base.
Inicialmente exploramos o emprego de (-)-NME em diferentes quantidades
sub-estequiométricas (Tabela 15, entradas 1-4), porém baixos excessos
enantioméricos foram obtidos. Ainda, podemos observar que a presença de (-)-
NME é acompanhada por uma diminuição de rendimento (Tabela 15, entradas 2-
4) quando comparados a mesma reação sem o uso do ligante quiral (Tabela 15,
entrada 1).
Nenhuma indução assimétrica foi observada com o aumento da
temperatura (Tabela 15, entrada 5), o uso de Et3N como base (Tabela 15, entrada
6) e tolueno como solvente (Tabela 15, entrada 7).
Os baixos níveis de enantiosseletividade obtidos na reação de adição de
alcinos terminais a íons N-acilimínios mediada por Zn(OTf)2 e (-)-NME podem ser
explicados pelo possível processo de formação do íon N-acilimínio derivado da
lactama -metoxilada 182b. O par de elétrons do nitrogênio assiste à saída do
grupo –OMe que é facilitada pela presença de um ácido de Lewis. Desta forma, o
“ambiente quiral” necessário para a indução assimétrica desta reação específica é
comprometido pela geração da espécie eletrofílica (Esquema 80).
NO
R
O
182a
" Zn* "NO
R
íon N-acilimínio
MeNO
R
OZn*
Me
"ambiente quiral"
"ambiente aquiral"" Zn* " = ácido de Lewis quiral
Esquema 80: Possível explicação para os baixos níveis de enantiosseletividade obtidos na reação
de adição de alcinos terminais a íons N-acilimínios mediada por Zn(OTf)2/(-)-NME.
127
Resultados e Discussão
Devido a essas dificuldades, optamos em finalizar esta etapa do projeto e
trabalhar na abordagem de reações tandem envolvendo Pd(0) tendo como
material de partida a alquinil lactama 183a.
3.5- Reações de ciclização mediadas por Pd(0)
Uma vez assegurada a obtenção de compostos nitrogenados –alquinílicos
através da reação entre precursores nitrogenados –metoxilados e alcinos
terminais mediada por triflato de zinco, o enfoque do trabalho voltou-se para as
reações de ciclização catalisadas por Pd(0), segundo o Esquema 81. A grande
vantagem desta estratégia é, sem dúvida, a formação de compostos
estruturalmente complexos a partir de substratos relativamente simples.
NO
BrR
Pd(0)
Reação de HeckIntramolecular
NOPdBrLn
Reação de HeckIntermolecular
NO
X
Reação Eletrocíclica
NO
X
XR R
R
n n n
n
Esquema 81: Reações de ciclização envolvendo Pd(0) na preparação de compostos nitrogenados
tricíclicos.
Desta maneira, realizamos um estudo sistemático da idéia delineada no
esquema acima, tendo a lactama 183a como material de partida e o éter n-
butilvinílico 212a para a reação de Heck intermolecular visando a obtenção do
composto benzoindolizidínico 213a. A escolha por um aceptor de Heck rico em
128
Resultados e Discussão
elétrons na reação de Heck intermolecular foi decorrente dos resultados obtidos
pelo grupo do prof. de Meijere relatados em literatura,111.
Em um primeiro momento, foram estudadas algumas fontes de Pd(0),
quantidades de PPh3, natureza dos solventes e temperaturas reacionais (Tabela
16).
NO
BrPh
183a
Condições ReacionaisNO
O
PhOnBu
213a
212a
Tabela 16: Reações tandem mediadas por Pd(0) na formação do triciclo 213a.
Entrada a 213a (%)b,cFonte de Pd(0) Fosfina Base Solv, temp.
1 Pd(OAc)2 (5mol%) PPh3 (10mol%) K2CO3 MeCN, ta -
2 Pd(OAc)2 (5mol%) PPh3 (10mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC 10
3 Pd(OAc)2 (1mol%) PPh3 (5mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC traço
4 Pd(OAc)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC 38
5 Pd2(dba)3CHCl3(10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC 20
6 Pd(dba)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC 20
7 Pd(PPh3)4 (10mol%) PPh3 (10mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC 18
8 Pd(OAc)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 tolueno, 100ºC -
9 Pd(OAc)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 DMF, 110ºC traço
a Logo após a adição da lactama 183a à uma mistura do reagente de paládio, PPh3 e K2CO3 (2,5
equiv.) em determinado solvente, foi adicionado o aceptor de Heck intermolecular (212a ou 212b)
(4 equiv.) seguido do aumento da temperatura.b Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.c Produto caracterizado pelas técnicas de IV, RMN de 1H e de 13C e massas de alta resolução.
111 Meyer, F. Tese de Doutorado, Georg-August-Universität, 1993, 61.
129
Resultados e Discussão
Inicialmente optamos em empregar as condições reacionais descritas por
Meyer111. Porém, mesmo após um longo tempo de reação (48 horas), não foi
observado o produto de ciclização 213a e o material de partida 183a foi
recuperado de maneira quantitativa (Tabela 16, entrada 1). Quando a reação foi
realizada à 80ºC, observamos a formação de 213a, mas em baixo rendimento
(Tabela 16, entrada 2).
Diferentes quantidades do precursor de Pd(0) e trifenilfosfina foram
utilizadas (Tabela 16, entrada 3 e 4) sendo que a combinação de Pd(OAc)2(10
mol%)/PPh3(20 mol%) proporcionou um aumento significativo no rendimento da
reação e o produto 213a foi isolado em 38% de rendimento em razão
diastereosiomérica de 1,5:1 (Tabela 16, entrada 4).
Nas entradas 5, 6 e 7 foram empregadas fontes diferentes de paládio(0)
(Pd2(dba)3.CHCl3, Pd(dba)2 e Pd(PPh3)4). Porém, estas mudanças não resultaram
em aumento no rendimento da reação.
Outro parâmetro analisado foi o solvente da reação (Tabela 16, entradas 8
e 9). A utilização de um solvente apolar e com um maior ponto de ebulição
(tolueno) quando comparado à MeCN não forneceu resultado animador. Resultado
semelhante foi observado quando foi empregado um solvente com maior
polaridade (DMF).
Purificação em coluna cromatográfica forneceu frações enriquecidas do
diastereoisômero majoritário e possibilitou sua caracterização segundo as técnicas
de IV, RMN de 1H e 13C e massas de alta resolução. A banda em 1701 cm-1 no
espectro de IV e o sinal em 178,0 ppm no espectro de RMN de 13C indicam a
presença da ligação C=O da lactama. Assim como, a ausência da banda em 2230
no espectro de IV e os sinais em 85,8 e 85,6 no espectro de RMN de 13C (ambos
referentes à tripla ligação) evidenciam o consumo do material de partida.
Com relação ao espectro de RMN de 1H, o dubleto em 5,82 ppm
correspondente ao hidrogênio vinílico é uma forte evidência da formação do
produto. Ainda, é possível observar a presença de um duplo tripleto em 4,38 ppm
e de um tripleto em 3,51 ppm referentes aos hidrogênios carbinólicos de 213a.
Finalmente, analisando-se o espectro de massas de alta resolução é possível
130
Resultados e Discussão
notar o íon molecular M + (C21H25NO2) m/z 323,18884, concordante com o valor
calculado (323,18853) para 213a.
Um importante parâmetro que também foi estudado envolvendo a formação
de 213a a partir da alquinil lactama 183a foi a base empregada. Outras bases
foram exploradas para a reação em questão, porém rendimentos inferiores foram
obtidos quando comparados ao uso de K2CO3 (Tabela 17).
NO
BrPh
183a
Pd(OAc)2 (10 mol%)
NO
OnBu
Ph
OnBu
213a
212a
PPh3 (20 mol%)
Base, MeCN, 80ºC
(4 equiv.)
Tabela 17: Efeito da base em reações tandem na formação do triciclo 213a.
Entrada a Base 213a (%)b Recuperação de 183a (%)
1 K2CO3 38 -
2 Na2CO3 10 -
3 Cs2CO3 12 20
4 Ag2CO3 - 88
5 AcONa traço 30
6 Et3N traço 35
a Logo após a adição de uma solução da lactama 183a em MeCN à uma mistura de Pd(OAc)2 (10
mol%), PPh3 (20 mol%) e base (2,5 equiv.) em MeCN, foi adicionado éter n-butil vinilíco (4,0 equiv.)
seguido do aumento da temperatura.b Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.
Em particular, a utilização de Ag2CO3 não forneceu o produto desejado
213a e a alquinil lactama 183a foi recuperada em 88% após coluna cromatográfica
em sílica gel (Tabela 17, entrada 4). Resultado semelhante foi observado no grupo
de pesquisa empregando Ag2CO3 como base em reações tandem tendo –alil
lactamas como material de partidaa. Nestas condições experimentais, o ciclo
131
Resultados e Discussão
catalítico deve envolver a formação de uma espécie de paládio catiônico e, após a
geração do alquenil paládio(II), pode ocorrer a coordenação do metal à carbonila,
comprometendo o ciclo catalítico (Esquema 82).
NO Ph
183a
Pd(0)NO Ph
Ag+
AgBrBr Pd(II)-Br
NO Ph(II)Pd
+
NO PhPd(II)
+
Esquema 82: Geração da espécie de paládio catiônico e sua coordenação com a carbonila.
A partir destes resultados, optamos em investigar o uso de acrilato de etila
(212b), uma olefina com grupo retirador de elétrons, como aceptor da reação de
Heck intermolecular para a obtenção de 213b. Algumas condições reacionais
foram testadas, porém em nenhum caso foi observada a formação do
correspondente produto (Tabela 18). Estes resultados confirmam as observações
de Meyer onde o emprego de acrilatos não forneceu o produto desejado em
reações de ciclização envolvendo Pd(0)111.
132
Resultados e Discussão
NO
BrPh
183a
Condições ReacionaisNO
CO2Et
Ph
213b
212b
OEt
O
Tabela 18: Reações tandem mediadas por Pd(0) na formação do triciclo 213a.
Entrada a Fonte de Pd(0) Fosfina Base Solv, temp. 213b (%)
1 Pd(OAc)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC -
2 Pd2(dba)3CHCl3(10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC -
3 Pd(PPh3)4 (10mol%) PPh3 (10mol%) K2CO3 MeCN, 80ºC -
4 Pd(OAc)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 tolueno, 100ºC -
5 Pd(OAc)2 (10mol%) PPh3 (20mol%) K2CO3 DMF, 110ºC -
a Logo após a adição da lactama 183a à uma mistura do reagente de paládio, PPh3 e K2CO3 (2,5
equiv.) em determinado solvente, foi adicionado o aceptor de Heck intermolecular (212a ou 212b)
(4 equiv.) seguido do aumento da temperatura.
Em 2001, o prof. Fu relatou o uso de reagentes [HPR3]BF4 (R= alquil) como
fonte alternativa das respectivas trialquilfosfinas112. Estes reagentes apresentaram
a grande estabilidade ao ar como principal vantagem quando comparados às
trialquifosfinas, uma vez que estas últimas são muito sensíveis ao ar. A geração in
situ de trialquifosfinas foi possível a partir da reação de desprotonação de
[HPR3]BF4 mediada por bases (geralmente aminas secundárias e terciárias).
Ainda neste trabalho, foi demonstrado o uso destes sais de fosfônio em algumas
reações de acoplamento catalisadas por Pd(0) (Esquema 83).
112 Netherton, M. R.; Fu, G. C. Org. Lett. 2001, 3, 4295.
133
Resultados e Discussão
[HPR3]BF4desprotonação in situ
PR3
trialquilfosfinas
R1-X+B(OH)2
R
Pd2(dba)3 (0,5-1,5mol%)
[HPtBu3]BF4 (1,0-3,6%mol)
KF (3,3 equiv.)THF
R1
R
XR
R1 R2+
Pd2(dba)3 (0,5-1,5mol%)
[HPtBu3]BF4 (1,0-6,0%mol)
Cy2NMe (1,1 equiv.)dioxano
R
R1
R2
90-96%
82-96%
XR
+ R1-SnBu3
Pd2(dba)3 (1,5mol%)[HPtBu3]BF4 (3,0-6,0%mol)
CsF (2,2 equiv.)dioxano
R1
R88-93%
Acoplamento de Suzuki
Reação de Hech
Acoplamento de Stille
Esquema 83: Geração in situ de trialquilfosfinas a partir de [HPR3]BF4 e o seu uso em reações de
acoplamento descritas por Fu.
Tendo este trabalho como referência, novos experimentos empregando o
sal de fosfônio [HPtBu3]BF4 como fonte de fosfina, além de diversas fontes de
paládio e solvente foram realizados (Tabela 19).
Quando se empregou 10 mol% de Pd(OAc)2 como catalisador e MeCN
como solvente, não se observou a formação da lactama tricíclica 213a mesmo
com o aumento de temperatura e, nestes casos, houve a recuperação do material
de partida 183a (Tabela 19, entradas 1-3).
O uso de 10 mol% de Pd(OAc)2 e 1,4-dioxano como solvente forneceu o
produto desejado em 20% de rendimento (Tabela 19, entrada 5). Neste caso foi
possível observar total homogeneidade da reação. O emprego de uma quantidade
maior de catalisador (20 mol%) não resultou em aumento considerável de
rendimento da reação (Tabela 19, entrada 6).
134
Resultados e Discussão
NO
BrPh
183a
Fonte de PaládioNO
OnBu
PhOnBu
213a
212a
[HPtBu3]BF4 (10 mol%)
Cy2NMe (2.5 equiv.)
(4.0 equiv.)
Solvente, Temperatura
Tabela 19: Diferentes condições reacionais para a formação do tricíclico 213a.
Entrada a Fonte de Paládio Solvente, temperatura 213a (%)b
1 Pd(OAc)2 (10 mol%) MeCN, ta -
2 Pd(OAc)2 (10 mol%) MeCN, 50 ºC -
3 Pd(OAc)2 (10 mol%) MeCN, 80ºC -
4 Pd(OAc)2 (10 mol%) dioxano, ta -
5 Pd(OAc)2 (10 mol%) dioxano, 80ºC 20
6 Pd(OAc)2 (20 mol%) dioxano, 80ºC 25
7 Pd(dba)2 (10 mol%) dioxano, 80ºC 45
8 Pd(dba)2 (10 mol%) dioxano, 80ºC 34c
9 Pd(dba)2 (5 mol%) dioxano, 80ºC -
10 Pd2(dba)3. CHCl3 (10 mol%) dioxano, 80ºC 20
a Logo após a adição da lactama 183a à uma mistura do catalisador, [HPtBu3]BF4 (10 mol%) e
Cy2NMe (2,5 equiv.) em solvente indicado, foi adicionado éter n-butilvinílico (4,0 equiv.) seguido do
aumento da temperatura.b Rendimento após purificação em coluna cromatográfica.c Empregou-se 20 mol% de [HPtBu3]BF4.
Outras fontes de paládio(0) foram testadas e o melhor resultado obtido
(45%) foi observado quando se empregou 10 mol% de Pd(dba)2 como catalisador
(Tabela 19, entrada 7). Infelizmente, o uso de uma quantidade maior de
[HPtBu3]BF4 (Tabela 18, entrada 8) ou uma quantidade menor de Pd(dba)2 (Tabela
19, entrada 9) não proporcionou melhores rendimentos. A forma dimérica do
135
Resultados e Discussão
catalisador de paládio, Pd2(dba)3, foi utilizada e, novamente, baixo rendimento foi
observado (Tabela 19, entrada 10).
A seqüência de reações para a formação do produto 213a tem início com a
geração da espécie de Pd(0) gerado in situ nas condições reacionais empregadas
(Esquema 84). Na presença do brometo vinílico 183a, ocorre a formação de uma
espécie de Pd(II) através de uma adição oxidativa (espécie A). Após reação de
Heck intramolecular entre a espécie vinil paládio e a tripla ligação do alcino, deve
ocorrer a formação de um intermediário –dienil-1-paládio (espécie B). Neste
caso, adição ocorre cis e a regioquímica é garantida por questões
estereoeletrônicas em um processo 5-exo-dig.
O intermediário B não apresenta hidrogênio na posição para ocorrer uma
eliminação redutiva e, então, pode sofrer uma segunda reação de Heck (agora
intermolecular) com o éter vinílico 212a presente no meio reacional para a
formação da espécie C. Novamente a adição da espécie de Pd(II) é cis e a
regioquímica é governada por fatores estéricos uma vez que o ciclo catalítico
envolve complexos de Pd neutro. Agora este intermediário apresenta hidrogênios
no carbono e, após rotação interna, ocorre uma eliminação sin da espécie D
resultando no sistema 1,3,5-triênico 214 e a espécie hidreto de Pd(II). A espécie
de Pd(0) cataliticamente ativa é regenerada no ciclo após eliminação redutiva na
presença de base. Nas condições experimentais empregadas, 214 é susceptível à
reação eletrocíclica disrrotatória (6e- ) para a formação da benzoindolizidina
213a.
136
Resultados e Discussão
NO
BrPh
183a
NO
OnBu
Ph
213a
Pd(II)
Pd(0)espécie
cataliticamente ativa
NO
Pd(II)BrPh
espécie A
Adição Oxidativa
NO
espécie B
Pd(II)Br
Ph
Reação de HeckIntramolecular
C
NO
espécie C
C OnBu212a
Ph
OnBuBr(II)Pd
HHH
NO
espécie D
CPh
Pd(II)BrH
HHOnBu
NOPh
OnBuH
H
H-Pd(II)-Br
K2CO3
KHCO3 + KBr
Reação de HeckIntermolecular
Rotação Interna
Eliminação sin
Eliminação Redutiva
Eletrociclização
214
Esquema 84: Ciclo catalítico para a obtenção do triciclo 213a envolvendo a seqüência Heck
intramolecular – Heck intermolecular – eletrociclização 6e- .
Apesar da metodologia requerer muita experimentação visando otimização
do sistema reacional em vista o grande número de parâmetros possíveis, esta se
apresentou extremamente interessante, agregando em uma única etapa
experimental considerável complexidade ao substrato de partida. O sucesso desta
estratégia seqüencial abre a possibilidade da utilização de outros substratos
nitrogenados para a obtenção dos correspondentes sistemas policíclicos.
137
Conclusões
4- CONCLUSÕES
4.1- As dificuldades encontradas na preparação de alquinil lactamas nos levou a
propor uma nova estratégia para a obtenção desta classe de compostos tendo
Zn(OTf)2 como reagente de fundamental importância. Inicialmente, Zn(OTf)2
mostrou-se eficiente em reações de adição nucleofílica de aliltrimetilsilano e silil
enol éteres a uma série de íons N-acilimínios cíclicos na formação dos respectivos
heterociclos –substituídos em rendimentos moderados a bons.
NO
BrN
O OtBu
N OMe
O
( )n ( )n
NO
BrN
O OtBu
N OM
O
O
Ph
O
Ph
O
PhN
O OtBu
Ph
O
Me
H
H
( )n ( )n ( )n
n=1, 78%n=2, 52%
n=1, 68%n=2, 52%
72%
n=1, 69%n=2, 50%
n=1, 71%n=2, 68%
n=1, 80%n=2, 63%
80%
e
A versatilidade de Zn(OTf)2 foi demonstrada na formação de íons N-
acilimínios e acetiletos de zinco para a formação one pot de heterociclos com
substituintes alquinilícos na posição –nitrogênio. A versão assimétrica desta
metodologia com uso de um ligante quiral externo, (-)-N-metilefedrina, não rendeu
bons níveis de enantiosseletividade.
