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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU
Programa de Pós-Graduação Stricto-Sensu em Educação Física
Catarina de Andrade Barboza
EFEITOS DO TREINAMENTO FÍSICO NA FUNÇÃO VENTRICULAR E
AUTONÔMICA DE RATOS INFARTADOS: IMPACTO DO
DESTREINAMENTO
São Paulo
2012
UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU
Programa de Pós-Graduação Stricto-Sensu em Educação Física
Catarina de Andrade Barboza
EFEITOS DO TREINAMENTO FÍSICO NA FUNÇÃO VENTRICULAR E
AUTONÔMICA DE RATOS INFARTADOS: IMPACTO DO
DESTREINAMENTO
Dissertação apresentada ao Programa de
Mestrado em Educação Física da Universidade
São Judas Tadeu como requisito parcial à
obtenção do título de Mestre.
Orientador: Prof. Dr. Bruno Rodrigues
São Paulo
2012
Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca da
Universidade São Judas Tadeu
Bibliotecário: Ricardo de Lima - CRB 8/7464
Barboza, Catarina de Andrade
B239e Efeitos do treinamento físico na função ventricular e autonômica de ratos infartados: impacto do
destreinamento / Catarina de Andrade Barboza. - São Paulo, 2012.
119f. : il. ; 30 cm.
Orientador: Bruno Rodrigues.
Dissertação (mestrado) – Universidade São Judas Tadeu, São Paulo, 2012.
1. Infarto do miocárdio. 2. Treinamento físico. 3. Destreinamento. I. Rodrigues, Bruno. II. Universidade São
Judas Tadeu, Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física. III. Título
CDD 22 – 613.70446
REFLEXÕES POPULARES
“O professor ensina a lutar, o Mestre a viver”
“Temos vontade de fazer algo, quando vemos
alguém fazendo e fazendo bem“.
“Muitos são os chamados, mas poucos são os
escolhidos”
DEDICATÓRIA
Dedico essa dissertação aos meus pais João (in memorium) e Francisca, meus
exemplos de vida. Que me mostraram que trabalho, dedicação, honestidade e
viagens, nos ensina, enobrecem, nos realiza e, portanto nos faz feliz. Obrigada por
cada dia, por cada mimo, por cada sonho realizado e por cada momento inesquecível.
Tenho certeza, que meu pai coruja está feliz com a continuidade. E que minha mãe,
mesmo não entendendo nada da minha apresentação e sabendo que não estou
ganhando dinheiro, me apóia nessa condição, mesmo porque tem aproveitado das
viagens aos congressos e tem pego carona....rsrsrsrs.
Dedico também aos meus exemplos da vida acadêmica, ao Dr. Bruno
Rodrigues, com sua classe, bom gosto e talento, desde inicio me aceitou e com sua
paciência me suportou, me ensinou e me respeitou, me apresentando ao mundo,
rompendo fronteiras alcançando novos estágios. Obrigada pela dedicação nesses dois
anos. Parabéns pelo seu caráter e por sua postura!
A Dra. Maria Cláudia Irigoyen, uma mulher elegante, inteligente, politizada e
que torna qualquer ambiente agradável, qualquer conversa uma aula e alguns sonhos,
em realidade. Obrigada pela generosidade, dispondo dos seus alunos e de seu
laboratório a colaboração neste trabalho, mesmo quando ainda não me conhecia.
Parabéns por sua representação na comunidade cientifica, com sabedoria e leveza.
A Dra. Kátia de Angelis, fina, inteligente, agradável e generosa, a quem eu
devo o início dessa etapa. Quem eu conheci no pior momento da minha vida e que
me deu a oportunidade e a direção que precisava. Foi quem eu vi fazendo bem, me
despertando, a vontade de seguir. Me desculpe por ser geniosa, pelos meus duros
comentários, pelo meu silêncio, mas isso tudo é só reflexo do quanto me importo e o
quanto sou grata a você. Obrigada pela paciência e pela permissão de participar,
mesmo que de fora, do seu seleto e vitorioso grupo de pesquisa.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a todos que de alguma maneira participaram deste trabalho.
Aos meus familiares, que não sei se entendem minha ausência e meu jeito, mas
espero que saibam o quanto os amo. Aos meus primos (brimos) Marta, Hedley,
Marina, Helena e família. Alexandre, Bruno, Jéssica, Jota, Daniel, Anderson,
Cleuda, Marcos, Mirinha, Nano e família. Aos meus tios, Hélio, Corrinha e Seu
Antônio (saúde). A minha Vozinha, que apesar de tudo, gosto muito. Aos meus
padrinhos Ivone, Mário e Vanessa por estarem ao meu lado sempre.