139
Conclusões
N
Ph
OMe
ON Ph
O OtBu
NO
BrPh
N
TMS
OMe
ON TMS
O OtBu
NO
BrTMS
( )n( )n
n=1, 58%n=2, 42%
n=1, 59%n=2, 40%
58%
69%
48% 60%
4.2- Empregando reações tandem (Heck intramolecular – Heck intermolecular –
eletrociclização 6e- ) como estratégia, o composto tricíclico foi obtido tendo a
alquinil lactama como material de partida, conferindo relativa complexidade
estrutural em uma única etapa reacional. Após um número elevado de
experimentos visando a otimização das condições reacionais, a viabilidade da
proposta foi demonstrada com o isolamento de 213a, abrindo possibilidades de
extensão desta metodologia para a síntese de outros sistemas tricíclicos a partir
de lactamas substituídas na posição -nitrogênio.
NO
BrPh NO
OnBu
Ph
183a 213a
Pd(dba)2 (10 mol%)
OnBu212a
[HPtBu3]BF4 (10 mol%)
Cy2NMe (2.5 equiv.)
(4.0 equiv.)
dioxano, 80ºC, 45%
140
Conclusões
NOBr R
NOR
R1
A
A
BC
NO
Br
RA
NOBr
A R
NOA
NR
R1
B
C
A
B
C
O
R
R1
sistema [6,5,6]
sistema [5,6,6] sistema [6,6,6]
Sínteses de outros sistemas nitrogenados tricíclicos
141
Parte 3
Parte Experimental
143
Parte Experimental
1- PARTE EXPERIMENTAL
1.1- Considerações Gerais
De um modo geral, as reações foram acompanhadas por cromatografia
em camada delgada (CCD, Alugran SIL G/UV 254) reveladas em luz UV254nm e
por imersão em solução de permanganato de potássio ou ácido fosfomolibdínico
15% em etanol seguida de aquecimento.
A separação e purificação dos produtos, quando necessárias, foram
realizadas por recristalização em solvente indicado ou por cromatografia de
adsorção em coluna de sílica gel (70-230 mesh ou 230-400 mesh). O diâmetro e
o comprimento das colunas variaram em função da massa de sílica, a qual foi
calculada com base na massa das amostras a serem cromatografadas.
Os solventes e reagentes comerciais foram utilizados sem purificação
prévia e, quando se verificou a necessidade de purificação empregou-se as
técnicas descritas na literatura113. Tetraidrofurano (THF) e éter etílico foram
inicialmente destilados sob CaH2 e redestilados sob sódio metálico/benzofenona
antes do uso. Tolueno foi destilado sob sódio metálico. MeOH foi destilado sob
magnésio. Diclorometano, acetonitrila, dioxano, piridina, trietilamina,
diisopropilamina e tetrametiletilenodiamina foram destilados sob hidreto de cálcio
antes do uso.
As reações envolvendo reagentes sensíveis à umidade foram realizadas
sob atmosfera inerte de argônio ou nitrogênio e em sistemas previamente
flambados.
As análises por cromatografia gasosa foram realizadas em aparelho HP
5890A utilizando-se coluna megabore HP/5 (5% PhMe silicone) tendo nitrogênio
ultra-puro como gás de arraste e equipado com detector de ionização em chama
(FID). Reações assimétricas foram analisadas por cromatografia gasosa em
113 Perrin, D. D.; Amarego, W.; Perrin, D. R. In Purification of Laboratory Chemicals, 2nd ed.; Pergamon Press. Oxford, 1980.
145
Parte Experimental
aparelho Agilent 6890 utilizando-se coluna capilar CP-Chirasil-Dex CB,
hidrogênio ultra-puro como gás de arraste e equipado com detector de ionização
em chama (FID).
Os espectros na região de infravermelho (IV) foram obtidos em
espectrofotômetro Nicolet Impact 400, utilizando-se pastilhas de KBr. As
freqüências foram expressas em cm-1.
As análises de cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de
massas (CG-EM) foram obtidas nos aparelhos GC HP 5890, acoplado ao MS HP
5970, e GC/MS 5899A.
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) e de ressonância magnética nuclear de carbono (RMN de 13C) foram
realizados em aparelhos Varian Gemini 300 (300 MHz, 7,0 T) e Varian Inova 500
(500 MHz, 11,7 T). As amostras foram preparadas em tubos de 5 mm de
diâmetro e foi utilizado clorofórmio deuterado como solvente. Os deslocamentos
químicos ( ) foram expressos em partes por milhão (ppm) e referenciados pelos
sinais de tetrametilssilano (TMS) ou clorofórmio deuterado (CDCl3) nos
espectros de RMN de 1H e, pelo sinal de clorofórmio deuterado nos espectros de
RMN de 13C. A multiplicidade das bandas de absorção dos prótons nos
espectros de RMN de 1H foi indicada segundo a convenção: s (singleto), sl
(singleto largo) d (dubleto), dd (duplo dubleto), dt (duplo tripleto), t (tripleto) e m
(multipleto), ml (multipleto largo). As constantes de acoplamentos (J) foram
expressas em Hertz (Hz).
Os pontos de fusão foram medidos em um aparelho digital Electrothermal
IA 9000.
146
Parte Experimental
1.2- Adição de nucleófilos a íons N-acilimínios
1.2.1- Preparação do 2-(terc-butoxicarbonil)-tetraidroisoquinolina (81)114
NH
Boc2O, Et3NDMAP(cat)
CH2Cl2
quantitativo
N OtBu
O80 810ºC a ta, 12h
A um balão, previamente flambado e sob atmosfera de argônio, contendo
uma solução da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (80) (530 mg, 3,75 mmol), DMAP
(50 mg, 0,41 mmol) e Et3N (0,57 mL, 4,12 mmol) em CH2Cl2 (10,0 mL) foi
adicionado, lentamente e à 0ºC, dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O) (0,95 mL,
4,12 mmol). Elevou-se a temperatura à ta e após 12 horas, adicionou-se água
destilada (8 mL). Extraiu-se a fase orgânica com CH2Cl2 (3 x 15 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente, obteve-se
um óleo amarelo, o qual foi purificado em uma coluna filtrante de sílica gel tendo
hexano/acetato de etila 20% como eluente para fornecer o carbamato 81 como
um óleo incolor (880 mg, quantitativo).
Rendimento: quantitativo
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,47 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3005, 2976, 2929, 1697, 1454, 1421, 1167, 1120.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,13-7,03
(m, 4H); 4,57 (s, 2H); 3,64 (t, J= 5,64 Hz, 2H); 2,84 (t, J= 5,64 Hz, 2H); 1,49 (s,
9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 154,7; 134,6; 133,5; 128,6; 126,2; 126,0; 125,9;
79,7; 45,7; 40,7; 29,1; 28,5.
114 Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, D. Tetrahedron 1997, 53, 14355.
147
Parte Experimental
DEPT (75MHz, CDCl3) : 134,6(CH); 133,5(CH); 128,6(CH); 126,2(CH);
45,7(CH2); 40,7(CH2); 29,1(CH2); 28,5(CH3).
1.2.2- Preparação do 1-metoxi-2-(terc-butoxicarbonil)-tetraidroisoquinolina
(82)
N OtBu
O
-2 e-, MeOHEt4NOTs7h, 83%.
NBoc
MeO81
82
Uma solução do carbamato 81 (800 mg, 3,43 mmol) e do eletrólito suporte
Et4NOTs (531 mg, 1,72 mmol) em MeOH seco (30,0 mL) foi transferida para
uma cela eletroquímica não dividida equipada com ânodo de platina (placa de 4
cm2) e um catodo de tungstênio (fio). Esta cela foi refrigerada com banho de
água externo (22-25ºC). A solução foi, então, submetida a uma corrente
constante de 100 mA (densidade de corrente de 25 mA/cm2) observando a
formação de uma coloração amarela com o decorrer da reação. A reação foi
monitorada por cromatografia gasosa e após 7 horas, a passagem de corrente
foi cessada e o metanol evaporado em evaporador rotativo. O óleo avermelhado
resultante foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de sílica gel
dopada com Et3N tendo hexano/acetato de etila 15 % como eluente. Após
evaporações das frações de interesse, obteve-se o carbamato -metoxilado 82
(748 mg, 83%) como um óleo levemente amarelo.
Rendimento: 83%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,45 (hexano/AcOEt 15%)
IV (filme max/cm-1): 2976, 2933, 1699, 1415, 1167, 1069.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C15H21NO3 263,15214; valor encontrado
232,13259 (M+ -OCH3).
148
Parte Experimental
RMN de 1H (500MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,32-7,13
(m, 4H); 6,12 e 5,97 (2 x sl, 1H); 4,18 e 3,88 (sl, 1H); 3,42 (s, 3H); 3,25 (sl, 1H);
2,89 (sl, 1H); 2,76 (sl, 1H); 1,49 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 155,0; 154,3; 135,0; 134,0; 128,7; 128,4 128,1;
126,2; 82,8; 82,2; 80,5; 80,1; 55,4; 55,2; 38,0; 36,2; 28,3.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,7(CH); 128,4(CH); 128,1(CH); 126,2(CH);
82,8(CH3); 82,2(CH3); 55,4(CH); 55,2(CH); 38,0(CH2); 36,2(CH2); 28,3(CH3).
1.2.3- Preparação do 2-triisopropilsililoxifurano (86c)39
O O 1- Et3N, CH2Cl2, 0ºC, 5 min
2- TIPSOTf, 0ºC, 50 min95%
O OTIPS
85c2(5H)-furanona
Preparação de TIPSOTf: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera
de argônio, contendo o cloreto de triisopropilsilila (6,42 mL, 30,1 mmol) foi
adicionado, lentamente e à 0ºC, ácido tríflico (2,70 mL, 30,1 mmol). Elevou-se a
temperatura a 65 ºC e após 19 horas, realizou-se a purificação do triflato de
triisopropilsilila através de destilação à vácuo (62ºC, 1,9 Torr) (86% de
rendimento).
Preparação do sililoxifurano 86c: Em um balão, previamente flambado e sob
argônio, contendo o 2(5H)-furanona (1,01 g, 12,0 mmol) em CH2Cl2 (10,0 mL),
adicionou-se Et3N (2,40 mL, 16,8 mmol). Após 5 minutos e ainda sob baixa
temperatura, foi adicionado TIPSOTf. Após 50 minutos, foi adicionada uma
solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e CH2Cl2 (10 mL). As fases
foram separadas e a fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas e seca em sulfato de sódio anidro. Após evaporação
do solvente obteve-se um óleo amarelo, o qual foi purificado em alumina neutra
dopada com Et3N tendo hexano como eluente para fornecer 2,78 g do
sililoxifurano 86c como um óleo levemente amarelo (95%).
149
Parte Experimental
Rendimento: 95%
Aspecto físico: óleo levemente amarelo
Rf (sílica) = 0,88 (hexano)
IV (filme max/cm-1): 3134, 3114, 2945, 2868, 1618, 1518, 1383, 1261, 1070.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 6,78 (dd, J=
1,2 e 1,0 Hz, 1H); 6,19 (t, J= 2,9 Hz, 1H); 5,10 (dd, J= 2,15 e 1,0 Hz, 1H); 1,31-
1,21 (m, 3H); 1,09 (d, J= 7,0 Hz, 18H).
1.2.4- Adição de nucleófilos (85a-c) a íons N-acilimínios gerados a partir do
carbamato - metoxilado 82 (Tabela 2):
NBoc
MeO
82
BF3.OEt2
-78ºC, 20min
CH2Cl2NBoc
H
Nucleófilos
NBoc
Nu
86a-c84
85a-c
CH2Cl2-78ºC, 3h
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução carbamato -metoxilado 82 (180 mg, 0,68 mmol)
em CH2Cl2 (1,0 mL) e à –78 ºC foi adicionado, lentamente, BF3.OEt2 (85 L, 0,89
mmol). A baixa temperatura foi mantida e após 20 minutos, adicionou-se o
nucleófilo (1,36 mmol). Após 2,5 horas, adicionou-se 5 mL de uma solução
saturada de bicarbonato de sódio. Elevou-se a temperatura à temperatura
ambiente e extraiu-se a fase orgânica com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente obteve-se
um óleo incolor que foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de
sílica gel (hexano/acetato de etila 10%) para fornecer o respectivo produto de
adição.
150
Parte Experimental
1-Ciano-2-(terc-butoxicarbonil)-tetraidroisoquinolina
N OtBu
OCN
86a
(86a)
Rendimento = 75%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,43 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 2976, 2933, 2235, 1701, 1456, 1400, 1161
EMAR (70 eV): m/z calculado para C15H18N2O2 258,13683; valor encontrado
258,13612.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3, 55ºC) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,34-
7,18 (m, 4H); 5,96 (sl, 1H); 4,12 (sl, 1H); 3,36 (sl, 1H); 3,00-2,79 (m, 2H); 1,53 (s,
9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3, 55ºC) : 163,3; 134,6; 129,3; 128,7; 127,1; 127,0;
118,1; 111,0; 82,0; 62,3; 46,4; 39,6; 28,4.
DEPT (75MHz, CDCl3, 55ºC) : 128,7(CH); 127,1(CH); 127,0(CH); 118,1(CH);
62,3(CH); 46,4(CH2); 39,6(CH2); 28,4(CH3).
1-Propenil-2-(terc-butoxicarbonil)-
tetraidroisoquinolina (86b)N OtBu
O
86b
Rendimento: 73%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,47 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3070, 2974, 1691, 1647, 1417, 1172.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C17H23NO2 273,17288; valor encontrado
232,17963 (M+ -C3H5).
RMN de 1H (300MHz, CDCl3, 55ºC) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,19-
7,05 (m, 4H); 5,80 (m, 1H); 5,18 (sl, 1H); 5,00 (m, 2H); 4,05 (sl, 1H); 3,22 (sl,
1H); 2,85 (m, 1H); 2,78 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3, 55ºC) : 154,7; 137,4; 135,1; 134,4; 128,8; 127,1;
126,4; 125,9; 116,9; 79,6; 54,3; 41,6; 38,6; 36,8; 28,6.
DEPT (75MHz, CDCl3, 55ºC) : 134,4(CH); 128,8(CH); 127,1(CH); 126,4(CH);
125,9(CH); 116,9(CH2); 54,3(CH); 41,6(CH2); 38,6(CH2); 36,8(CH2); 28,6(CH3).
151
Parte Experimental
1-(R/S)-[5´-(R/S)-2(5H)-Furanona]-2-(terc-
butoxicarbonil)-tetraidroisoquinolina (86c)
Rendimento = 56%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,45-0,42 (hexano/AcOEt 30%)
IV (filme max/cm-1): 3111, 2969, 2935, 1768, 1689,
1416, 1162, 1128, 903, 756.
N OtBu
OO
O
HH
86c
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,78-7,56
(m, 1H); 7,21-7,18 (m, 4H); 6,18-6,05 (m, 1H); 5,41-5,24 (m, 2H); 4,08, 3,93 (2 x
m, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 1,45 e 1,42 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 172,8; 155,0; 154,7; 153,4; 135,5; 132,4; 129,2;
128,9; 127,9; 127,7; 127,4; 126,8; 126,5; 124,4; 120,9; 88,2; 86,5; 85,7; 81,0;
80,6; 56,8; 56,0; 54,8; 53,4; 41,0; 39,4; 28,2.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 154,7(CH); 153,4(CH); 129,2(CH); 128,9(CH);
127,9(CH); 127,7(CH); 127,4(CH); 126,8(CH); 126,5(CH); 124,4(CH); 120,9(CH);
88,2(CH); 86,5(CH); 85,7(CH); 56,8(CH); 56,0(CH); 54,8(CH); 53,4(CH);
41,0(CH2); 39,4(CH2); 28,2(CH3).
1.2.5- Preparação do 1-(R/S)-[5´-(R/S)- -Butirolactonil]-2-(terc-
butoxicarbonil)-tetraidroisoquinolina (87)
86c
NBoc
O
O
H2 (1atm)Pd/C (10 mol%)
AcOEt, 24hquantitativo
HH
NBoc
O
O
HH
87
Uma solução do butenolídeo 86c (200 mg, 0,63 mmol) em AcOEt (5,0 mL)
foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de quantidade
catalítica de Pd/C (10 mol%) a temperatura ambiente por 24 horas. A solução foi
152
Parte Experimental
filtrada em Celite com acetato de etila (4 x 10 mL) e o solvente removido em
evaporador rotatório. Após purificação em coluna filtrante de sílica gel utilizando
hexano/acetato de etila 30% como eluente, obteve-se o produto 87 (200 mg,
quantitativo) como um óleo incolor.
Rendimento = quantitativo
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,45-0,40 (hexano/AcOEt 30%)
IV (filme max/cm-1): 3067, 2974, 2931, 1787, 1691, 1450, 1416, 1167, 1122,
1043.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,20-7,15
(m, 4H); 5,22 e 5,19 (s, 1H); 4,82 (sl, 1H); 4,08 e 3,99 (sl, 1H); 3,39 (sl, 1H); 2,84
(m, 2H); 2,46 (m, 2H); 2,26 (sl, 2H); 1,43 (s, 9H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 176,7; 176,2; 155,9; 154,8; 135,5; 135,3; 129,2;
128,9; 127,5; 126,8; 126,4; 126,2; 84,2; 83,2; 82,2; 80,8; 80,4; 57,7; 56,3; 55,6;
53,4; 40,8; 39,2; 28,6; 28,3; 24,7.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 129,2(CH); 128,9(CH); 127,5(CH); 126,8(CH);
126,4(CH); 126,2(CH); 84,2(CH); 83,2(CH); 82,2(CH); 57,7(CH); 56,3(CH);
55,6(CH); 53,4(CH); 40,8(CH2); 39,2(CH2); 28,6(CH3); 28,3(CH2); 24,7(CH2).
1.2.6- Preparação de 1-(R/S)-[5´-(R/S)- -Butirolactonil]-tetraidroisoquinolina
(88)
NBoc
O
O
HH
NH
O
O
HH
TFA
86%
CH2Cl20ºC a ta
8788
treo:eritro = 6:1
5´
1
24h
A uma solução de 87 (180 mg, 0,57 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) foi
adicionado, lentamente e à 0ºC, ácido trifluoroacético (0,34 mL, 5,70 mmol).
Elevou-se a temperatura à temperatura ambiente e manteve-se a agitação por
153
Parte Experimental
24 horas. Após esse tempo, foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato
de sódio (até pH neutro) seguida de agitação por 2 horas. A fase orgânica foi
extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram agrupadas, lavada
com solução saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio
anidro. Após evaporação do solvente foi obtido um óleo amarelo, o qual foi
purificado em coluna cromatográfica de sílica gel tendo CH2Cl2/MeOH 10%
como eluente, fornecendo a amina 91 (106 mg, 86%) na forma de uma mistura
de diastereoisômero (treo:eritro = 6:1).
Rendimento = 86%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,44-0,42 (CH2Cl2/MeOH 10%)
IV (filme max/cm-1): 3344, 3018, 2935, 2850, 1768, 1628, 1182, 1138, 1022.
CG/EM (70 ev) isômero majoritário: 217 (M+), 145, 131.
isômero minoritário: 217 (M+), 145, 131.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração) (isômero
majoritário)115: 7,18-7,06 (m, 4H); 4,89 (dt, J= 5,2 e 7,4 Hz, 1H); 4,09 (d, J= 5,2
Hz, 1H); 3,25-3,20 (m, 1H); 3,08-2,95 (m, 1H); 2,80 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,46 (t, J=
7,2 Hz, 2H); 2,25 (t, J= 7,3 Hz, 2H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) (isômero majoritário) : 176,9; 136,4; 133,8;
129,5; 126,8; 126,5; 126,0; 82,3; 57,9; 40,4; 30,1; 29,6; 25,0.
DEPT (75MHz, CDCl3) (isômero majoritário) : 129,5(CH); 126,8(CH);
126,5(CH); 126,0(CH); 82,3(CH); 57,9(CH); 40,4(CH2); 30,1(CH2); 29,6(CH2);
25,0(CH2).
115 Os sinais 5,01 ppm (dt, J= 4,0 e 7,4 Hz, 0,16H) e 4,57 ppm (d, J= 4,0 Hz, 0,16H) referem-seaos hidrogênios de C-5´e C-1, respectivamente, do diastereoisômero minoritário (eritro) e suasintegrações (0,16H) determinam a razão diastereoisomérica da mistura (6:1).
154
Parte Experimental
1.2.7- Preparação da hidroxilactama (89)
NH
O
O
HH
MeONa (4,7 mol.L-1)
MeOH, 24h, 92%N
HHO
H
O
89
5´
1 1
5´
88
Em uma ampola contendo a mistura diastereoisomérica 88 (104 mg, 0,48
mmol) em MeOH anidro (1,0 mL) foi adicionado, lentamente, uma solução de
MeONa 4,7 mol.L-1 (2,0 mL) previamente preparada observando-se a formação
de uma solução de coloração amarela. A ampola foi fechada e elevou-se a
temperatura até 100ºC. Após 24 horas, a reação foi filtrada em sílica gel tendo
MeOH como eluente. O filtrado foi evaporado resultando em um sólido amarelo
que foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de sílica gel
(CHCl3/MeOH/NH4OH = 95/4,5/0,5) para fornecer 96 mg da hidroxilactama
tricíclica 89.
Rendimento = 92%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,57-0,55 (CHCl3/MeOH 10%)
IV (filme max/cm-1): 3394, 2922, 2852, 1618, 1465, 1412, 1092, 750.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 217 (M+), 145, 131, 117, 103, 77.
isômero minoritário: 217 (M+), 145, 131, 117, 77.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C13H15NO2 217,11028; valor encontrado
217,10857.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração) (isômero
majoritário): 7,18-7,06 (m, 4H); 4,99-4,92 (m, 1H); 4,79 (sl, 1H); 4,58-4,52 (m,
1H); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,77-2,62 (m, 3H); 2,50-2,34 (m, 1H); 2,18-1,99 (m, 3H)
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) (isômero majoritário) : 169,2; 137,1; 132,8;
129,4; 127,0; 126,9; 125,2; 69,8; 61,6; 38,6; 28,8; 26,6; 26,0.
155
Parte Experimental
DEPT (75MHz, CDCl3) (isômero majoritário) : 129,4(CH); 127,0(CH);
126,9(CH); 125,2(CH); 69,8(CH); 61,6(CH); 38,6 (CH2); 28,8 (CH2); 26,6 (CH2);
26,0 (CH2).
1.2.8- Preparação do acetato da hidroxilactama (90)
NH
HOH
O NH
AcOH
OAc2O, Et3N
94%
CH2Cl2
ta, 12h
89 90
11
5´ 5´
Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de argônio,
contendo uma solução da hidroxilactama 89 (24 mg, 0,13 mmol) em CH2Cl2 (2,0
mL) foram adicionados, lentamente e à 0ºC, Et3N (0,28 mL, 2,00 mmol), Ac2O
(0,50 mL) e DMAP catalítico (4 mg, 0,03 mmol). Elevou-se a temperatura até a
temperatura ambiente e manteve-se a agitação por 12 horas. Após esse
período, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (3 mL) e
CH2Cl2 (5 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com de
CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases cloradas foram agrupadas, lavada com solução
saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio anidro. O solvente
foi evaporado e o bruto reacional foi purificado em coluna filtrante de sílica gel
tendo CHCl3/MeOH 10% como eluente para fornecer o material acetilado 90 em
96% de rendimento.
Aspecto físico: óleo amarelo
Rendimento = 96%
Rf (sílica) = 0,60 (CHCl3/MeOH 10%)
IV (filme max/cm-1): 2922, 2852, 1738, 1645, 1414, 1235, 1035.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C15H17NO3 259,12084; valor encontrado
259,12230.
156
Parte Experimental
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,28-7,01
(m, 4H); 5,74 (dt, J= 3,4 e 3,0 Hz, 1H); 4,99-4,94 (m, 1H); 4,92 (sl, 1H); 2,98-2,84
(m, 1H); 2,78-2,67 (m, 2H); 2,57-2,54 (m, 2H); 2,20-2,14 (m, 1H); 1,73 (s, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 169,9; 168,6; 136,0; 132,4; 128,8; 126,7; 126,5;
125,2; 69,1; 59,8; 39,0; 28,9; 27,3; 24,6; 20,6.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,8(CH); 126,7(CH); 126,5(CH); 125,2(CH);
69,1(CH); 59,8(CH); 39,0(CH2); 28,9(CH2); 27,3(CH2); 24,6(CH2); 20,6(CH2).
1.2.9- Preparação dos cloroformatos derivados do (1R,2S)-(-)-trans-2-
fenilcicloexila (97) e (1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol (98)
trifosgênio (0,33 equiv.)
CH2Cl2, Piridina, 18 hR*-OH R*O Cl
O
97, R* = cicloexila98, R* = 8-fenilmentila
99, R* = cicloexila100, R* = 8-fenilmentila
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução de trifosgênio (52 mg, 0,18 mmol) em CH2Cl2(3,0 mL) e à 0ºC, foi adicionada uma solução do álcool quiral (97 ou 98) (0,50
mmol) em CH2Cl2 (3,0 mL). Logo em seguida, adicionou-se piridina (42 L, 0,50
mmol). Após adição da base, trocou-se o septo por uma tampa de vidro e
elevou-se a temperatura à temperatura ambiente. Após 19 horas, adicionou-se
uma solução saturada de cloreto de amônio (5 mL) seguido de agitação por 10
minutos. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL), agrupadas, lavada
com solução saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio
anidro. Após evaporação do solvente, obteve-se um óleo incolor o qual foi
filtrado em sílica gel (hexano/acetato de etila 10%) para fornecer o
correspondente cloroformato (99 ou 100).
157
Parte Experimental
Ph
O
99
Cl
O Cloroformato de (1R,2S)-(-)-trans-fenilcicloexila (99)10f
Rendimento = 99%
Aspecto: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,75 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3062, 3030, 2937, 2860, 1782, 1611, 1450, 1167, 1120,
827.
[ ]D20 = -65 (c 2,7; CHCl3); lit.10f [ ]D20 = -66 (c 2,7; CHCl3)
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,33-7,19
(m, 5H); 4,97 (dt, J= 4,4 e 10,6 Hz, 1H); 2,77-2,68 (m, 1H); 2,27-2,22 (m, 1H);
2,00-1,88 (m, 2H); 1,81-1,77 (m, 1H); 1,66-1,31 (m, 4H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 149,6; 141,4; 128,4; 127,3; 126,8; 85,4; 49,4;
33,4; 31,8; 25,5; 24,7.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,4(CH); 127,3(CH); 126,8(CH); 85,4(CH); 49,4(CH);
33,4(CH2); 31,8(CH2); 25,5(CH2); 24,7(CH2).
O
100
Cl
O
Me
Ph
Cloroformato de (1R,2S,5R)-8-fenilmentol (100)10f
Rendimento = 88%
Aspecto: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,70 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3091, 3067, 3024, 2958, 2925, 2871,
1772, 1458, 1176, 1092, 841.
[ ]D20 = -31 (c 2,7; CHCl3); ; lit.10f [ ]D20 = -31 (c 2,7; CHCl3)
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,34-7,14
(m, 5H); 4,77 (dt, J= 4,4 e 10,6 Hz, 1H); 2,04-1,96 (m, 2H); 1,66-1,48 (m, 2H);
1,43-1,40 (m, 1H); 1,37 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,41 (q, J= 12,1 Hz, 1H); 1,08 (dq,
J= 3,1 e 13,1 Hz, 1H); 0,89 (d, J= 6,6 Hz, 3H); 0,86-0,84 (m, 1H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 149,7; 128,1; 125,5; 125,3; 82,8; 50,6; 41,0;
39,9; 34,2; 31,5; 26,9; 26,8; 26,7; 21,7.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,1(CH); 125,5(CH); 125,3(CH); 82,8(CH); 50,6(CH);
41,0(CH); 34,2(CH2); 31,5(CH2); 26,9(CH2); 26,8(CH3); 26,7(CH3); 21,7(CH3).
158
Parte Experimental
1.2.10- Preparação dos carbamatos derivados dos cloroformatos de
(1R,2S)-(-)-trans-fenilcicloexila (99) e (1R,2S,5R)(-)-8-fenilmentol (100)
NH
R*O Cl
O
CH2Cl2, Piridina0ºC a ta
2,5h
N OR*
O80
99, 100
101, R* = trans-fenilcicloexila
102, R* = 8-fenilmentila88-95%
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução do cloroformato quiral (99 ou 100) (0,34 mmol)
em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado, lentamente e à 0ºC, uma solução de 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolina 80 (41,3 mg, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL). Logo em
seguida, foi adicionado piridina (32 L, 0,41 mmol). A reação foi levada à
temperatura ambiente e após 6 horas, adicionou-se uma solução saturada de
cloreto de amônio (5 mL). Após 10 minutos de agitação, as fases foram
separadas e a fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente, obteve-se
um óleo amarelo, o qual foi purificado em coluna cromatográfica de sílica gel
(hexano/acetato de etila 10%) para fornecer o carbamato correspondente (101
ou 102).
2-[(1R,2S)-trans-fenilcicloexiloxicarbonil]-
tetraidroisoquinolinaN O
O
Ph
101
Rendimento = 88%
Aspecto: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,35 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3062, 3026, 2930, 2856, 1694, 1597, 1430, 1225, 1113,
1025.
159
Parte Experimental
[ ]D20 = -91,6 (c 16,6, CHCl3)
EMAR (70 eV): m/z calculado para C22H25NO2 335,18853; valor encontrado
335,18832.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,24-7,01
(m, 9H); 4,86 (sl, 1H); 4,42 e 4,25 (sl, 2H); 3,41 (sl, 2H), 3,73-2,54 (m, 2H); 2,30-
2,25 (m, 1H); 1,95-1,76 (m, 3H); 1,67-1,31 (m, 5H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 155,0; 143,2; 134,5; 133,3; 128,4; 128,1; 127,4;
126,2; 126,1; 126,0; 117,3; 77,5; 50,3; 45,4; 41,2; 33,8; 33,0; 28,7; 26,0; 24,9.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,4(CH); 128,1(CH); 127,4(CH); 126,2(CH);
126,1(CH); 126,0(CH); 117,3(CH); 77,5(CH); 50,3(CH); 45,4(CH2); 41,2(CH2);
33,8(CH2); 33,0(CH2); 28,7(CH2); 26,0(CH2); 24,9(CH2).
2-[(1R,2S,5R)-8-fenilciclomentoxicarbonil)-
tetraidroisoquinolina
Rendimento = 95%
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,37 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3055, 3022, 2952, 2920,
2068, 1693, 1427, 1230, 1123, 1095.
N O
O
102
Ph
[ ]D20 = -52,3 (c 11,3, CHCl3)
EMAR (70 eV): m/z calculado para C26H33NO2 391,253111; valor encontrado
391,253117.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,40-7,02
(m, 8H); 7,00-6,86 (m, 1H); 4,82 (dt, J= 4,0 e 10,6 Hz, 1H); 4,61 e 4,48 (sl, 1H);
3,95 e 3,34 (sl, 1H); 3,59 (m, 2H); 3,18 e 2,59 (sl, 1H); 2.71 (sl, 2H); 2,08-2,03
(m, 1H); 2,00-1,38 (m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,18-0,90 (m, 1H); 0,86 (d,
J= 6,2 Hz, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 154,3; 152,1; 134,3; 133,5; 133,2; 128,4; 128,2;
127,5; 126,1; 125,9; 125,6; 125,1; 124,7; 75,1; 72,9; 54,2; 50,9; 45,4; 44,5; 42,6;
40,8; 39,5; 34,9; 34,7; 31,5; 31,4; 29,2; 29,0; 28,0; 26,6; 25,2; 23,7; 22,1; 21,9
160
Parte Experimental
1.2.11- Oxidação anódica dos carbamatos quirais 101 e 102
N OR*
O
-2 e-, MeOH
Et4NOTs10h
N OR*
OOMe
101, R*= trans--fenilcicloexila102, R*= 8-fenilmentila
103, R*= (-)-trans-fenil-cicloexila105, R*= (-)-8-fenilmentila
Procedimento Geral: Uma solução do carbamato quiral 101 ou 102 (2,98 mmol)
e do eletrólito suporte Et4NOTs (306 mg, 1,72 mmol) em MeOH seco (30,0 mL)
foi transferida para uma cela eletroquímica não dividida equipada com ânodo de
platina (placa de 4 cm2) e um catodo de tungstênio (fio). Esta cela foi refrigerada
com banho de água (25ºC). A solução foi, então, submetida a uma corrente
constante de 100 mA (densidade de corrente de 25 mA/cm2) observando a
formação de uma coloração amarela com o decorrer da reação. Após 10 horas,
a passagem de corrente foi cessada e o metanol evaporado em evaporador
rotativo. O óleo avermelhado resultante foi submetido a uma filtrante de sílica gel
dopada com Et3N tendo bichano/acetato de etila 10 % como eluente. Após
evaporação das frações de interesse, obteve-se o correspondente carbamato -
metoxilado 103 ou 105 em rendimentos indicados a seguir.
1-(R/S)-Metoxi-2-[(1R,2S)-trans-
fenilcicloexiloxicarbonil]-tetraidroisoquinolina-
(103)N O
OOMe
103
Ph
Rendimento = 88%
Aspecto: óleo amarelo escuro
Rf (sílica) = 0,50-0,30 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3061, 3030, 2933, 2856, 1699, 1493, 1421, 1223, 1070.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,20-6,95
(m, 9H); 5,93, 5,72 e 5,67 (3 x s, 1H); 5,11-4,89 (m, 1H); 3,87-3,70 (m, 1H); 3,47-
161
Parte Experimental
3,07 (m, 3H); 2,74-2,63 (m, 2H); 2,34-2,04 (m, 2H); 1,96-1,62 (m, 3H); 1,49-1,32
(m, 5H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 154,9; 143,1; 134,7; 128,6; 128,2; 128,0; 127,4;
127,2; 126,2; 126,1; 126,0; 82,4; 82,0; 77,9; 54,6; 54,5; 54,3; 54,2; 50,4; 45,5;
41,2; 37,2; 36,4; 35,7; 33,9; 33,1; 32,9; 28,7; 28,0; 26,0; 25,9; 24,9; 24,8.
1-(R/S)-Metoxi-2-[(1R,2S,5R)-8-
fenilmentoxicarbonil]- tetraidroisoquinolina N O
OOMe
105
Ph
(105)
Rendimento = 65%
Aspecto: óleo amarelo escuro
Rf (sílica) = 0,45-0,29 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3038, 2950, 2925, 1699, 1597, 1465, 1421, 1328, 1225,
1108, 1079.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,59-6,83
(m, 9H); 6,45-6,39 e 6,18-6,03 (2 x m, 1H); 4,98-4,77 (m, 1H); 3,90-3,65 (m, 1H);
3,58-3,09 (m, 4H); 2,95-2,52 (m, 2H); 2,18-095 (m, 17H).
1.2.12- Adição de nucleófilos (85a-c) a íons N-acilimínios quirais gerados a
partir dos carbamatos - metoxilados 103 e 105 (Tabela 5):
N OR*
OOMe
N OR*
ONu
1-BF3.OEt2, CH2Cl2-78ºC, 20min
2- Nucleófilos
103, R*= (-)-trans-fenil-cicloexila105, R*= (-)-8-fenilmentila
85b,c-78ºC, 3h
104a-c, R*= trans-fenilcicloexila106b,c, R*= 8-fenilmentila
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução do -metoxi carbamato quiral (0,60 mmol) em
CH2Cl2 (2,0 mL) e à –78 ºC foi adicionado, lentamente, BF3.OEt2 (75 L, 0,78
mmol). A baixa temperatura foi mantida e após 20 minutos, adicionou-se o
162
Parte Experimental
nucleófilo (1,20 mmol). Após 2,5 horas, adicionou-se uma solução saturada de
bicarbonato de sódio (5 mL). Elevou-se a temperatura até atingir a temperatura
ambiente e extraiu-se a fase orgânica com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, obteve-se um óleo,
o qual foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de sílica gel
(hexano/acetato de etila 30%) para fornecer o respectivo aduto.
1-(R/S)-Ciano-2-[(1R,2S)-trans-
fenilcicloexiloxicarbonil]-tetraidroisoquinolina-
(104b)N O
OCN
Ph
104aRendimento = 67%
(Razão Diastereoisomérica = 1:1)
Aspecto: óleo laranja
Rf (sílica) = 0,55-0,49 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3062, 3028, 2933, 2858, 2238, 1701, 1603, 1414, 1232,
1120, 1014.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 335 (M+ -CN), 176, 91.
isômero minoritário: 335 (M+ -CN), 176, 91.
RMN de 1H (500MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,38-6,92
(m, 9H); 5,98, 5,95-5,85 e 5,45 (sl, m, sl, 1H); 5,83 e 5,12 (2 x sl, 1H); 4,45-4,40,
4,01-3,98 e 3,92-3,87 (3 x m, 1H); 3,48-3,26 e 3,22-3,00 (2 x m, 1H); 2,85-2,42
(m, 2H); 2,38-2,08 (m, 1H); 1,99-1,64 (m, 3H); 1,62-1,23 (m, 5H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 155,0; 154,5; 154,2; 153,7; 143,0; 142,7; 134,4;
134,2; 129,2; 128,6-128,1; 127,4-126,0; 118,0; 116,5; 79,2; 79,1; 77,4; 60,3;
50,4; 50,2; 50,0; 46,0; 15,8; 45,3; 41,2; 39,5; 39,2; 33,6; 33,5; 32,9; 32,6; 32,5;
29,6; 28,5; 27,8; 27,5; 27,2; 25,8; 25,7; 24,7; 24,6.
163
Parte Experimental
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R,2S)-trans-
fenilcicloexiloxicarbonil]-tetraidroisoquinolina-
(104b)N O
O
Ph
104b
Rendimento = 65%
(Razão Diastereoisomérica = 1,6:1)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,60-0,58 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3077, 3023, 2935, 2857, 1694, 1650, 1426, 1128, 1089,
1030.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 335 (M+ -C3H5), 176, 159, 132, 91, 41.
isômero minoritário: 335 (M+ -C3H5), 176, 159, 132, 91, 41.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,35-6,98
(m, 9H); 5,95-5,70 e 5,60-5,40 (2 x ml, 1H); 5,18-4,58 (m, 4H); 4,20-4,00, 3,95-
3,82 e 3,80-3,62 (3 x ml, 1H); 3,20-3,02 (m, 1H); 2,80-2,05 (m, 5H); 2,00-1,75 (m,
3H); 1,69-0,92 (m, 5H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 155,1; 154,9; 143,9; 143,5; 142,8; 136,9; 136,7;
135,0 134,2; 128,9-125,8; 117,1; 116,9; 77,5; 77,4; 54,2; 54,0; 53,7; 50,7; 50,3;
50,2; 50,0; 45,4; 41,4; 41,0; 40,8; 37,7; 37,6; 35,4; 34,0; 33,9; 32,9; 32,8; 29,6;
28,6; 28,5; 28,3; 28,1; 28,0; 26,0; 25,9; 24,8; 24,7.