Aos amigos da minha Mãe, que também sempre me apoiaram, em especial a
Madalena Machado, que viabilizou minha louca viagem a Munique e aos demais
que sempre estiveram presente, como a Lourdes, Celso, João e Marlene. A todos
dos círculos. Aos meus vizinhos João e Betinha, Cheyla e Diego, que também
embarcaram na loucura de Munique, obrigada por tudo. E Sr Calmon e D. Inês, que
me ensinam a cada dia de conversa, que abrem mão das aulas para que eu realize
minhas tarefas acadêmicas e que me dão a oportunidade de experiências incríveis
sempre com sabedoria e generosidade.
Agradeço em especial a Danielle da Silva Dias, por sua generosidade e
disposição em me ensinar os protocolos in vivo, me socorrendo quando estava
traumatizada pelas mordidas, ainda que fosse só para adaptar e mais, pelo
companheirismo, quando não queria dormir sozinha, por me escutar falar as mesmas
coisas todos os dias a caminho de casa, pela honestidade e pelas muitas risadas.
Parabéns pela pessoa especial que você e apesar de qualquer coisa que tenha
acontecido ao longo desse dois anos e meio, saiba que serei sempre grata a você.
Ao Leandro Yanase Rocha, que suportou o meu mau-humor matutino por três
meses, aprendendo e me ensinado ao longo desse processo. Obrigada por estar a
disposição sempre que preciso, mesmo que eu não mereça. Valeu por ficar nervoso
no meu lugar, quando das minhas apresentações, pelo abrigo, pela comida da D.
Clélia, pelas caronas e pelo companheirismo quando tínhamos que estar cedo ou
quando chegávamos tarde de algum lugar. Me desculpe se era em você que
descarregava minhas broncas é por porque sabia que sua paciência oriental suportaria
e superaria tudo que eu dizia.
Agradeço também a Nathalia Bernardes Garcia, pelo exemplo de ser humano
evoluído, o qual desejo alcançar um dia. Nathynha, obrigada por tudo, por me
permitir virar a cuveta de quartzo, por me apresentar ao estresse oxidativo, mais do
que isso, por me ouvir, por me aconselhar, por torcer e por comemorar comigo.
Estendo meus agradecimentos ao seu marido, o Cássio, tão generoso quanto e que
fez uma festa inesquecível. Parabéns por seu carisma, por enxergar a bondade das
pessoas, pela sua maneira de ver e viver a vida.
Agradeço ao trio que me faz rir, chorar, comemorar e acreditar nas pessoas.
Renata Kelly, Christiane Malfitano e Guilherme Lemos. Pessoas que me
surpreenderam com atitudes positivas, cada um com seu jeito de ser, mas com
compreensão e generosidade. Valeu pelo incentivo, pela torcida. Obrigada por me
suportarem, por aceitarem minha honestidade, por me escutarem, pela ajuda, mas
principalmente, porque quando estou com vocês, a diversão é garantida.
Aos colegas do laboratório da Prof.ª Kátia, os que estão e aos que já foram, pela
recepção, pelos ensinamentos e pelo auxilio prestado a realização deste trabalho, em
particular a Janaina de Oliveira Brito pelas muitas risadas (né Rochelle), ao
Sebastião, Filipe, Íris, Hugo, Morgana, Romilson, Alexandre, Thayguara (in
memorium).
A colaboração e paciência do pessoal do InCor, Maicon (pelas canulações e
registro), Alexandre, Sr. Edson (pelas broncas), a Ivana, Janaína, Oscar, Kátia,
Ademir (Dudu), João Gabriel (pelas risadas), Pamela (que me ensinou algo valioso,
tirar o extensor longo), ao Leandro (pelas pinças, pelos anestésicos e pelo silêncio),
ao Diego (pelos ECOs), a Jaqueline e a Michelle (a quem pedia de tudo de caneta a
almoço) e ao Cristiano Mostarda, que é um paizão, que ensina, desenha, gesticula,
dança, faz de tudo para nos ensinar a VFC.
E ao pessoal e a USJT, que viabilizou minha participação no programa de
mestrado, com a importante e fundamental intervenção da Coord. Profª Maria Luiza
Miranda, com auxilio de toda sua equipe, Simone, Selma, Daniel e Ibraim. Sempre
respondendo nossas dúvidas e correndo atrás para que cumpríssemos nossos deveres.
Ao Prof. Érico, pelas brincadeiras, mas principalmente pelo incentivo, pelas
broncas, pelos ensinamentos, pelas experiências e por me fazer colocar a cabeça para
fora da caixa, ainda que de vez em quando, mas muito necessário. Obrigada por seus
apontamentos na qualificação e pelos que virão.