N O
O
Ph
104c
O
O
HH
1
5´
1-(R/S)-[5´-(R/S)-2(5H)-Furanona]-2-[(1R,2S)-
trans-fenilcicloexiloxicarbonil]-
tetraidroisoquinolina (104c)
Rendimento = 56% (Razão diastereoisomérica
determinada após seqüência reacional a seguir)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,50-0,40 (hexano/AcOEt 40%)
IV (filme max/cm-1): 3033, 2935, 2857, 1763, 1689, 1421, 1230, 1089.
RMN de 1H (500MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,64-6,79
(m, 10H); 6,18-5,52 (4 x dl, 1H); 5,50-5,22 (m, 1H); 5,20-4,95 (m, 1H); 4,90-4,72
164
Parte Experimental
(m, 1H); 3,93-3,51 (m, 1H); 3,49-3,15 (m, 1H); 2,85-2,50 (m, 2H); 2,35-2,02 (m,
1H); 1,98-1,65 (m, 3H); 1,62-0,90 (m, 5H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 172,8; 172,3; 155,2; 154,4; 154,3; 153,6; 153,5;
143,9; 143,1; 135,4; 135,1; 132,0; 131,3; 129,2-126,3; 122,2; 122,0; 121,1;
121,0; 87,9; 86,7; 78,2; 77,5; 77,2; 54,6; 54,3; 50,0; 49,9; 40,4; 40,3; 40,2; 40,0;
35,8; 33,6; 33,5; 33,3; 32,8; 32,5; 28,1; 25,8; 25,7; 24,7; 24,6.
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R,2S,5R)-8-
fenilmentoxicarbonil]- tetraidroisoquinolina N O
O
106b
Ph
(106b)
Rendimento = 56%
(Razão Diastereoisomérica = 1,8:1)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,61-0,58 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3072, 2951, 2922, 1689, 1639, 1429, 1227, 1095.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 431 (M+ -C3H5), 157, 129, 91, 41.
isômero minoritário: 431 (M+ -C3H5), 157, 129, 91, 41.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,65-6,92
(m, 9H); 5,99-5,61 (m, 1H); 5,53-4,79 (m, 4H); 4,31-3,64 (m, 1H); 3,62-3,12 (m,
1H); 2,97-2,62 (m, 2H); 2,55-2,35 (m, 1H); 2,31-1,70 (m, 4H); 1,68-1,08 (m, 1H);
1,51-1,25 (4x s, 6H); 1,25-1,08 (m, 1H); 1,08-0,81 (m, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 154,6; 154,4; 125,4; 151,7; 151,5; 137,0; 136,5;
135,1; 135,0; 134,9; 134,2; 128,5; 124,6; 117,2; 117,0; 77,1; 75,4; 75,2; 54,5;
54,2; 53,1; 51,1; 51,0; 42,6; 42,3; 41,5; 41,2; 40,1; 39,7; 39,4; 38,0; 37.8; 37.5;
34,8; 34,7; 31,4; 29,8; 29,0-26,1; 24,8; 23,8; 21,9.
165
Parte Experimental
1-(R/S)-[5´-(R/S)-2(5H)-Furanona]- 2-
[(1R,2S,5R)-8-fenilmentoxicarbonil]-
tetraidroisoquinolina (106c) N O
O
106c
Ph
O
O
HH
Rendimento = 42%
(Razão diastereoisomérica determinada após
seqüência reacional a seguir)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,60-0,52 (hexano/AcOEt 40%)
IV (filme max/cm-1): 2949, 2924, 2864, 1759, 1687, 1601, 1423, 1228, 1095.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,76-6,65
(m, 10H); 6,58-6,43 e 6,20-5,92 (2 x m, 1H); 5,62-5,08 (m, 2H); 5,00-4,51 (m,
1H); 3,99-3,61 (m, 2H); 3,49-3,02 (m, 2H); 2,85-2,38 (m, 1H); 2,20-0,98 (m, 16H).
1.2.13- Reação de hidrogenação dos butenolídeos quirais 104c e 106c
N OR*
OO
O
HH
H2 (1atm)Pd/C (10 mol%)
AcOEt, 24 hquant.
N OR*
OO
O
HH
104c, R*= trans--fenilcicloexila106c, R*= 8-fenilmentila
107, R*= trans--fenilcicloexila108, R*= 8-fenilmentila
1
5´
1
5´
Procedimento Geral: Uma solução do furanilcarbamato 104c ou 106c (0,28
mmol) em acetato de etila (3,0 mL) foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (1
atm) na presença de quantidade catalítica de Pd/C (10 mol%) a temperatura
ambiente por 24 horas. A solução foi filtrada em Celite com acetato de etila (4 x
10 mL) e o solvente removido em evaporador. Após purificação em coluna
filtrante em sílica gel utilizando hexano/acetato de etila 30% como eluente, os
respectivos produtos (107 ou 108) foram obtidos em rendimentos quantitativos.
166
Parte Experimental
N O
O
Ph
107
O
O
HH
1
5´
1-(R/S)-[5´-(R/S)- -Butirolactonil]-2-[(1R,2S)-
trans-fenilcicloexiloxicarbonil]-
tetraidroisoquinolina (107)
Rendimento = quantitativo
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,50-0,40 (hexano/AcOEt 40%)
IV (filme max/cm-1): 3033, 2931, 2857, 1772, 1691, 1419, 1235, 1015.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,40-6,83
(m, 9H); 5,51-4,66 (m, 3H); 4,18-3,12 (m, 4H); 2,93-2,40 (m, 3H); 2,39-2,00 (m,
2H); 1,98-1,70 (m, 3H); 1,68-1,20 (m, 5H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 176,4; 176,0; 155,3; 155,0; 143,8; 143,2; 135,2;
132,7; 131,6; 128,9; 128,5; 128,2; 128,1; 127,7; 127,4; 126,5; 126,2; 126,0; 84,2;
82,9; 82,1; 78,3; 77,2; 60,4; 55,7; 54,9; 50,2; 40,4; 40,2; 40,0; 35,5; 33,9; 32,9;
29,8; 28,9; 28,5; 28,1; 26,0; 25,9; 25,0; 24,8; 223,4; 21,1.
1-(R/S)-[5´-(R/S)- -Butirolactonil]-2-
[(1R,2S,5R)-8-fenilmentoxicarbonil]-
tetraidroisoquinolina (108)
Rendimento = quantitativo
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,60-0,52 (hexano/AcOEt 40%)
IV (filme max/cm-1): 2951, 2924, 2864, 1780,
1687, 1458, 1421, 1122, 1097.
N O
O
108
Ph
O
O
HH
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,52-7,10
(m, 9H); 5,48-4,83 (m, 3H); 4,00-3,40 (m, 4H); 3,00-2,62 (m, 3H); 2,48-2,22 (m,
3H); 2,06-1,56 (m, 6H); 1,46-1,29 (m, 3H); 1,15-1,04 (m, 6H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 177,8; 177,0; 154,4; 152,0; 135,2; 128,8; 128,6;
128,2; 127,9;; 127,7; 127,4; 127,1; 126,8; 126,4; 126,1; 125,2; 125,0; 124,9;
84,9; 82,2; 56,6; 51,0; 50,8; 42,7; 42,4; 40,0; 39,5; 34,8; 34,6; 31,4; 29,8; 29,6;
29,1; 28,9; 28,4; 27,0; 26,6; 25,0; 24,8; 21,9; 18,0; 12,4.
167
Parte Experimental
1.2.14- Reação de metanólise: Formação da hidroxilactama tricíclica 89 e a
recuperação dos auxiliares quirais (1R,2S)-(-)-trans-2-fenilcicloexan-1-ol
(97) e (1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol (98)
N
H
O
HOH
75%, rd= 3:1 (para a série do (-)-trans-fenilcicloexanol)
MeONa, MeOH ampola selada
100ºC, 48h
50%, rd= 2:1 (para a série do (-)-8-fenilmentol)
+ HOR*
89
97, R*= trans--fenilcicloexila (75%)
98, R*= 8-fenilmentila (70%)
1
5´
N OR*
OO
O
HH
107, R*= trans--fenilcicloexila108, R*= 8-fenilmentila
1
5´
Procedimento Geral: Em uma ampola contendo uma solução do carbamato
quiral 107 ou 108 (0,21 mmol) em MeOH seco (1,0 mL), foi adicionada uma
solução de MeONa 2,0 mol.L-1 (4,0 mL) previamente preparada. Imediatamente
observou-se a formação de uma solução de coloração castanha. A ampola foi
fechada e elevou-se a temperatura até 100ºC. Após 48 horas, o bruto reacional
foi filtrado em sílica gel (MeOH como eluente). O filtrado foi evaporado
resultando em um óleo amarelo, o qual foi submetido à purificação em coluna
cromatográfica de sílica gel tendo, primeiramente, CH3Cl como eluente para
fornecer o correspondente álcool quiral, seguido de CHCl3:MeOH:NH4OH =
95:4,5:0,5 para fornecer a hidroxilactama tricíclica 89 em rendimentos e razões
diastereoisoméricas indicadas no esquema acima. Os dados espetroscópicos de
89 já foram descritos anteriormente na versão racêmica.
(1R,2S)-(-)-trans-fenilcicloexanol (97)115a
Ph
OH
97
Recuperação: 75%
Aspecto físico: cristais brancos (P.F.: 64,1 – 64,4ºC; lit.115a:
63– 65ºC)
Rf (sílica) = 0,18 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3303, 3026, 2933, 2856, 1611, 1445, 1128, 1059.
168
Parte Experimental
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,38-7,18
(m, 5H); 3,67 (ddd, J= 10,8; 10,8 e 5,4Hz, 1H); 2,43 (ddd, J= 10,8; 10,8 e 5,4 Hz,
1H); 2,19-2,10 (m, 1H); 1,91-1,83 (m, 2H); 1,75-1,71 (m, 1H); 1,60-1,25 (m, 5H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 143,1; 128,7; 127,8; 126,7; 74,4; 53,2; 34,5;
33,4; 26,1; 25,1.
(1R,2S,5R)-(-)-8-fenilmentol (98)116
OH
Ph
98
Recuperação: 50%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,20 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3562, 3421, 3086, 3057, 2951, 2918, 2868,
1599, 1495, 1454, 1369, 1095, 1028.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,40-7,15
(m, 5H); 3,50 (tl, 1H); 1,84-1,75 (m, 1H); 1,74-1,60 (m, 4H); 1,42 (s, 3H); 1,40-
1,30 (m, 1H); 1,29 (s, 3H); 1,08-0,90 (m, 3H); 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 151,1; 128,3; 125,6; 125,5; 72,9; 54,2; 45,4;
39,9; 34,9; 31,6; 28,8; 26,5; 24,3; 22,1.
1.2.15- Preparação da N-fenetilbenzenamida (110)117
NH2
H OEt
O
ta, 18 hsquantitativo
HN
O
H
109110
Uma solução de fenetilamina (109) (1,0 mL, 7,9 mmol) em formato de etila
(10,0 mL, 0,12 mol) foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante 18
horas. Após evaporação em evaporador rotatório, obteve-se um óleo levemente
116 Ort, O. Org. Synth. 1987, 65, 203 117 Sonedson, R. V. Dissertação de Mestrado, UNICAMP, 2005.
169
Parte Experimental
amarelo, o qual foi purificado em uma coluna filtrante de sílica gel (CHCl3/MeOH
15%) para fornecer a amida 110 como um óleo incolor.
Rendimento: quantitativo
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,63 (CHCl3/MeOH 10%)
IV (filme max/cm-1): 3287, 3060, 3028, 2933, 2865, 1664, 1533, 1498, 1454,
1384, 1237, 1031.
CG/EM (70 ev): 149 (M+ ), 104, 91.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,04 (s, 1H);
7,32-7,14 (m, 4H); 6,11 (sl, 1H); 3,54 (t, J= 6,6 Hz, 2H); 2,82 (t, J= 6,6 Hz, 2H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 164,2; 161,0; 138,3; 137,4; 126,7; 128,6; 128,5;
128,4; 126,6; 126,4; 43,1; 39,2; 37,7; 35,5.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 164,2(CH); 161,0(CH); 128,5(CH); 128,4(CH);
126,6(CH); 126,4(CH); 43,1(CH2); 39,2(CH2); 37,7(CH2); 35,5(CH2).
1.2.15- Reação de Bischler-Napieralski na formação da 3,4-
diidroisoquinolina (111) (Tabela 6)
HN
O
HBischler-Napieralski
N
110111
Condições ReacionaisTabela 6
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução da amida 110 (298 mg, 2,0 mmol) em solvente
indicado (6,0 mL), foi adicionado o reagente de fósforo (POCl3 ou POCl3 + P2O5)
conforme a Tabela 6. Manteve-se a reação sob agitação durante 6 horas à
temperatura ambiente ou sob refluxo. Abaixou-se a temperatura até atingir 0ºC e
adicionou-se gelo seguido de água destilada (5 mL). As fases foram separadas e
à fase aquosa foi adicionada, lentamente, uma solução de NaOH 20% até atingir
o pH 11. Em seguida foi adicionado tolueno (10 mL). As fases foram separadas
e a fase aquosa foi lavada com tolueno (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram
170
Parte Experimental
agrupadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sob
sulfato de sódio anidro. Após evaporação do tolueno em evaporador rotatório,
obteve-se um óleo avermelhado, o qual foi purificado em uma coluna
cromatográfica de sílica gel (hexano/acetato de etila 50%) para fornecer a imina
11150 como um óleo amarelo em rendimentos indicados na Tabela 6.
Rf (sílica) = 0,22 (hexano/AcOEt 50%)
IV (filme max/cm-1): 3072, 3026, 2944, 2847, 1626, 1577, 1455, 1209, 1005.
CG/EM (70 ev): 131, 103, 77, 63, 51.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,31 (t, J=
2,0 Hz, 1H); 7,32 (dt, J= 7,1 e 1,9 Hz, 1H); 7,27-7,23 (m, 2H); 7,12 (d, J= 7,3 Hz,
1H); 3,75 (t, J= 7,6 Hz, 2H); 2,72 (t, J= 7,6 Hz, 2H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 160,3; 136,2; 130,9; 128,4; 127,3; 127,1; 127,0;
47,3; 24,8.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 160,3(CH); 130,9(CH); 127,3(CH); 127,1(CH);
127,0(CH); 47,3(CH2); 24,8(CH2).
1.2.16- Preparação da imina 111 utilizando IBX
N
H111
NH
80
OI
O
HO O
IBX (1 equiv.)
DMSO, ta, 20min65-68%
Preparação de IBX53 Em um balão acoplado a um condensador de refluxo
contendo 36,2 g Oxone (peroxomonossulfato de sódio, 4,5%) e 120 mL de
água deionizada, foi adicionado ácido 2-iodo-benzóico (10,2 g, 0,041 mol).
Elevou-se a temperatura até atingir 70ºC. Após 3 horas, a suspensão resultante
foi resfriada à 5ºC (aproximadamente) e manteve-se a agitação por 90 minutos.
O sólido resultante foi filtrado em funil de vidro sinterizado de porosidade média,
lavado com água destilada (3 x 20 mL) seguido de acetona (3 x 20 mL) e seco
171
Parte Experimental
sob vácuo por 6 horas para fornecer 10,15g do IBX (1-hidroxi-2-benziodoxol-
3H—ona-1-óxido) como um sólido branco (P.F. 234ºC; lit.53: 233 ºC).
Preparação da diidrosioquinolina 11150: Em um balão, previamente flambado e
sob atmosfera inerte de argônio, contendo IBX (279 mg, 1,01 mmol) adicionou-
se DMSO anidro (1,5 mL). Após 30 minutos de agitação intensa, foi adicionada
uma solução de 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (80) (0,12 mL, 1,00 mmol) em
DMSO anidro (1,5 mL) observando a formação de uma solução de intensa
coloração avermelhada. Após 20 minutos, adicionou-se 3 mL de uma solução
saturada de Na2S2O3. Em seguida, basificou-se a reação com solução saturada
de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase orgânica com acetato de etila (15
mL). A fase orgânica foi lavada com água destilada seguida de solução saturada
de cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do
solvente obteve-se um óleo alaranjado, o qual foi purificado em uma coluna
filtrante de sílica gel (hexano/acetato de etila 50%) para fornecer a imina 111
como um óleo amarelo em rendimentos que variaram entre 65-68% (a
caracterização completa foi descrita anteriormente).
1.2.17- Reação de adição de alilcompostos (85b e 85d) ao íon N-acilimínio
gerado in situ a partir da reação entre 111 e o cloroformato quiral 99
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução da imina 111 (77 mg, 0,55 mmol) e o composto
alílico (85b ou 85d54) (0,82 mmol) em CH2Cl2 anidro (1,0 mL) e a –78 ºC, foi
adicionado uma solução do cloroformato quiral (119 mg, 0,50 mmol) em CH2Cl2anidro (1,0 mL). Após 3 horas, adicionou-se água destilada (5 mL). As fases
foram separadas e a fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 5 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio anidro. O bruto reacional obtido após evaporação
do solvente foi submetido à purificação em coluna cromatográfica em sílica gel
(gradiente de concentração: hexano, para remover aliltributilestanho quando
empregado 85d, seguido de hexano/acetato de etila 10%) para fornecer o
172
Parte Experimental
produto alilado 104b em rendimentos e razões diastereoisoméricas indicadas no
esquema acima. A caracterização da mistura diastereoisoméricas foi realizada
como descrita anteriormente
1.2.18- Preparação dos álcoois quirais
Reagentes de Grignard (114a-c)
R
OHO
CuCl(cat)
THF, 0ºC, 2h
MgBr MgBr MgBr
Reagentes de Grignard empregados115a, R= fenil115b R= -naftil115c, R= -naftil
113 53-91%114a
(+/-)114b
114b
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo magnésio metálico (623 mg, 26,0 mmol) e 6,0 mL de THF
anidro, foi adicionado o respectivo brometo arílico (29,4 mmol) para a formação
dos reagentes de Grignard 114a-c. Após o total consumo de magnésio, abaixou-
se a temperatura à 0 ºC e adicionou-se CuCl(I) em quantidade catalítica (130
mg, 1,2 mmol). Após 10 minutos adicionou-se uma solução de óxido de
cicloexeno (113) (2,0 mL, 20,0 mmol) em THF anidro (10,0 mL). Manteve-se
temperatura, observando-se a formação de uma solução com coloração verde
escura. Após 2 horas, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio
(10 mL) (observando a formação de uma solução de coloração azul). As fases
foram separadas e a fase aquosa foi lavada com éter etílico (3 x 25 mL). As
fases etéreas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de
sódio e seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente
obteve-se um óleo amarelo o qual foi purificado por cristalização em solvente
adequado ou coluna cromatográfica em sílica gel para fornecer os álcoois (+/-)-
115a-c.
173
Parte Experimental
(+/-)-trans-2-fenilcicloexan-1-ol) ((+/-)-115a)55a
Ph
OH
(+/-)-115a
Rendimento: 53%
Purificação: cristalização em pentano
Aspecto físico: cristais brancos (P.F.: 57,1 – 57,4ºC; lit.55a: 57 –
58ºC)
Rf (sílica) = 0,18 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3356, 3026, 2927, 2854, 1601, 1493, 1446, 1393, 1234,
1057.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,37-7,21
(m, 5H); 3,67 (ddd, J= 10,8; 10,8 e 5,4Hz, 1H); 2,43 (ddd, J= 16,5; 10,8 e 5,4 Hz,
1H); 2,13-2,10 (m, 1H); 1,90-1,83 (m, 2H); 1,75-1,70 (m, 1H); 1,63 (s, 1H); 1,55-
1,25 (m, 4H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 143,2; 128,8; 127,9; 126,8; 74,4; 53,2; 34,4;
33,3; 26,0; 25,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,8(CH); 127,9(CH); 126,8(CH); 74,4(CH); 53,2(CH);
34,4(CH2); 33,3(CH2); 26,0(CH2); 25,1(CH2).
(+/-)-trans-2-(1-naftil)cicloexan-1-ol) (+/-)-115b) 55b
OH
(+/-)-115b
Rendimento: 58%
Purificação: coluna cromatográfica em sílica gel
(hexano/AcOEt 10%)
Aspecto físico: sólido branco (P.F.: 134,3-135,0 ºC; lit.55b:
132-134 ºC ).
Rf (sílica) = 0,19 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3398, 3042, 2932, 2857, 1601, 1448, 1393, 1060.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,18 (d, J=
8,4 Hz, 1H); 7,87-7,84 (m, 1H); 7,75-7,72 (m, 1H); 7,54-7,44 (m, 4H); 4,00 (tl, J=
11,3 Hz, 1H); 3,40 (tl, J= 11,3 Hz, 1H); 2,24-2,21 (m, 1H); 2,08-1,92 (m, 2H);
1,81-1,68 (m, 1H); 1,62-1,39 (m, 5H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 139,3; 134,0; 132,5; 128,8; 126,9; 125,8; 125,6;
125,5; 123,1; 122,6; 74,3; 46,7; 34,8; 34,0; 26,5; 25,2.
174
Parte Experimental
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,8(CH); 126,9(CH); 125,8(CH); 125,6(CH);
125,5(CH); 123,1(CH); 122,6(CH); 74,3(CH); 46,7(CH); 34,8(CH2); 34,0(CH2);
26,5(CH2); 25,2(CH2).
(+/-)-trans-2-(2-naftil)cicloexan-1-ol) ((+/-)-115c)55c
Rendimento: 91%
Purificação: coluna cromatográfica em sílica gel
(hexano/AcOEt 10%)
Aspecto físico: sólido branco (P.F.: 90,2-90,5 ºC; lit.55c:90 ºC
).
Rf (sílica) = 0,20 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3355, 3055, 2930, 2851, 1599, 1509,
1448, 1058.
OH
(+/-)-115c
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,89-7,76
(m, 3H); 7,68 (s, 1H); 7,47-7,32 (m, 3H); 3,71 (dt, J= 9,6 e 4,4 Hz, 1H); 2,53 (dt,
J= 9,6 e 3,5 Hz, 1H); 2,12-2,01 (m, 1H); 1,91-1,83 (m, 2H); 1,65-1,78 (m, 2H);
1,51-1,62 (m, 1H); 1,42-1,22 (m, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 140,7; 133,5; 132,5; 128,3; 127,5; 127,4; 126,6;
126,0; 125,9; 125,4; 74,1; 53,2; 34,4; 33,2; 26,0; 25,0.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,3(CH); 127,5(CH); 126,6(CH); 126,0(CH);
125,9(CH); 125,4(CH); 74,1(CH); 53,2(CH); 34,4(CH2); 33,2(CH2); 26,0(CH2);
25,0(CH2).
1.2.19- Preparação dos cloroformatos quirais (+/-)-116a-c
trifosgênioCH2Cl2, Piridina
18h
R
OH
R
O Cl
O
115a, R= fenil
115b R= -naftil115c, R= -naftil
116a R= fenil
116b, R= -naftil
116c, R= -naftil
53-80%
(+/-) (+/-)
175
Parte Experimental
Procedimento Geral: A uma solução de trifosgênio (141 mg, 0,48 mmol) em
CH2Cl2 anidro (3,0 mL) e à 0ºC, foi adicionada uma solução do álcool ((+/-)-
115a-c) (1,33 mmol) em CH2Cl2 anidro (3,0 mL). Logo em seguida, adicionou-se
piridina (0,11 mL, 1,34 mmol). Trocou-se o septo por uma tampa de vidro e
elevou-se a temperatura à temperatura ambiente. Após 18 horas, foi adicionada
uma solução saturada de cloreto de amônio (5 mL) seguido de agitação por 10
minutos. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2 (3 x 15 mL), agrupadas, lavada
com solução saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio
anidro. Após evaporação do solvente, obteve-se um óleo incolor o qual foi
filtrado em sílica gel (hexano/acetato de etila 10%) para fornecer os respectivos
cloroformatos.
Cloroformato de (1R*,2S*)-trans-fenilcicloexila ((+/-)-
116a)10f
Rendimento = 70%
Aspecto: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,75 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3030, 2935, 2860, 1774, 1450, 1167,
1119, 993, 827.
O
(+/-)-116a
Cl
O
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,33-7,19
(m, 5H); 4,97 (dt, J= 4,4 e 10,6 Hz, 1H); 2,77-2,68 (m, 1H); 2,27-2,22 (m, 1H);
2,00-1,88 (m, 2H); 1,81-1,77 (m, 1H); 1,66-1,31 (m, 4H)
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 149,6; 141,4; 128,4; 127,3; 126,8; 85,4; 49,4;
33,4; 31,8; 25,5; 24,7.
176
Parte Experimental
Cloroformato de (1R*,2S*)-trans-2-(1-naftil)cicloexila
((+/-)-116b)
Rendimento: 86%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,63 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3048, 2939, 2861, 1769, 1598, 1511,
1450, 1166, 1117, 986.
O
(+/-)-116b
Cl
O
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,09 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 7,87-7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,54-7,37 (m,
4H); 5,29 (dt, J = 10,6 e 4,4 Hz, 1H); 3,68 (dt, J = 10,6 e 4,4 Hz, 1H); 2,38-2,34
(m, 1H); 2,14-2,08 (m, 1H); 1,98-1,91 (m, 1H); 1,87-1,64 (m, 2H); 1,60-1,41 (m,
3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 149,8; 138,0; 133,9; 131,7; 128,8; 127,2; 125,8;
125,4; 125,3; 122,7; 122,4; 84,8; 43,4; 34,1; 32,2; 25,8; 24,8.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,8(CH); 127,2(CH); 125,8(CH); 125,4(CH);
125,3(CH); 122,7(CH); 122,4(CH); 84,8(CH); 43,4(CH); 34,1(CH2); 32,2(CH2);
25,8(CH2); 24,8(CH2).
Cloroformato de (1R*,2S*)-trans-2-(2-naftil)cicloexila
((+/-)-116c)
Rendimento: 86%
Aspecto físico: sólido branco (PF 68,0-69,1ºC)
Rf (sílica) = 0,65 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3054, 2942, 2858, 1765, 1591, 1449,
1152, 1105, 998. (+/-)-116c
O Cl
O
RMN de 1H (500MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,80 (m,
3H); 7,65 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,34 (dd, J = 10,6 e 1,9 Hz, 1H); 5,11 (dt, J =
10,6 e 4,4 Hz, 1H); 2,90 (dt, J = 10,6 e 4,4 Hz, 1H); 2,31-2,27 (m, 1H); 2,08-2,00
(m, 1H); 1,95-1,90 (m, 1H); 1,91-1,86 (m, 1H); 1,75-1,58 (m, 2H); 1,47-1,28 (m,
2H).
177
Parte Experimental
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 149,8; 139,0; 133,7; 133,1; 128,2; 127,7; 127,6;
126,1; 126,0; 125,6; 125,5; 85,3; 46,4; 33,5; 31,8; 25,4; 24,6.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 128,2(CH); 127,7(CH); 127,6(CH); 126,1(CH);
126,0(CH); 125,6(CH); 125,5(CH); 85,3(CH); 46,4(CH); 33,5(CH2); 31,8(CH2);
25,4(CH2); 24,6(CH2).
1.2.20- A formação in situ de íons N-acilimínios quirais e adição de
aliltributilestanho (85d) (Tabela 7)
N
N
H
111
118
RO Cl
O
(+/-)-116a, R= fenil(+/-)-116b, R= -naftil(+/-)-116c, R= -naftil
CH2Cl2, -78ºC N
O
OR*
H
SnBu3
N O
O
*
N
O
OR*
H
(+/-)-117a, R= fenil(+/-)-117b, R= -naftil(+/-)-117c, R= -naftil
RO Cl
O
CH2Cl2, 0ºC
SnBu3
ou
R
N O
O
*
R
85d
H
85d
(+/-)-119a, R= fenil(+/-)-119b, R= -naftil(+/-)-119c, R= -naftil
(+/-)-116a, R= fenil(+/-)-116b, R= -naftil(+/-)-116c, R= -naftil
íons N-acilimínios
íons N-acilimínios
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução da imina (1,10 mmol) e aliltributilestanho 85d
(1,50 mmol) em CH2Cl2 anidro (2,0 mL) e a temperatura indicada, foi adicionado
uma solução do cloroformato (1,50 mmol) em CH2Cl2 anidro (2,0 mL). Após 3
horas, adicionou-se água destilada (5 mL). As fases foram separadas e a fase
aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 5 mL). As fases orgânicas foram agrupadas,
lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de
178
Parte Experimental
magnésio anidro. O bruto reacional obtido após evaporação do solvente foi
submetido à purificação em coluna cromatográfica em sílica gel (gradiente de
concentração: hexano (para remover aliltributilestanho) seguido de
hexano/acetato de etila 10%).para fornecer os respectivos produtos de adição
em rendimentos e razões diastereoisoméricas indicadas na Tabela 7.
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R*,2S*)-trans-
fenilcicloexiloxicarbonil]-tetraidroisoquinolina-
((+/-)-117a)N O
O
Ph
(+/-)-117a
Rendimento = 85%
(Razão Diastereoisomérica = 1,4:1)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,61-0,58 (hexano/acetato de etila 20%)
IV (filme max/cm-1): 3086, 3028, 2959, 2920, 2876, 1689, 1641, 1465, 1430,
1323, 1225, 1106, 991.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 335 (M+ -C3H5), 176, 159, 132, 91, 41.
isômero minoritário: 335 (M+ -C3H5), 176, 159, 132, 91, 41.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,42-6,99
(m, 9H); 5,95-5,71 e 5,61-5,40 (2 x ml, 1H); 5,18-4,60 (m, 4H); 4,20-4,03, 3,95-
3,62 (2 x ml, 1H); 3,20-2,99 (m, 1H); 2,80-1,75 (m, 8H); 1,69-0,90 (m, 5H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 155,0; 154,7; 143,8; 143,5; 142,8; 137,0; 136,7;
135,2 134,4; 129,0-125,5; 117,1; 117,0; 77,6; 77,4; 54,1; 54,0; 53,9; 50,8; 50,3;
50,2; 50,0; 45,5; 41,4; 41,1; 40,8; 37,9; 37,7; 35,4; 34,0; 33,9; 32,8; 32,7; 29,6;
28,6; 28,5; 28,3; 28,1; 26,0; 25,9; 24,7; 24,6.
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R*,2S*)-trans-2-(1-
naftil)cicloexiloxicarbonil]-
tetraidroisoquinolina ((+/-)-117a) N O
O
(+/-)-117b
Rendimento = 65%
(Razão Diastereoisomérica = 1,2:1)
Aspecto: óleo amarelo
179
Parte Experimental
Rf (sílica) = 0,63-0,55 (hexano/acetato de etila 20%)
IV (filme max/cm-1): 3043, 2964, 2927, 2852, 1694, 1601, 1426, 1338, 1230,
1015.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 384 (M+ -C3H5), 209, 176, 141, 91, 41.
isômero minoritário: 384 (M+ -C3H5), 209, 176, 141, 91, 41.
RMN de 1H (500MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,22 (d, J =
8,5 Hz, 1H); 7,87-6,73 (m, 10H); 5,76 e 5,20 (2 x sl, 1H); 5,02-4,94 (ml, 2H);
4,25-4,18 (ml, 1H); 4,15-4,04 (ml, 1H); 3,66-3,00 (ml, 1H); 3,39-3,37 e 3,02-2,98
(2 x ml, 1H); 2,85-2,79 (ml, 1H); 2,63 e 2,60 (2 x sl, 1H); 2,42-2,37 (ml, 2H); 2,04-
2,00 (ml, 1H); 1,98-1,77 (m, 2H); 1,75-1,21 (m, 6H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 155,1; 155,0; 139,8; 139,7; 136,8; 135,1; 134,2;
134,1; 133,8; 132,1; 129,1-128,7; 126,9; 125,1; 123,1; 123,0; 117,0; 116,5; 78,0;
77,1; 53,6; 53,5; 43,5; 41,0; 40,7; 37,5; 37,3; 34,8; 33,8; 33,4; 33,3; 28,3; 27,6;
26,3; 25,0; 24,9.
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R*,2S*)-trans-2-(2-
naftil)cicloexiloxicarbonil]-
tetraidroisoquinolina ((+/-)-117a)
N O
O
(+/-)-117c
Rendimento = 60%
(Razão Diastereoisomérica = 1,2:1)
Aspecto: óleo laranja
Rf (sílica) = 0,68-0,60 (hexano/acetato de etila
20%)
IV (filme max/cm-1): 3153, 3081, 3030, 2959, 1708, 1638, 1442, 1412, 1335,
1238, 1128, 1100, 1024, 770.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 384 (M+ -C3H5), 209, 176, 141, 91, 41.
isômero minoritário: 384 (M+ -C3H5), 209, 176, 141, 91, 41.
180
Parte Experimental
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,01-6,98
(m, 11H); 6,10-6,00 e 5,85-5,81 (2 x sl, 1H); 5,21-4,95 (m, 2H); 4,45-4,32 (sl,
1H); 4,25-4,19 (m, 1H); 3,54-3,31 (ml, 2H); 3,12-2,90 (m, 1H); 2,75-2,31 (ml, 2H);
2,30-2,27 (m, 2H); 2,18-1,41 (m, 8H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 155,4; 155,1; 140,1; 140,0; 137,0; 135,0; 134,5;
134,8; 134,5; 133,9; 133,8; 132,1; 129,8-126,8; 123,0; 122,9; 118,0; 117,5; 79,0;
78,3; 77,8; 55,0; 54,8; 54,7; 44,0; 43,8; 43,6; 40,8; 40,5; 37,6; 37,5; 35,0; 34,1;
33,6; 33,5; 33,3; 29,0; 28,3; 27,7; 26,5; 25,0; 24,8; 24,7.
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R*,2S*)-trans-
fenilcicloexiloxicarbonil]-3,4-diidroisoquinolina
((+/-)-119a)N O
O
Ph
(+/-)-119a
Rendimento = 80%
(Razão Diastereoisomérica = 1,3:1)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,65-0,55 (hexano/acetato de etila 20%)
IV (filme max/cm-1): 3072, 3026, 2931, 2856, 1705, 1570, 1452, 1375, 1331
1234, 1012.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 332 (M+ -C3H5), 174, 130, 91, 41.
isômero minoritário: 332 (M+ -C3H5), 174, 130, 91, 41.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,32-6,30
(m, 11H); 5,85-5,72 e 5,70-5,60 (2 x m, 1H); 5,25-4,78 (m, 3H); 4,66-4,55 (ml,
1H); 2,98-2,10 (m, 3H); 2,00-1,25 (m, 8H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 153,9; 152,8; 152,3; 143,5; 143,1; 142,6; 133,6;
133,4; 132,3; 131,7; 130,6; 130,2; 128,9-126,0; 125,5; 125,1; 124,5; 124,4;
117,8; 117,5; 108,5; 108,3; 79,3; 19,0; 78,4; 78,2; 77,9; 66,0; 55,5; 55,4; 55,0;
50,2; 49,9; 49,6; 47,8; 40,7; 39,9; 39,3; 39,2; 35,2; 35,0; 33,7-31,9; 29,7; 26,0-
25,6; 24,7-24,4; 19,5.
181
Parte Experimental
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R*,2S*)-trans-2-(1-
naftilcicloexiloxicarbonil]-3,4-
diidroisoquinolina ((+/-)-119b)
Rendimento = 58%
(Razão Diastereoisomérica = 1,3:1)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,62-0,58 (hexano/acetato de etila
20%)
N O
O
(+/-)-119b
IV (filme max/cm-1): 3072, 3038, 2940, 2857, 1704, 1382, 1333, 1230, 1123,
1015.
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 382 (M+ -C3H5), 209, 174, 141, 130, 41.
isômero minoritário: 382 (M+ -C3H5), 209, 174, 141, 130, 41.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8.32-6.74
(m, 13H); 6,20-5,49 (m, 1H); 5,40-5,00 (m, 2H); 4,98-4,58 (m, 1H); 4,45-4,01 (m,
1H); 3,85-3,55 (m, 1H); 2,43-1,28 (m, 10H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 153,9; 152,4; 139,3; 139,2; 134,2; 134,0; 133,9;
133,6-130,1; 128,2; 124,3; 124,2-122,7; 108,3; 108,0; 107,4; 80,1; 78,6; 78,0;
77,2; 55,4; 55,0; 43,5; 40,1; 39,2; 39,1; 34,8; 34,2; 33,0; 33,7; 34,8-33,0; 26,1;
24,9; 16,1.
1-(R/S)-Propenil-2-[(1R*,2S*)-trans-2-(2-
naftilcicloexiloxicarbonil]-3,4-
diidroisoquinolina ((+/-)-119c)
Rendimento = 57%
(Razão Diastereoisomérica = 1,2:1)
Aspecto: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,62-0,58 (hexano/acetato de etila
20%)
N O
O
(+/-)-119c
I.V. (filme max/cm-1): 3062, 3018, 2931, 2856, 1705, 1631, 1415, 1375, 1329,
1248, 1122, 1014.
182
Parte Experimental
CG/EM (70 ev): isômero majoritário: 382 (M+ -C3H5), 209, 174, 141, 130, 41.
isômero minoritário: 382 (M+ -C3H5), 209, 174, 141, 130, 41.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,95-7,26
(m, 7H); 7,24-6,56 (m, 6H); 5,90-5,77 (m, 1H); 5,39-4,89 (m, 3H); 4,48-4,28 (m,
1H); 3,14-2,98 (ml, 1H); 2,62-2,36 (ml, 1H); 2,19-1,40 (m, 8H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 152,8; 152,3; 141,0; 140,6; 134,0-130,2; 128,1;
124,4; 117,7; 117,3; 117,1; 108,3; 108,1; 107,8; 79,0; 78,3; 77,9; 55,6; 55,4;
55,0; 50,4; 50,0; 49,8; 40,0; 39,4; 39,1; 35,1; 34,0; 33,9; 33,6; 32,7; 25,8; 24,8;
1.3- Reações de ciclização promovidas por Pd(0)
1.3.1- Preparação do 1-(2-bromo-alil)-2,5-azolanadiona (181)88a
NO
H
ONO
Br
O
1. NaH, DMF, 0ºC, 15 min
2. BrBr
0ºC a ta, 3h, 65%
179a180
181
Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de argônio,
contendo uma suspensão de NaH (798 mg de NaH em 60% em óleo mineral,
19,96 mmol) em DMF (25,0 mL) adicionou-se, lentamente e à 0ºC, uma solução
da succinimida (179a) (989 mg, 9,98 mmol) em DMF (4,0 mL). Após 15 minutos,
adicionou-se o 2,3-dibromopropeno (180) previamente destilado (1,0 mL, 10,0
mmol). Retirou-se o banho de gelo e elevou-se a temperatura à ta. Após 3 horas,
a solução avermelhada resultante foi submetida à destilação em pressão
reduzida para a remoção do DMF. O resíduo de coloração escura foi dissolvido
em CH2Cl2 (25 mL) de HCl 10% (10 mL) (a adição do ácido foi realizada à 0ºC).