A Leide, pela paciência e o bom humor nas trapalhadas do biotério, mas
principalmente com seu jeitinho de nos ensinar e respeitar os animais e seu ambiente.
E a todos meus novos e também queridos colegas, ou melhor, Equipe, porque somos
um grupo: Danielle, Marcos, Fernando, Camila, Gustavo, Ludi, Jéssica, Leandro,
Cesar, Laisla e Juliana.
Por fim, aos meus amigos Luana Fonseca e Fernanda Renção, que desde que
entrei no mestrado, não nos encontramos mais, mas não deixamos de nos apoiar.
Assim como Anderson, que me acompanha desde a 4ª série (primário), mas que
também deixei de acompanhar ao teatro.
Deixo minha singela homenagem aos mestres (professores) que passaram por
minha vida acadêmica, demonstrando amor ao ofício e compromisso com seus
aprendizes. Muito Obrigada!!!
Agradeço a CAPES pelo apoio financeiro à realização deste trabalho.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................. 21
1.1. Risco Cardiovascular e Sedentarismo ......................................................... 21
1.2. Alterações Cardíacas Ocasionadas pelo Infarto do Miocárdio ................... 22
1.3. Alterações Autonômicas Induzidas pelo Infarto do Miocárdio .................. 25
1.4. Papel do Treinamento Físico ...................................................................... 27
1.5. Impacto do Destreinamento ........................................................................ 30
1.6. Justificativa ................................................................................................. 33
2. OBJETIVOS ...................................................................................................... 34
2.1. Geral ............................................................................................................ 34
2.2. Específicos .................................................................................................. 34
3. MATERIAIS E MÉTODOS .............................................................................. 35
3.1. Desenho Experimental ................................................................................ 35
3.2. Cirurgia de Indução do Infarto do Miocárdio ............................................. 37
3.3. Avaliações Ecocardiográficas ..................................................................... 38
3.4. Avaliação do Consumo Máximo de Oxigênio (VO2máx) .......................... 42
3.5. Avaliações Hemodinâmicas Sistêmicas ...................................................... 44
3.5.1. Canulação ............................................................................................. 44
3.5.2. Registro da Pressão Arterial e Frequência Cardíaca ............................ 45
3.5.3. Avaliação da Sensibilidade Barorreflexa ............................................. 46
3.6. Variabilidade do Intervalo de Pulso ............................................................ 48
3.7. Coleta dos Tecidos ...................................................................................... 49
3.8. Análise Estatística ....................................................................................... 49
4. RESULTADOS ................................................................................................. 50
4.1. Mortalidade ................................................................................................. 50
4.2. Capacidade física e composição corporal ................................................... 51
4.3. AvaliaçõesMorfométricas Ventriculares .................................................... 55
4.4. Avaliações Ecocardiográficas da Função Ventricular ................................ 61
4.4.1. Função sistólica .................................................................................... 61
4.4.2. Função diastólica .................................................................................. 62
4.4.3. Função global ....................................................................................... 64
4.5. Avaliações Hemodinâmicas ........................................................................ 65
4.6. Avaliações da Função Autonômica Cardiovascular ................................... 68
4.6.1. Sensibilidade Barorreflexa ................................................................... 68
4.6.2. Variabilidade do Intervalo de Pulso ..................................................... 69
5. DISCUSSÃO ..................................................................................................... 74
5.1. Características dos animais.............................................................................75
5.2. Capacidade física.........................................................................................76
5.3. Remodelamento ventricular e função cardíaca...........................................79
5.4. Avaliações hemodinâmicas e autonômicas ................................................83
6. CONCLUSÃO...................................................................................................89
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................... ....90
ANEXOS
LISTA DE ABREVIATURAS
C Grupo controle
IT Grupo infartado treinado
IS Grupo infartado sedentário (90 dias)
IS-1 Grupo infartado sedentário (120 dias)
ID-1 Grupo infartado destreinado
DCV Doenças cardiovasculares
IM Infarto do miocárdio
VE Ventrículo esquerdo
FC Frequência cardíaca
PA Pressão arterial
PAS Pressão arterial sistólica
PAD Pressão arterial diastólica
PAM Pressão arterial média
PDF Pressão diastólica final
+dP/dt Derivada de contração
VFC Variabilidade da frequência cardíaca
VAR-IP Variância do intervalo de pulso
AF Alta frequência
BF Baixa frequência
AF/BF Balanço simpato-vagal
DP-IP Desvio padrão de intervalo de pulso
RMSSD
Raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças dos
intervalos R-R normais e sucessivos
TF Treinamento físico
SERCA2 Ca²+
ATPase do retículo sarcoplasmático
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
VO2máx Consumo máximo de oxigênio
DDVE Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo
DSVE Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo
PPDIA Espessura diastólica da parede posterior
MVE Massa do ventrículo esquerdo
ERP Espessura relativa da parede
FE Fração de ejeção
VEC Velocidade de encurtamento circunferencial
Relação E/A Razão da velocidade da onda E e da onda A
TDE Tempo de desaceleração da onda E
TRIV Tempo de relaxamento isovolumétrico
IDM Índice de desempenho miocárdio
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Esquema demonstrativo do desenho experimental do estudo........ 36
Figura 2. Ilustração e foto do infarto do miocárdio experimental em ratos... 38
Figura 3. Realização da medida do consumo máximo de oxigênio
(VO2máx.).......................................................................................................