As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 20 mL).
As fases orgânicas foram reunidas, lavada com solução saturada de cloreto de
183
Parte Experimental
sódio e seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente
obteve-se um óleo avermelhado, o qual foi purificado em coluna cromatográfica
de sílica gel (CHCl3/MeOH 2%) para fornecer a imida 181 como um óleo
amarelo.
Rendimento: 65%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,40 (CHCl3/MeOH 2%)
IV (filme max/cm-1): 3111, 2940, 1782, 1704, 1641, 1426, 1391, 1176, 903
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,82 (d, J =
1,0 Hz, 1H); 5,60 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 4,36 (s, 2H); 2,77 (s, 4H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 175,8; 122,5; 119,8; 46,1; 28,0.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 119,8(CH); 46,1(CH2); 28,0(CH2).
1.3.2- Preparação do 1-(2-bromo-alil)-5-hidroxi-2-azolanona (182a)
NO
Br
O-78ºC, 2h
Et3BHLi, THFNO
Br
OH
85%
182a181
Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de argônio,
contendo uma solução da imida 181 (767 mg, 3,52 mmol) em THF anidro (7,0
mL) e à –78ºC foi adicionado, lentamente, Et3BHLi 1 mol.L-1 em THF (3,90 mL,
3,90 mmol)). A reação foi mantida à baixa temperatura e após 2 horas adicionou-
se uma solução saturada de cloreto de amônio (10 mL). Elevou-se a temperatura
à temperatura ambiente e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada
com solução saturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de magnésio anidro
e evaporada em evaporador rotatório para fornecer um óleo amarelo. Após
purificação em filtrante de sílica gel utilizando CHCl3/MeOH 5% como eluente foi
obtido o lactamol 182a como um sólido amarelo.
Rendimento: 85%
184
Parte Experimental
Aspecto físico: sólido amarelo (PF = 58,5-58,9 ºC)
Rf (sílica) = 0,35 (CHCl3/MeOH 5%)
IV (filme max/cm-1): 3360, 2920, 1675, 1631, 1460, 1069, 1069.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C7H10BrNO2 218,98949; valor encontrado
140,07283 (M+ -Br).
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,84 (sl,
1H); 5,61 (sl, 1H); 5,26 (m, 1H); 4,45 (d, J= 15,6 Hz, 1H); 4,40 (sl, 1H); 3,93 (d,
J= 15,6 Hz,1H); 2,62-2,60 (m, 1H); 2,47-2,32 (m, 2H); 2,00-1,94 (m, 1H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 174,9; 127,5; 119,4; 82,4; 47,5; 28,8; 28,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 119,4(CH2); 82,4(CH); 47,5(CH2); 28,8(CH2);
28,1(CH2).
1.3.3- Preparação do 1-(2-bromoalil)-5-(2-fenil-1-etinil)-2-azolanona (183a)
1.3.3.1- Abordagem 1
NO
Br
OH
182a
BrMg Ph
1- BF3.OEt2, THF, 0ºC
2-
THF, 0ºC a ta
NO
Br
183a
Ph
2h
3 equiv.
25h, 32%
Preparação do reagente de Grignard: Em um balão, previamente flambado e sob
atmosfera de argônio, contendo Mg (72 mg, 3,0 mmol) e THF anidro (4,0 mL) foi
adicionado, lentamente, bromoetano previamente destilado (0,24 mL, 3,20
mmol). Após consumo total do magnésio foi adicionado, gota a gota e a 0ºC,
fenilacetileno (0,45 mL, 4,02 mmol) observando a evolução intensa de gás.
Elevou-se a temperatura à temperatura ambiente e a reação foi mantida sob
agitação por 3 horas com a formação de uma solução de coloração acinzentada.
185
Parte Experimental
Geração do íon N-acilimínio e adição do nucleófilo: Em um balão, previamente
flambado e sob atmosfera de argônio, contendo uma solução do lactamol 182a
(220 mg, 1,00 mmol) em THF anidro (2,0 mL) e a 0ºC, foi adicionado BF3.OEt2(0,10 mL, 1,20 mmol). Após 2 horas de agitação e a 0ºC, adicionou-se a solução
do reagente de Grignard alquinílico (previamente preparada). Elevou-se a
temperatura à temperatura ambiente e agitou-se por 25 horas. Adicionou-se uma
solução saturada de cloreto de amônio (5 mL). As fases foram separadas e a
fase aquosa foi lavada com éter etílico (2 x 5 mL). As fases orgânicas foram
agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato
de magnésio anidro. Após evaporação do solvente obteve-se um óleo amarelo, o
qual foi purificado em coluna cromatográfica em sílica gel tendo hexano/acetato
de etila 50% como eluente para fornecer o respectivo produto 183a.
Rendimento: 32%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,70 (hexano/AcOEt 50%)
IV (filme max/cm-1): 3057, 2920, 2852, 2227, 1701, 1633, 1489, 1404, 1070.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C15H14BrNO 303,02588; valor encontrado
303,02366.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,42-7,26
(m, 5H); 5,87 (sl, 1H); 5,65 (sl, 1H); 4,70 (d, J= 15,7 Hz,1H); 4,59-4,56 (m, 1H);
3,91 (d, J= 15,7 Hz,1H); 2,61-2,43 (m, 3H); 2,25-2,20 (m, 1H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 177,0; 131,6; 128,7; 128,3; 127,6; 121,9; 119,8;
85,8; 85,6; 49,2; 48,9; 29,9; 26,4.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 131,6(CH); 128,7(CH); 128,3(CH); 119,8(CH2);
49,2(CH); 48,9(CH2); 29,9(CH2); 26,4(CH2).
186
Parte Experimental
1.3.3.2- Abordagem 2: formação do N-1-(2-bromoalil)-4-oxo-6-fenil-5-hexin-
amida (186)
NO
Br
O
181
Ph MgBr
THF, -78ºC, 1hNHO
Br
186
OPh
, 28%2. H3O+
1.
Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de argônio,
contendo uma solução da imida 181 (217 mg, 1,00 mmol) em THF anidro (2,0
mL) e a -78ºC, foi adicionado uma solução do reagente de Grignard alquinílico
(1,50 mmol) previamente preparada. A reação foi mantida abaixa temperatura e
após 2 horas foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amônio (5 mL)
seguido de éter etílico (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi
lavada com éter etílico (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram agrupadas, lavada
com solução saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio
anidro. Após evaporação do solvente obteve-se um óleo amarelo, o qual foi
purificado em coluna cromatográfica em sílica gel tendo hexano/acetato de etila
40% como eluente para fornecer a cetamida 186 como um óleo incolor.
Aspecto físico: óleo incolor
Rendimento: 28%
IV (filme max/cm-1): 3309, 3067, 2923, 2202, 1689, 1676, 1489, 1456, 1023.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C15H14BrNO2 319,02079; valor encontrado
319,02132.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,78-7,46
(m, 5H); 6,02 (sl, 1H); 5,80 (sl, 1H); 5,56 (s, 1H); 4,12 (d, J = 6,20 Hz, 2H); 3,32
(t, J = 6,25 Hz, 2H); 2,08; (t, J = 6,25 Hz, 2H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 185,6; 170,8; 132,9; 130,7; 129,1; 128,5; 119,6;
117,9; 91,7; 87,4; 47,6; 40,7; 30,0.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 132,9(CH); 130,7(CH); 128,5(CH); 117,9(CH2);
47,6(CH2); 40,7(CH2); 30,0(CH2).
187
Parte Experimental
1.3.3.3- Abordagem 3: adição de reagentes de Grignard alquinílicos às
imidas 179a e 179b (Tabela 9)
NH
O O
179a, n=1
( )
179b, n=2
Ph MgBr1-solvente
0ºC a ta, 18h
2- NaCNBH3
HCl(aq) (pH 3), 1h
NH
O
( )
Ph
187a, n=1187b, n=2
n n
Procedimento Representativo (Tabela 9, Entrada 3): Em um balão, previamente
flambado e sob atmosfera de argônio, contendo Mgº (72 mg, 3,0 mmol) e THF
anidro (6,0 mL) foi adicionado, gota a gota, bromoetano (0,24 mL, 3,20 mmol).
Após consumo total do magnésio foi adicionado fenilacetileno (330 L, 3,20
mmol), lentamente e a 0ºC, observando a evolução intensa de gás. A
temperatura foi elevada até a temperatura ambiente e após 3 horas de agitação
foi adicionada uma solução da succinimida (179a) (98 mg, 1,0 mmol) em CH2Cl2(4,0 mL). Após 18 horas, abaixou-se a temperatura até atingir 0ºC e adicionou-
se NaCNBH3 (125 mg, 2,0 mmol) seguido de uma solução de HCl aquosa 6M
até pH 3. Elevou-se a temperatura à temperatura ambiente e após 1 hora,
basificou-se a reação com NaOH 20%. Extraiu-se a fase orgânica com CH2Cl2 (3
x 10 mL). As fases orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de
cloreto de sódio e seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do
solvente obteve-se um óleo amarelo, o qual foi purificado em coluna
cromatográfica em sílica gel tendo acetato de etila como eluente para fornecer o
respectivo produto de adição 187a.
5-(2-Fenil-1-etinil)-2-azolanona (187a)
Aspecto físico: sólido branco (PF = 98,0-98,9ºC)
Rf (sílica) = 0,56 (AcOEt)
IV (filme max/cm-1): 3179, 3072, 2920, 2857, 2232,
1704, 1597, 1386, 1264, 1035.
N
H
O Ph
187a
188
Parte Experimental
EMAR (70 eV): m/z calculado para C12H11NO 185,08406; valor encontrado
185,08282.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,42-7,26
(m, 5H); 6,56 (sl, 1H); 4,62 (m, 1H); 2,62-2,48 (m, 2H); 2,39-2,23 (m, 2H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 177,4; 131,5; 128,4; 128,2; 122,1; 87,9; 83,9;
45,4; 29,6; 29,2.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 131,5(CH); 128,4(CH); 128,2(CH); 45,4(CH);
29,6(CH2); 29,2(CH2).
6-(2-Fenil-1-etinil)-2-piperidinona (187b)
NO
PhH
187b
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,60 (AcOEt)
IV (filme max/cm-1): 3027, 3060, 2952, 2233, 1670,
1489, 1331, 1173.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C13H13NO 199,09971; valor encontrado
199,09695.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,44-7,25
(m, 5H); 6,18 (sl, 1H); 4,43 (t, J = 4,40 Hz, 1H); 2,34 (t, J = 4,76 Hz, 2H); 2,10-
1,71 (m, 4H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 171,4; 131,6; 128,6; 128,3; 122,2; 87,9; 83,7;
45,1; 31,3; 29,1; 19,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 131,6(CH); 128,6(CH); 128,3(CH); 45,1(CH);
31,3(CH2); 29,1(CH2); 19,1(CH2).
1.3.4- Preparação das alquinil lactamas 183a e 183b
NH
O Ph
187a, n=1Br
Br
180
NO PhBr
183a, n=1, Rend. 78%183b, n=2, Rend. 68%
187b, n=2
( )n
2-
0ºC a ta, 3h
1- NaH, DMF ( )n0ºC, 15min
189
Parte Experimental
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma suspensão de NaH 60% em óleo mineral (40 mg do óleo,
0,78 mmol) em DMF anidro (5,0 mL) foi adicionado à 0ºC uma solução da imida
(187a ou 187b) (0,65 mmol) em DMF anidro (1,0 mL). Após 15 minutos,
adicionou-se 2,3-dibromoprop-1-eno (180) (0,10 mL, 0,65 mmol). Elevou-se a
temperatura à temperatura ambiente e após 3 horas de agitação, adicionou-se
uma solução saturada de cloreto de sódio (5 mL). As fases foram separadas e a
fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (2 x 5 mL). As fases orgânicas (etérea e
clorada) foram agrupadas e seca sob sulfato de magnésio anidro. Após
evaporação do solvente obteve-se um óleo amarelo, o qual foi purificado em
coluna cromatográfica em sílica gel tendo hexano/acetato de etila 50% como
eluente para fornecer o respectivo produto de proteção (183a (n=1) ou 183b
(n=2)).
1-(2-Bromoalil)-6-(2-fenil-1-etinil)-2-piperidinona
(183b)NO
Ph
183b
Br Rendimento: 68%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,32 (hexano/AcOEt 40%)
IV (filme max/cm-1): 3062, 2959, 2876, 2232, 1724, 1655, 1450, 1333, 1255,
1167, 913.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C16H16BrNO 317,04153; valor encontrado
317,041995.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,42-7,27
(m, 5H); 5,83 (sl, 1H); 5,60 (sl, 1H); 5,14 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 4,51 (t, J = 4,40
Hz, 1H); 3,83 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 2,55-2,47 (m, 2H); 2,19-2,00 (m, 3H); 1,95-
1,89 (m, 1H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 169,6; 131,7; 128,6; 128,4; 127,9; 122,1; 119,1;
86,7; 84,4; 51,9; 48,8; 32,3; 29,6; 18,6.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 169,6; 131,7(CH); 128,6(CH); 128,4(CH); 119,1(CH2);
51,9(CH2); 48,8(CH); 32,3(CH2); 29,6(CH2); 18,6(CH2).
190
Parte Experimental
1.3.5- O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis
1.3.5.1- Preparação do 1-(2-bromo-alil)-5-metoxi-2-azolanona (182b) 88a
N OMeOBr
HCl/MeOH
ta, 18h98%
NO
Br
OH
182a 182b
Uma solução de 182a (50 mg, 0,23 mmol) em HCl/MeOH 2 mol.L-1 (2,0
mL) foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante 24 horas. Após
este período, a reação foi neutralizada com uma solução 10% de KOH/MeOH.
Após remoção do MeOH em evaporador rotatório, obteve-se um óleo marron, o
qual foi submetido à purificação em coluna filtrante de sílica gel
(CH2Cl2/MeOH/Et3N: 94/5/1) fornecendo 51 mg de 182b como um óleo
avermelhado.
Rendimento: quantitativo
Aspecto físico: óleo avermelhado
Rf (sílica) = 0,75 (CH2Cl2/MeOH/Et3N 94/5/1)
IV (filme max/cm-1): 2989, 2940, 2828, 1709, 1631, 1445, 1416, 1079.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,78 (sl,
1H); 5,58 (sl, 1H); 4,89 (d, J= 5,1 Hz, 1H); 4,52 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 3,76 (d, J=
15,7 Hz, 1H); 3,25 (s, 3H); 2,55-2,46 (m, 1H); 2,41-2,31 (m, 1H); 2,18-2,13 (m,
1H); 2,04-2,01 (m, 1H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 174,5; 127,6; 119,3; 89,1; 53,5; 48,0; 28,8; 24,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 119,3(CH2); 89,1(CH); 53,5(CH3); 48,0(CH2);
28,8(CH2); 24,1(CH2).
191
Parte Experimental
1.3.5.2- Preparação do acetato de 1-(2-bromo-alil)-5-oxo-2-azolanila (182c)
N OAcOBr
Ac2O
Et3N, DMAPta, 5h, 84%
182c
NO
Br
OH
182a
Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de argônio,
contendo uma solução de 182a (500 mg, 2,27 mmol) em anidrido acético (10
mL) foi adicionado DMAP (50 mg, 0,41 mmol) seguido de Et3N (0,90 mL, 6,80
mmol). Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se uma
solução de HCl 10% até atingir pH 2. Em seguida, foi adicionada uma solução
saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e CH2Cl2 (20 mL). As fases foram
separadas e a fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente obteve-se
um óleo amarelo, o qual foi purificado em coluna cromatográfica de sílica gel
tendo CH2Cl2/ MeOH 10% como eluente para fornecer 428 mg do produto
acetilado 182c como um óleo amarelo.
Rendimento: 72%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,52-0,48 (CH2Cl2/MeOH 5%)
IV (filme max/cm-1): 3103, 2985, 2931, 1716, 1631, 1410, 1377, 1238, 1030,
958, 883.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C9H12BrNO3 261,00005; valor encontrado
261,00903.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 6,16 (d, J=
5,1 Hz, 1H); 5,75 (sl, 1H); 5,56 (sl, 1H); 4,40 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 3,81 (d, J= 15,7
Hz, 1H); 2,62-2,00 (m, 4H); 2,02 (s, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 175,0; 170,2; 127,2; 119,4; 83,0; 48,5; 28,0;
26,0; 21,0.
192
Parte Experimental
DEPT (75MHz, CDCl3) : 119,4(CH2); 83,0(CH); 48,5(CH2); 28,0(CH2);
26,0(CH3); 21,0(CH2).
1.3.5.3- Preparação do 1-(2-bromo-alil)-5-(4-metilfenilsulfonil)-2-azolanona
(182d)
N SO2OBr(aq)
CHCl3, ta, 28h
Me SO2Na
78%
H OH
O
182d
NO
Br
OH
182a
À uma solução de 182a (200 mg, 1,22 mmol) em CHCl3 (2,0 mL) foi
adicionado o sal de sódio (460 mg, 2,44 mmol) seguido de ácido fórmico aquoso
(1,0 mL). Após 48 horas sob agitação à temperatura ambiente, adicionou-se uma
solução saturada de bicarbonato de sódio até atingir pH 8. As fases foram
separadas e a fase aquosa foi lavada com CHCl3 (2 x 15 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e
seca sob sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente obteve-se
um óleo amarelo, o qual foi purificado em coluna cromatográfica de sílica gel
tendo CHCl3/MeOH 5% como eluente para fornecer o produto 182d.
Rendimento: 79%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,47 (CHCl3/MeOH 5%)
IV (filme max/cm-1): 2952, 2924, 2854, 1718, 1670, 1595, 1444, 1313, 1140,
1082.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C14H16BrNO3S 357,00343; valor encontrado
357,02222.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,74 (d, J=
8,9 Hz, 2H); 7,40 (d, J= 8,9 Hz, 2H); 5,84 (sl, 1H); 5,73 (sl, 1H); 4,80 (d, J= 15,4
193
Parte Experimental
Hz, 1H); 4,65 (dd, J= 3,58 e 3,69 Hz, 1H); 4,17 (d, J= 15,4 Hz, 1H); 2,42 (s, 3H);
2,45-1,81 (m, 4H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 174,8; 146,1; 133,7; 130,2; 129,0; 127,4; 121,7;
75,8; 53,3; 31,2; 23,1; 17,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 130,2(CH); 129,0(CH); 121,7(CH2); 75,8(CH);
53,3(CH2); 31,2(CH2); 23,1(CH3); 17,1(CH2).
1.3.5.4- Estudo da natureza do grupo de saída (Tabela 10) – Preparação do
5-alil-1-(2-bromo-alil)-2-azolanona (188)88a
N XOBr
Zn(OTf)2solvente, ta
SiMe3
(2,0 equiv)
NOBr
182a-d 188
85b
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução do precursor de íons N-acilimínios (182a-d) (1,0
mmol) em solvente indicado (1,0 mL), foi adicionado aliltrimetilsilano (85b) (2,0
mmol) seguido de Zn(OTf)2 em quantidade indicada na Tabela 10. A temperatura
foi mantida a temperatura ambiente e a reação foi monitorada por CCD e CG até
o consumo total do material de partida. Após o término da reação, foi adicionada
uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1 mL). Extraiu-se a fase
orgânica com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram agrupadas, lavada
com solução saturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de sódio e
evaporada em evaporador rotatório. O óleo amarelo resultante foi submetido à
purificação em coluna cromatográfica de sílica gel (eluente CHCl3/MeOH 5%)
para fornecer o produto alilado 188 em rendimentos indicados na Tabela 10.
194
Parte Experimental
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,70 (CH2Cl2/MeOH 5%)
IV (filme max/cm-1): 3076, 2976, 2920, 1695, 1639, 1426,
1254, 1113, 915.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz),
integração): 5,75 (sl, 1H); 5,65 (m, 1H); 5,58 (s, 1H); 5,12 (d, J= 15,8 Hz, 1H);
5,10 (s, 1H); 4.60 (d, J= 15,8 Hz, 1H); 3,71-3,65 (m, 2H); 2,42-2,31 (m, 3H);
2,19-2,08 (m, 2H); 1,78-1,71 (m, 1H).
NO
Br
188
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 175,2; 132,5; 128,2; 119,1; 118,9; 56,2; 48,2;
37,2; 29,8; 23,4.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 132,5(CH); 119,1(CH2); 118,9(CH2); 56,2(CH);
48,2(CH2); 37,2(CH2); 29,8(CH2); 23,4(CH2).
1.3.5.5- Adição de aliltrimetilsilano (85b) a íons N-acilimínios na presença
de Zn(OTf)2 (Figura 25, Tabela 11)
NO
Br
OMeN
OMe
O OtBu
N OMe
OOMe
NO
BrN
O OtBu
N OM
O
( )n ( )n
192
( )n ( )n
196
182b, n=1189, n=2
190, n=1191, n=2
188, n=1193, n=2
194, n=1195, n=2
precursores de íons N-acilimínios
heterociclos -substituídos
e
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução do precursor de íons N-acilimínios (182b, 189-
192) (1,0 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL), foi adicionado aliltrimetilsilano (85b) (0,30
195
Parte Experimental
mL, 2,0 mmol) seguido de Zn(OTf)2 (430 mg, 1,2 mmol). A temperatura foi
mantida a temperatura ambiente e a reação foi monitorada por CCD e CG até o
consumo total do material de partida. Após o término da reação, foi adicionada
uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1 mL). Extraiu-se a fase
orgânica com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram agrupadas, lavadas
com solução saturada de cloreto de sódio, secas sob sulfato de sódio e
evaporadas em evaporador rotatório. O bruto reacional foi submetido à
purificação em coluna cromatográfica de sílica gel em eluente adequado para
fornecer o correspondente produto alilado.
6-Alil-1-(2-bromo-alil)-2-piperidinona (193) 88a
193
NOBr
Rendimento: 52%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,52 (CH2Cl2/MeOH 5%)
IV (filme max/cm-1): 3077, 2935, 2867, 1645, 1460, 1098,
913.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,70-5,62
(m, 3H); 5,13 (dt, J= 15,0 e 2,0 Hz, 2H); 5,00 (d, J= 15,0 Hz, 1H); 3,67 (d, J=
15,0 Hz, 1H); 3,53-3,49 (m, 1H); 2,47-2,22 (m, 4H); 1,92-1,70 (m, 4H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 170,1; 133,6; 128,7; 118,3; 117,9; 55,4; 51,6;
37,1; 32,4; 26,3; 17,2.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 133,6(CH); 118,3(CH2); 117,9(CH2); 55,4(CH);
51,6(CH2); 37,1(CH2); 32,4(CH2); 26,3(CH2); 17,2(CH2).
Carboxilato de 2-alil-1-azolana de terc-butila (194)
194
N
O OtBu
Rendimento: 58%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,31 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1):.3076, 2979, 2930, 2876, 1689, 1641, 1392, 1171, 1111,
914.
196
Parte Experimental
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,75 (m,
1H); 5,05 (m, 2H); 3,80 (sl, 1H); 3,38 (sl, 2H) 2,52 (sl, 1H); 2,18-2,08 (m, 1H);
1,43 (s, 9H).1,95-1,65 (m, 4H);
Carboxilato de 2-alil-1-piperidil de terc-butila (195)
195
N
O OtBu
Rendimento: 52%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,34 (hexano/acetato de etila 10%)
IV (filme max/cm-1): 3077, 2974, 2925, 2856, 1689, 1454,
1372, 1252, 1167, 1034.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,80-5,77
(m, 1H); 5,03-4,99 (m, 2H); 4,23 (sl, 1H); 3,97 (sl, 1H); 2,79 (sl, 1H); 2,50-2,28
(m, 2H), 1,98-1,50 (m, 6H); 1,43 (s, 9H).
Carboxilato de 1-alil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina de
metilaN OMe
O
196
Rendimento: 72%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,47 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 3074, 3005, 2976, 2929, 1693, 1465, 1421, 1365, 1165,
1123, 966.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,18-7,08
(m, 4H); 5,76 (s, 1H); 5,27 e 5,13 (2 x tl, J = 7,0 Hz, 1H); 5,05 (d, J = 15,0 Hz, 2
H); 4,22-4,19 e 4,10-3,98 (2 x m, 1H); 3,74 e 3,71 (2 x s, 3H); 3,40-3,22 (m, 1H);
3,05-2,80 (m, 1H); 2,78 e 2,72 (t, J = 4,1 Hz, 1H); 2,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 156,1; 137,0 e 136,7; 134,8 e 134,6; 134,2 e
133,9; 129,0 e 128,7; 127,1 e 126,8; 126,6 e 126,5; 126,0; 117,4 e 117,2; 54,3;
52,6 e 52,5 e 52,4; 41,4 e 41,2; 38,2 e 34,6; 28,5 e 28,2.
1.3.5.6- Adição dos silil enol éteres (179a e 179b) a íons N-acilimínios na
presença de Zn(OTf)2 (Figura 26, Tabela 12)
197
Parte Experimental
NO
BrN
O OtBu
N OMe
O
O
Ph
OTMS
Ph
OTMSMe
Ph
O
Ph
O
PhN
O OtBu
Ph
O
Me
H
H
( )n ( )n
204
197a 197b
( )n
eritro-202, n=1eritro-203, n=2
NO
Br
OMeN
OMe
O OtBu
N OM
OOMe
( )n ( )n
192182b, n=1
189, n=2190, n=1191, n=2
198, n=1199, n=2
200, n=1201, n=2
silil enol éteres
precursores de íons N-acilimínios
heterociclos -substituídos
e
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução do precursor de íons N-acilimínios (182b, 189-
192) (1,0 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL), foi adicionado o nucleófilo (179a e 179b)
(1,2 mmol) seguido de Zn(OTf)2 (429 mg, 1,2 mmol). A temperatura foi mantida a
ta e a reação foi monitorada por CCD e CG até o consumo total do material de
partida. Após o término da reação, foi adicionada uma solução saturada de
bicarbonato de sódio (1 mL). Extraiu-se a fase orgânica com CH2Cl2 (2 x 10 mL).
As fases orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de
sódio, seca sob sulfato de sódio e evaporada em evaporador rotatório. O bruto
reacional foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de sílica gel em
eluente adequado para fornecer o correspondente heterociclo –substituído.
1-(2-Bromoalil)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-azolanona (198)
Rendimento: 69%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,28 (hexano/AcOEt 50%)
IV (filme max/cm-1): 3059, 2952, 2924, 2852, 1682, 1628,
1448, 1417, 1373, 1003.
NO
Br
Ph
O
198
198
Parte Experimental
EMAR (70 eV): m/z calculado para C15H16BrNO2 321,03644; valor encontrado
242,12214 (M+ -Br).
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,94-7,91
(m, 2H); 7,63-7,58 (m, 1H); 7,53-7,49 (m, 2H); 5,77 (sl, 1H); 5,94 (sl, 1H); 4,52
(d, J = 15,7 Hz, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,87 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 3,40 (dd, J = 17,2 e
4,4 Hz, 1H); 3,07 (dd, J = 17,2 e 8,8 Hz, 1H); 2,45-2,40 (m, 3H); 1,80-1,70 (m,
1H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 197,2; 175,1; 136,5; 133,7; 128,8; 128,4; 127,9;
119,2; 54,0; 48,7; 42,0; 29,5; 25,3.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 136,5(CH); 133,7(CH); 128,8(CH); 127,9(CH);
119,2(CH2); 54,0(CH); 48,7(CH2); 42,0(CH2); 29,5(CH2); 25,3(CH2).
1-(2-Bromoalil)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-piperidona (199)
199
NOBr
Ph
O Rendimento: 50%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,30 (hexano/AcOEt 50%)
IV (filme max/cm-1): 3060, 2925, 2862, 1682, 1645, 1597,
1455, 1356, 1209, 1001.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C16H18BrNO2 335,05209; valor encontrado
256,13550 (M+ -Br).
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,93 (d, J =
7,2 Hz, 1H); 7,64-7,58 (m, 2H); 7,52-7,46 (m, 2H); 5,74 (sl, 1H); 5,60 (sl, 1H);
4,87 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 4,24 (sl, 1H); 3,70 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 3,38-3,29 (m,
2H); 2,70 (m, 2H); 2,15-1,75 (m, 6H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 197,4; 170,2; 136,5; 133,7; 128,8; 128,5; 128,0;
118,3; 52,4; 52,1; 41,4; 31,7; 27,5; 17,2.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 133,7(CH); 128,8(CH); 128,0(CH); 118,3(CH2);
52,4(CH); 52,1(CH2); 41,4(CH2); 31,7(CH2) 27,5(CH2); 17,2(CH2).
199
Parte Experimental
Carboxilato de 2-(2-oxo-2-feniletil)-1-azolana de terc-butila
(200)108a
N
O OtBu
Ph
O
200
Rendimento: 71%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,36 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3062, 2974, 2930, 2876, 1689, 1601, 1460, 1391, 1172,
1123.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,02-7,97
(m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H); 7,46 (t, J= 7,6 Hz, 2H); 4,37 (m, 1H); 3,41 (m, 2H);
3,75 e 3,49 (2 x d, J= 15,7 Hz, 1H); 2,86 (q, J= 9,9 Hz, 1H); 2,07 (sl, 1H); 1,93-
1,75 (m, 3H); 1,47 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 199,5; 155,4; 137,2; 133,3; 128,8; 128,5; 80,2 e
79,8; 54,4; 46,6 e 46,2; 43,7 e 43,0; 31,3 e 30,3 e 29,8; 28,5; 23,5 e 22,8.
Carboxilato de 2-(2-oxo-2-feniletil)-1-piperidil de terc-
butila (201)109a
201
N
OtBu
Ph
O
ORendimento: 68%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,35 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3060, 2972, 2929, 1685, 1597, 1450, 1394, 1172, 1119,
1014.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 8,01 (d, J =
7,4 Hz, 2H); 7,59-7,55 (m, 1H); 7,48-7,39 (m, 2H); 4,81 e 4,08 (2 x sl, 1H); 3,23-
2,89 (m, 2H); 1,90-1,50 (m, 8H); 1,38 e 1,29 (2 x s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 198,5; 156,0; 136,8; 133,1; 128,6; 128,1; 79,6;
53,8; 48,2; 39,2; 25,7; 28,3; 25,3; 18,8.
Carboxilato de 2-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)-1-azolana de
terc-butila (eritro-202)109a
eritro-202
N
O OtBu
Ph
O
Me
H
HRendimento: 80%
200
Parte Experimental
Razão diastereoisomérica = 4:1
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,56-0,55 (hexano/AcOEt 30%)
IV (filme max/cm-1): 3060, 2974, 2931, 2875, 1687, 1595, 1450, 1392, 1220,
1169, 1109.
RMN de 1H (300MHz, CDCN, 55ºC) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,90
(d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,26 (m,
2H); 2,74 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,43 e 1,50 (2 x s, 9H); 1,15 e 1,05
(2 x d, J = 6,6 e 7,5 Hz, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCN, 55ºC) : 205,7; 156,3; 139,9; 134,5; 130,3; 129,8;
80,5; 62,6; 49,0; 48,0; 44,4; 29,5; 24,8; 16,1.
Carboxilato de 2-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)-1-piperidil
de terc-butila (eritro-203) 109a
eritro-203
N
OtBu
Ph
O
O
H
Me H Rendimento: 63%
Razão diastereoisomérica = 10:1
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,39-0,38 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 2955, 2925, 2854, 1687, 1597, 1367, 1167, 1030.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,99 (d, J =
7,86 Hz, 2H); 7,60 e 7,50 (2 x m, 3H); 4,82-4,69 (sl, 1H); 4,23-4,01 (m, 2H); 2,70
(sl, 1H); 1,50 (s, 9H); 1,70-1,30 (sl, 6H); 1,17 (d, J = 6,95 Hz, 3H).
Carboxilato de 1-(2-oxo-2-feniletil)-1,2,3,4-
tetraidroisoquinolina de metila (204) N OMe
O
O
Ph
204
Rendimento: 80%
Aspecto físico: sólido branco (PF = 94,5-94,8ºC)
Rf (sílica) = 0,49 (hexano/AcOEt 30%)
IV (filme max/cm-1): 3062, 3028, 2959, 2930, 2857, 1704, 1684, 1592, 1450,
1294, 1235, 1128, 1010.
201
Parte Experimental
EMAR (70 eV): m/z calculado para C19H19NO3 309,13649; valor encontrado
309,13885.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,93-7,84
(m, 2H); 7,41-7,36 (m, 3H); 7,17-7,06 (m, 4H); 5,73-5,68 (ml, 1H); 4,08 e 3,78 (2
x m, 1H); 3,61 e 3,44 (2 x s, 3H); 3,38-3,27 (m, 2H); 2,95-2,87 (m, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 197,4; 155,6; 137,4; 136,8; 134,2; 132,9; 128,8;
128,6; 128,4; 128,2; 127,1; 126,5; 52,3; 46,4; 39,0; 29,7; 28,5.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 136,8(CH); 134,2(CH); 128,8(CH); 128,6(CH);
128,4(CH); 128,2(CH); 126,5(CH); 52,3(CH); 46,4(CH2); 39,0(CH2); 29,7(CH2);
28,5(CH3).
1.3.5.7-O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios e acetiletos de zinco (Figura 28, Tabela 14)
N
Ph
N Ph
( )n
O OtBu
NO
BrPh
( )nOMe
O
183a, n=1
N
TMS
N TMS
O OtBu
NO
BrTMS
OMe
O
209 210211
NO
Br
OMeN
OMe
O OtBu
N OMe
OOMe
( )n ( )n
192182b, n=1
189, n=2190, n=1191, n=2
precursores de íons N-acilimínios
183b, n=2206, n=1207, n=2 208
heterociclos -substituídos
202
Parte Experimental
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução de Zn(OTf)2 (180 mg, 0,50 mmol) em tolueno
seco (1,0 mL), foi adicionado o composto acetilênico (205a ou 205b) (0,30
mmol), seguido de Et3N (0,25 mmol) e TMEDA (0,25 mmol) (todos os reagentes
foram previamente destilados). Após 30 minutos, foi adicionada uma solução do
precursor de íons N-acilimínios (182b, 189-192) (0,25 mmol) em CH2Cl2 (1,0
mL). A reação foi monitorada por CCD e CG até o consumo total do material de
partida. Após término da reação, foi adicionada solução saturada de cloreto de
amônio (5 mL). A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As fases
orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de amônio
e seca em sulfato de magnésio anidro. O bruto reacional obtido após
evaporação do solvente foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de
sílica gel em sistema de eluente adequado para fornecer o respectivo produto
desejado.
Carboxilato de 2-(feniletinil)pirrolidina de terc-butila (206)
Rendimento: 59%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,42 (hexano/AcOEt 10%)
N P
O OtBu206
h
IV (filme max/cm-1): 3057, 2976, 2931, 2877, 1697, 1599,
1392, 1367, 1165, 1119, 758.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C17H21NO2 271,15722; valor encontrado
271,15652.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,31-7,28
(m, 2H); 7,21-7,18 (m, 3H); 4,58 (sl, 1H); 3,43 (sl, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,05-1,82
(m, 4H); 1,42 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 154,1; 131,6; 128,1; 127,9; 123,2; 89,9; 81,5;
79,6; 48,8; 45,7; 33,7; 28,5; 24,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 131,6(CH); 127,9(CH); 123,2(CH); 48,8(CH);
45,7(CH2); 33,7(CH2); 28,5(CH3); 24,1(CH2).
203
Parte Experimental
Carboxilato de 2-(feniletinil)piperidina de terc-butila (207)
Rendimento: 40%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,40 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 2979, 2933, 2856, 2213, 1698, 1493,
1386, 1156, 1029, 871.
N
O OtBu
Ph
207
EMAR (70 eV): m/z calculado para C18H23NO2 285,17288; valor encontrado
285,17546.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,47-7,18
(m, 5H); 4,72 e 3,82 (2 x sl, 1H); 3,48 (sl, 2H); 3,28 (m, 2H); 1,96 (sl, 1H); 1,77
(sl, 2H); 1,58 (sl, 3H); 1,41 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 155,1; 154,8; 132,4; 131,6; 129,1; 128,3; 128,1;
127,9; 122,8; 121,7; 81,5; 80,4; 79,8; 79,2; 79,0; 52,3; 44,9; 40,0; 30,8; 28,6;
28,5; 28,4; 25,8; 24,6; 20,2.
Carboxilato de 1-(2-fenil-1-etinil)-1,2,3,4-tetraidro-2-
isoquinolina de terc-butila (208)N
Ph
OMe
O
208
Rendimento: 69%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,63 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3020, 2958, 2216, 1705, 1601, 1448,
1229, 1026, 800.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C19H17NO2 291,12593; valor encontrado
291,25474
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,45-7,03
(m, 9H); 6,20-6,00 (m, 1H); 4,20 e 3,45 (2 x sl, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,03-2,90 (m,
2H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 156,1; 134,4 e 133,8; 131,7; 130,1; 129,0 e
128,9; 128,7; 128,2 e 128,1; 127,4 e 127,3; 126,6 e 126,5; 89,2; 83,8; 52,3; 58,0;
47,4; 38,8; 28,4.
204
Parte Experimental
1-(2-Bromoalil)-5-(2-trimetisilil-1-etinil)-2-
azolanona (209)
Rendimento: 58%
Aspecto físico: óleo amarelo
Rf (sílica) = 0,71 (hexano/AcOEt 50%)
IV (filme max/cm-1): 2958, 2924, 2175, 1707, 1645,
1404, 1252, 1051, 847, 762.
NO TMSBr
209
EMAR (70 eV): m/z calculado para C13H22BrNOSi 299,03410; valor encontrado
299,02119
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 5,86 (sl,
1H); 5,63 (sl, 1H); 4,65 (d, J= 15,4 Hz,1H); 4,34 (m, 1H); 3,83 (d, J= 15,4 Hz,1H);
2,55-2,34 (m, 3H); 2,18-2,10 (m, 1H); 0,18 (s, 9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 174,1; 127,6; 119,9; 102,2; 91,0; 49,2; 48,7;
29,7; 26,1; -0,18.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 119,9(CH2); 49,2(CH); 48,7(CH2); 29,7(CH2);
26,1(CH2); -0,18(CH3).
Carboxilato de 1-((trimetisilil)etinil)pirrolidina de terc-
butila (210) N TMS
OtBuO
210
Rendimento: 48%
Aspecto físico: óleo incolor
Rf (sílica) = 0,40 (hexano/AcOEt 10%)
IV (filme max/cm-1): 2974, 2877, 2171, 1707, 1392, 1167, 893.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C14H25NO2Si 267,16546; valor encontrado
267,26278.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 4,39 (sl,
1H); 3,45 (sl, 1H); 3,35 (sl, 1H); 2,05 (sl, 3H); 1,95 (sl, 1H); 1,47 (s, 9H); 0,18 (s,
9H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 154,1; 85,5; 79,6; 71,8; 48,7; 45,6; 33,7; 28,4;
23,7; -0,10.