44
Figura 4. Desenho da canulação da artéria e veia femoral em posição
cirúrgica...........................................................................................................
45
Figura 5. Sistema de registro da pressão arterial e frequência cardíaca......... 46
Figura 6. Registro demonstrativo da pressão arterial e frequência cardíaca
antes e após a administração de drogas vasoativas.........................................
48
Figura 7. Curva de mortalidade avaliada no período experimental................ 50
Figura 8. Consumo máximo de oxigênio (VO2 máx.)................................... 51
Figura 9. Peso corporal................................................................................... 52
Figura 10. Peso absoluto do músculo esquelético sóleo................................ 53
Figura 11. Peso absoluto do músculo esquelético gastrocnêmio................... 53
Figura 12. Peso absoluto do tecido adiposo branco....................................... 54
Figura 13. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da área de infarto....... 55
Figura 14. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do diâmetro diastólico
do ventrículo esquerdo (DDVE)....................................................................
56
Figura 15. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do diâmetro sistólico
do ventrículo esquerdo (DSVE)......................................................................
57
Figura 16. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da massa do
ventrículo esquerdo (MVE).............................................................................
58
Figura 17. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da espessura relativa
da parede (ERP)............................................................................................... 59
Figura 18. Peso absoluto do ventrículo esquerdo........................................... 60
Figura 19. Peso absoluto do ventrículo esquerdo corrigido pelo peso
corporal..........................................................................................................
60
Figura 20. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da fração de ejeção
(FE)................................................................................................................
61
Figura 21. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da velocidade de
encurtamento circunferencial (VEC).............................................................
62
Figura 22. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do tempo de
relaxamento isovolumétrico (TRIV)...............................................................
63
Figura 23. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da relação entre as
ondas E e A.....................................................................................................
63
Figura 24. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do tempo de
desaceleração da onda E (TDE)......................................................................
64
Figura 25. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do índice de
desempenho miocárdico (IDM).......................................................................
65
Figura 26. Pressão arterial sistólica (PAS).................................................... 66
Figura 27. Pressão arterial diastólica (PAD).................................................. 66
Figura 28. Pressão arterial média (PAM)....................................................... 67
Figura 29. Frequência cardíaca (FC).............................................................. 67
Figura 30. Sensibilidade barorreflexa............................................................. 68
Figura 31. Desvio padrão do intervalo de pulso (DP-IP)............................... 69
Figura 32. Variância total do intervalo de pulso (VAR-IP)...........................
Figura 33. Raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre
70
intervalos de pulso normais adjacentes (RMSSD)......................................... 70
Figura 34. Valores absolutos da banda de baixa frequência (BF).................. 71
Figura 35. Valores normalizados da banda de baixa frequência (BF)............ 72
Figura 36. Valores absolutos da banda de alta frequência (AF)..................... 73
Figura 37. Valores normalizados da banda de alta frequência (AF).............. 73
Figura 38. Relação entre as bandas de baixa frequência e alta frequência
(BF/AF)............................................................................................................
74
RESUMO
Os diferentes graus de alterações na função ventricular, nos mecanismos moleculares e
hemodinâmicos, bem como os desarranjos neuro-humorais estão, por vezes, associados
às altas taxas de mortalidade em pacientes após o infarto do miocárdio (IM). Os
benefícios cardiovasculares e autonômicos já bem descritos do exercício físico têm
levado os investigadores a sugerirem o treinamento físico (TF) como uma conduta não
farmacológica importante no tratamento da doença arterial coronariana e do IM. No
entanto, os efeitos da cessação do TF na função ventricular e morfometria cardíaca e na
modulação autonômica após o IM permanecem pouco estudados. Nesse sentido,
objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto de 1 mês de destreinamento (DT) na
função e morfometria cardíacas, na modulação autonômica e sensibilidade barorreflexa,
bem como na mortalidade de ratos infartados submetidos a 3 meses de TF aeróbico.