205
Parte Experimental
DEPT (75MHz, CDCl3) : 48,7(CH); 45,6(CH2); 33,7(CH2); 28,4(CH3); 23,7(CH2);
-0,10(CH3).
Carboxilato de 1-(2-trimetilsilil-1-etinil)-1,2,3,4-
tetraidro-2-isoquinolina de terc-butila (211)
Rendimento: 60%
Aspecto físico: sólido branco (PF = 50,6-51,1ºC)
Rf (sílica) = 0,62 (hexano/AcOEt 20%)
IV (filme max/cm-1): 3022, 2954, 2168, 1709, 1444,
1406, 1248, 1018, 845.
N OMe
O
TMS211
EMAR (70 eV): m/z calculado para C16H21NO2Si 287,13416; valor encontrado
287,13579.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,34-7,30
(m, 1H); 7,28-7,21 (m, 2H); 7,18-7,15 (m, 1H); 5,94 (sl, 1H); 4,25 (sl, 1H); 3,81 (s,
3H); 3,48 (sl, 1H); 3,05-2,94 (m, 1H); 2,87-2,79 (m, 1H).; -0,19 (s, 9H).
RMN de 13C (125MHz, CDCl3) : 155,4; 133,9; 133,7; 129,0; 127,4; 127,2; 126,4;
104,2; 87,8; 52,9; 47,4; 38,5; 28,2; -0,15.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 129,0(CH); 127,4(CH); 127,2(CH); 126,4(CH);
52,9(CH3); 47,4(CH); 38,5(CH2); 28,2(CH2); -0,15(CH3).
1.3.5.8- O uso de Zn(OTf)2 como ácido de Lewis na geração de íons N-
acilimínios e acetiletos de zinco na presença de (-)-NME ( Tabela 15)
NO PhBr
NO
Br
OMe
Ph HZn(OTf)2
Base, Solvente, ta
182b 182a
(1,5 equiv.)
(2,0 equiv.)
PhN
OH
(-)-NME
206
Parte Experimental
Procedimento Geral: Em um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo uma solução de Zn(OTf)2 (180 mg, 0,50 mmol) e (-)-N-
metilefedrina (em quantidade indicada) em solvente indicado (1,0 mL), foi
adicionado fenilacetileno (205a) (45 L, 0,38 mmol), seguido de Et3N (0,25
mmol) e TMEDA (0,25 mmol). Após 30 minutos, foi adicionada uma solução da
lactama 182b (76 mg, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL). Após 12 horas de
agitação a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução saturada de
cloreto de amônio (5 mL). A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL).
As fases orgânicas foram agrupadas, lavada com solução saturada de cloreto de
amônio e seca sob sulfato de sódio anidro. O bruto reacional obtido após
evaporação do solvente foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de
sílica gel tendo hexano/acetato de etila 50% como eluente para fornecer 182a
em rendimentos e excessos enantioméricos indicados na Tabela 15.
1.3.5.9- Reações de ciclização promovidas por Pd(0) (Tabela 16)
NO
BrPh
183a
Condições ReacionaisNO
O
PhOnBu
213a
212a
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo o reagente de paládio, trifenilfosfina e carbonato de potássio
(86 mg, 0,62 mmol) em solvente indicado (3,0 mL) foi adicionada uma solução
da lactama 183a (76 mg, 0,25 mmol) em solvente indicado (1,0 mL). Logo em
seguida, foi adicionado o éter n-butil vinilíco (212a) (75 L, 1,0 mmol)
previamente destilado e elevou-se a temperatura até atingir a temperatura
indicada na Tabela 16. Após 18 horas, o solvente da reação foi evaporado em
evaporador rotatório. O bruto reacional foi submetido à purificação em coluna
cromatográfica de sílica gel (tendo hexano/acetato de etila 30 % como eluente)
para fornecer o triciclo 213a em rendimentos indicados na Tabela 16.
207
Parte Experimental
NO
O
Ph
213a
Aspecto físico: óleo amarelo
IV (filme max/cm-1): 3074, 2974, 2918, 1707,
1639, 1417, 1363, 1188, 1113, 995, 916.
EMAR (70 eV): m/z calculado para C21H25NO2
323,18853; valor encontrado 323,18884.
RMN de 1H (300MHz, CDCl3) (multiplicidade, J(Hz), integração): 7,28-7,18
(m, 5H); 5,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 4,93-4,89 (m, 1H); 4,45 (d, J = 16,2 Hz, 1H);
4,38-4,32 (m, 1H); 4,25-3,89 (m, 1H); 3,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 3,51 (t, J = 6,6
Hz, 2H); 2,59-2,48 (m, 2H); 2,19-2,08 (m, 2H); 1,58-1,32 (m, 5H); 0,92 (t, J = 2,8
Hz, 3H).
RMN de 13C (75MHz, CDCl3) : 178,0; 139,5; 138,5; 135,1; 134,6; 133,9; 128,9;
126,8; 122,4; 68,4; 67,2; 53,7; 51,7; 33,8; 32,3; 30,2; 28,9; 20,0; 14,1.
DEPT (75MHz, CDCl3) : 133,9(CH); 128,9(CH); 126,8(CH); 122,4(CH);
68,4(CH); 67,2(CH2); 53,7(CH); 51,7(CH2); 33,8(CH2); 32,3(CH2); 30,2(CH2);
28,9(CH2); 20,0(CH2); 14,1(CH3).
1.3.5.10- Reações de ciclização promovidas por Pd(0): efeito da base
(Tabela 17)
NO
BrPh
183a
Pd(OAc)2 (10 mol%)
NO
OnBu
Ph
OnBu
213a
212a
PPh3 (20 mol%)
Base, MeCN, 80ºC
(4 equiv.)
Procedimento Geral: Em balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo Pd(OAc)2 (6 mg, 0,025 mmol), PPh3 (13 mg, 0,05 mmol) e
base (0,62 mmol) em acetonitrila anidra (3,0 mL), foi adicionada uma solução da
lactama 183a (76 mg, 0,25 mmol) em acetonitrila anidra (1,0 mL). Logo em
seguida, foi adicionado o éter n-butil vinilíco (212a) (75 L, 1,0 mmol)
previamente destilado e elevou-se a temperatura até atingir 80ºC. Após 25
208
Parte Experimental
horas, o solvente da reação foi evaporado em evaporador rotatório. O bruto
reacional foi submetido à purificação em coluna cromatográfica de sílica gel
(tendo hexano/ acetato de etila 30 % como eluente) para fornecer 213a em
rendimentos indicados na Tabela 17.
1.3.5.11- Reações de ciclização promovidas por Pd(0): uso do sal de
fosfônio (Tabela 19)
NO
BrPh
183a
Fonte de PaládioNO
OnBu
PhOnBu
213a
212a
[HPtBu3]BF4 (10 mol%)
Cy2NMe (2.5 equiv.)
(4.0 equiv.)
Solvente, Temperatura
Procedimento Geral: À um balão, previamente flambado e sob atmosfera de
argônio, contendo o reagente de paládio, [HPtBu3]BF4 (7 mg, 0,025 mmol) e
Cy2NMe (0,15 mL, 0,62 mmol) em solvente indicado (2,0 mL), foi adicionada
uma solução da lactama 183a (76 mg, 0,25 mmol) em solvente indicado (1,0
mL). Logo em seguida, foi adicionado o éter n-butil vinilíco (212a) (75 L, 1,0
mmol) previamente destilado e elevou-se a temperatura até atingir a temperatura
indicada na Tabela 19. Após 14 horas, o solvente da reação foi evaporado em
evaporador rotatório. O bruto reacional foi submetido a purificação em coluna
cromatográfica de sílica gel (tendo hexano/ acetato de etila 30 % como eluente)
para fornecer 213a em rendimentos indicados na Tabela 19.
209
Parte 4
Espectros Selecionados
211
Espectro 1: Espectro de IV (filme) de 81.
213
Espectro 2: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 81.
214
Espectro 3: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 81.
215
Espectro 4: Espectro de IV (filme) de 82.
216
Espectro 5: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 500MHz) de 82.
217
Espectro 6: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 82.
218
Espectro 7: Espectro de IV (filme) de 85c.
219
Espectro 8: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 85c.
220
Espectro 9: Espectro de IV (filme) de 86a.
221
Espectro 10: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz, 55ºC) de 86a.
222
Espectro 11: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz, 55ºC) de 86a.
223
Espectro 12: Espectro de IV (filme) de 86b.
224
Espectro 13: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 86b.
225
Espectro 14: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 86b.
226
Espectro 15: Espectro de IV (filme) de 86c.
227
Espectro 16: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 86c.
228
Espectro 17: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 86c.
229
Espectro 18: Espectro de IV (filme) de 87.
230
Espectro 19: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 87.
231
Espectro 20: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de 87.
232
Espectro 21: Espectro de IV (filme) de 88.
233
Espectro 22: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 88.
234
Espectro 23: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de 88.
235
Espectro 24: Espectro de IV (filme) de 89.
236
Espectro 25: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 89.
237
Espectro 26: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 89.
238
Espectro 27: Espectro de IV (filme) de 90.
239
Espectro 28: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 90.
240
Espectro 29: Espectro de RMN de 13C (CDCl3,75MHz) de 90.
241
Espectro 30: Espectro de IV (filme) de 99.
242
Espectro 31: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 99.
243
Espectro 32: Espectro de RMN de13C (CDCl3, 75MHz) de 99.
244
Espectro 33: Espectro de IV (filme) de 100.
245
Espectro 34: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 100.
246
Espectro 35: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 100.
247
Espectro 36: Espectro de IV (filme) de 101.
248
Espectro 37: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 101.
249
Espectro 38: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 101.
250
Espectro 39: Espectro de IV (filme) de 102.
251
Espectro 40: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 102.
252
Espectro 41: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 102.
253
Espectro 42: Espectro de IV (filme) de 103.
254
Espectro 43: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 103.
255
Espectro 44: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 103.
256
Espectro 45: Espectro de IV (filme) de 105.
257
Espectro 46: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 105.
258
Espectro 47: Espectro de IV (filme) de 104a.
259
Espectro 48: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 500MHz) de 104a.
260
Espectro 49: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de 104a.
261
Espectro 50: Espectro de IV (filme) de 104b.
262
Espectro 51: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 104b.
263
Espectro 52: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 104b.
264
Espectro 53: Espectro de IV (filme) de 104c.
265
Espectro 54: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 500MHz) de 104c.
266
Espectro 55: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de 104c.
267
Espectro 56: Espectro de IV (filme) de 106b.
268
Espectro 57: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 106b.
269
Espectro 58: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 106b.
270
Espectro 59: Espectro de IV (filme) de 106c.
271
Espectro 60: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 106c.
272
Espectro 61: Espectro de IV (filme) de 107.
273
Espectro 62: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 107.
274
Espectro 63: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 107.
275
Espectro 64: Espectro de IV (filme) de 108.
276
Espectro 65: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 108.
277
Espectro 66: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 108.
278
Espectro 67: Espectro de IV (filme) de 97 recuperado.
279
Espectro 68: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 97 recuperado.
280
Espectro 69: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 97 recuperado.
281
Espectro 70: Espectro de IV (filme) de 98 recuperado.
282
Espectro 71: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 98 recuperado.
283
Espectro 72: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 98 recuperado.
284
Espectro 73: Espectro de IV (filme) de 110.
285
Espectro 74: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 110.
286
Espectro 75: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 110.
287
Espectro 76: Espectro de IV (filme) de 111.
288
Espectro 77: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 111.
289
Espectro 78: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 111.
290
Espectro 79: Espectro de IV (filme) de (+/-)-115a.
291
Espectro 80: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-115a.
292
Espectro 81: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-115a.
293
Espectro 82: Espectro de IV (filme) de (+/-)-115b.
294
Espectro 83: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de(+/-)-115b.
295
Espectro 84: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-115b.
296
.
Espectro 85: Espectro de IV (filme) de (+/-)-115c.
297
Espectro 86: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-115c.
298
Espectro 87: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-115c.
299
Espectro 88: Espectro de IV (filme) de (+/-)-116a.
300
Espectro 89: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-116a.
301
Espectro 90: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-116a.
302
Espectro 91: Espectro de IV (filme) de (+/-)-116b.
303
Espectro 92: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-116b.
304
Espectro 93: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-116b.
305
Espectro 94 Espectro de IV (filme) de (+/-)-116c.
306
Espectro 95: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 500MHz) de (+/-)-116c.
307
Espectro 96: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de (+/-)-116c.
308
Espectro 97: Espectro de IV (filme) de (+/-)-117b.
309
Espectro 98: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 500MHz) de (+/-)-117b.
310
Espectro 99: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de (+/-)-117b.
311
Espectro 100: Espectro de IV (filme) de (+/-)-117c.
312
Espectro 101: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-117c.
313
Espectro 102: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-117c.
314
Espectro 103: Espectro de IV (filme) de (+/-)-119a.
315
Espectro 104: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-119a.
316
Espectro 105: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de (+/-)-119a.
317
Espectro 106: Espectro de IV (filme) de (+/-)-119b.
318
Espectro 107: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-119b.
319
Espectro 108: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-119b.
320
Espectro 109: Espectro de IV (filme) de (+/-)-119c.
321
Espectro 110: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de (+/-)-119c.
322
Espectro 111: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de (+/-)-119c.
323
Espectro 112: Espectro de IV (filme) de 181.
324
Espectro 113: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 181.
325
Espectro 114: Espectro de IV (filme) de 182a.
326
Espectro 115: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 500MHz) de 182a.
327
Espectro 116: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 182a.
328
Espectro 117: Espectro de IV (filme) de 183a.
329
Espectro 118: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 183a.
330
Espectro 119: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 183a.
331
Espectro 120: Espectro de IV (filme) de 186.
332
Espectro 121: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 186.
333
Espectro 122: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 186.
334
Espectro 123: Espectro de IV (filme) de 187a.
335
Espectro 124: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 187a.
336
Espectro 125: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 187a.
337
Espectro 126: Espectro de IV (filme) de 187b.
338
Espectro 127: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 187b.
339
Espectro 128: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 187b.
340
Espectro 129: Espectro de IV (filme) de 183b.
341
Espectro 130: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 183b.
342
Espectro 131: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 183b.
343
Espectro 132: Espectro de IV (filme) de 182b.
344
Espectro 133: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 182b.
345
Espectro 134: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 182b.
346
Espectro 135: Espectro de IV (filme) de 182c.
347
Espectro 136: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 182c.
348
Espectro 137: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 182c.
349
Espectro 138: Espectro de IV (filme) de 182d.
350
Espectro 139: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 182d.
351
Espectro 140: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 182d.
352
Espectro 141: Espectro de IV (filme) de 188.
353
Espectro 142: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 188.
354
Espectro 143: Espectro de IV (filme) de 193.
355
Espectro 144: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 193.
356
Espectro 145: Espectro de IV (filme) de 194.
357
Espectro 146: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 194.
358
Espectro 147: Espectro de IV (filme) de 195.
359
Espectro 148: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 195.
360
Espectro 149: Espectro de IV (filme) de 196.
361
Espectro 150: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 196.
362
Espectro 151: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de 196.
363
Espectro 152: Espectro de IV (filme) de 198.
364
Espectro 153: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 198.
365
Espectro 154: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 198.
366
Espectro 155: Espectro de IV (filme) de 199.
367
Espectro 156: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 199.
368
Espectro 157: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 199.
369
Espectro 158: Espectro de IV (filme) de 200.
370
Espectro 159: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 200.
371
Espectro 160: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 200.
372
Espectro 161: Espectro de IV (filme) de 201.
373
Espectro 162: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 201.
374
Espectro 163: Espectro de IV (filme) de eritro-202.
375
Espectro 164: Espectro de RMN de 1H (CD3CN, 300MHz, 55ºC) de eritro-202.
376
Espectro 165: Espectro de IV (filme) de eritro-203.
377
Espectro 166: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de eritro-203.
378
Espectro 167: Espectro de IV (filme) de 204.
379
Espectro 168: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 204.
380
Espectro 169: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 204.
381
Espectro 170: Espectro de IV (filme) de 206.
382
Espectro 171: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 206.
383
Espectro 172: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 206.
384
Espectro 173: Espectro de IV (filme) de 207.
385
Espectro 174: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 207.
386
Espectro 175: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 207.
387
Espectro 176: Espectro de IV (filme) de 208.
388
Espectro 177: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 208.
389
Espectro 178: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 208.
390
Espectro 179: Espectro de IV (filme) de 209.
391
Espectro 180: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 209.
392
Espectro 181: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75MHz) de 209.
393
Espectro 182: Espectro de IV (filme) de 210.
394
Espectro 183: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 210.
395
Espectro 184: Espectro de IV (filme) de 211.
396
Espectro 185: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 211.
397
Espectro 186: Espectro de RMN de 13C (CDCl3, 125MHz) de 211.
398
Espectro 187: Espectro de IV (filme) de 213a.
399
Espectro 188: Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 213a.
400
Parte 5
Anexos
401
402
Anexos
H
O
Ph
H
N
O H
s-cis0 Kcal.mol-1
H
O
Ph
H
N
O
H
s-trans+ 0,56 Kcal.mol-1
Anexo 1 - Tetraidroisoquinolina: Diferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-
cis/s-trans do íon N-acilimínio derivado do trans-fenilcicloexanol.
403
Anexos
nexo 2- Tetraidroisoquinolina: Diferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-
H
O
-Naftil
H
N
O H
s-cis
0 Kcal.mol-1
H
O
-Naftil
H
N
O
H
s-trans+ 0,52 Kcal.mol-1
A
cis/s-trans do íon N-acilimínio derivado do trans- -naftilcicloexanol.
404
Anexos
nexo 3- Tetraidroisoquinolina: Diferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-
O
H
N
0 Kcal.mol-1 s-cis
H-Naftil O H
O
H
N
H
+ 0,58 Kcal.mol-1s-trans
H-Naftil O
A
cis/s-trans do íon N-acilimínio derivado do trans- -naftilcicloexanol.
405
Anexos
nexo 4- Tetraidroisoquinolina: Diferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-
is/s-trans do íon N-acilimínio derivado do 8-fenilmentol.
O
H
N
s-cis
Me
0 Kcal.mol-1
H O HH Ph
s-trans
HMe
+ 0,32 Kcal.mol-1
H
H
O N
OH Ph
A
c
406
Anexos
Anexo 5
-
oquinol
iferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-cis/s-trans do íon N-acilimínio
erivado do trans-fenilcicloexanol.
H
s-cis0 Kcal.mol-1
H
O
Ph
N
O H
H H
s-trans
+ 0,45 Kcal.mol-1
H
O
Ph
N
O
Is
ina:
D
d
407
Anexos
nexo 6- Isoquinolina: Diferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-cis/s-trans do
N-acilimínio derivado do trans- -naftilcicloexanol.
O
H
N
s-cis
0 Kcal.mol-1
H-Naftil O H
O
H
N
H
s-trans+ 0,42 Kcal.mol-1
H-Naftil O
A
íon
408
Anexos
nexo 7- Isoquinolina: Diferenças de energias entre os isômeros conformacionais s-cis/s-trans do
n N-acilimínio derivado do trans- -naftilcicloexanol.
O
H
N
s-cis
0 Kcal.mol-1
H-Naftil O H
H H
s-trans
+ 0,35 Kcal.mol-1
H
O
-Naftil
N
O
A
ío
409
410