Para isso ratos Wistar machos foram divididos em: controle (C), infartado (IS),
infartado treinado (IT), infartado sedentário +1 mês (IS-1) e infartado destreinado (ID-
1). Após 1 semana de IM, os grupos IT e ID-1 foram submetidos a 3 meses de TF
aeróbico (60min/dia, 55-75% do VO2máx). Após o TF, o grupo ID-1 permaneceu por
mais 1 mês em DT. Ao final do protocolo de TF e/ou DT, os grupos foram submetidos
às avaliações ecocardiográficas e ao registro direto de pressão arterial. A área de IM,
semelhante entre os grupos na avaliação inicial (~41±2%), foi reduzida pelo TF e
mantida após o DT (IS: 42±4; IT: 30±1; IS-1 43±3 e ID-1: 30±1%). O VO2máx,
reduzido nos grupos IM, aumentou no grupo IT em relação ao C, IS, e ID-1. Apesar da
redução, o grupo ID-1 permaneceu com o VO2máx mais elevado que o grupo IS-1. A
fração de ejeção estava reduzida nos grupos experimentais, ao final do estudo, o TF
melhorou esse parâmetro no grupo IT, permanecendo semelhante após o DT (C:71±1%,
IS: 41±1%, IT: 60±2,1%, IS-1: 37±3% e ID-1: 61±2%). No entanto, A relação E/A, que
estava aumentada após o IM, foi normalizada pelo TF e permaneceu assim após o DT.
O TF também normalizou a função barorreflexa (avaliada pelas respostas taquicárdica e
bradicárdica), benefício este que permaneceu após o período de DT. A variância do
intervalo de pulso (IP), bem como as bandas de baixa e alta frequência do IP, que
estavam prejudicadas no grupo IS (58,5±10,1; 1,5±0,3 e 6,6±0,7 ms2) e IS-1 (61,2±6,2;
1,2±0,4 e 6,0±0,8 ms2) em relação ao C (100,7±13,1; 3,9±0,5 e 13,9±0,9 ms
2), foram
normalizadas pelo TF (IT: 128,5±21; 4,5±1,2 e 10,6±1,2 ms2). Vale ressaltar que esses
benefícios foram mantidos após o período de DT (ID-1: 127,1±5,2; 4,4±0,6 e 10,9±0,9
ms2). Os dados do presente estudo sugerem que o TF foi capaz de reduzir a área de
infarto, melhorar a morfometria e função ventricular, bem como induzir alterações
positivas na função autonômica de ratos infartados. Além disso, um mês de destreino
não foi suficiente para reverter os ajustes advindos do treinamento. Em conjunto, esses
achados sugerem que o treinamento físico não é apenas uma ferramenta eficaz no
manejo das alterações cardiovasculares, hemodinâmicas e autonômicas provenientes do
infarto do miocárdio, mas também na permanência dos benefícios pelo período de um
mês, elevando a taxa de sobrevida desses animais mesmo após a interrupção completa
do treinamento físico aeróbio.
Palavras chave: Infarto do Miocárdio, Treinamento Físico, Destreinamento.
ABSTRACT
The different degrees of impairments on left ventricular function, molecular
mechanisms, hemodynamic, as well as the neurohumoral derangements are associated
with increased mortality rate after myocardial infarction (MI). Cardiovascular and
autonomic benefits of physical activity has led the researchers to suggest the exercise
training (ET) as a non-pharmacological tool in the management of coronary artery
disease and MI. However, the effects of ET cessation on the left ventricular function
and morphometry, as well as on autonomic modulation after MI remain unclear. Thus,
the aim of this study was to evaluate the impact of 1 month of detraining (DT) on
cardiac function and morphometry, autonomic modulation and baroreflex sensitivity, as
well as on mortality rate of MI rats underwent 3 months of aerobic ET. Male Wistar rats
were divided into: control (C), sedentary-MI (IS), trained-MI (IT), sedentary-MI +1
month (IS-1) and detrained-MI (ID-1). After 1 week of MI, IT and ID-1 groups were
submitted to 3 months of aerobic ET (60min/day, 45-75% of VO2max). After ET, ID-1
group was submitted to 1 month of DT. At the end of the protocol, experimental groups
were submitted to echocardiographic assessments and direct recording of arterial
pressure. The MI area, which was similar at baseline (~41±2%) between the groups,
was reduced by the ET and maintained after DT (IS: 42±4; IT: 30±1;IS-1: 43±1; and ID
-1: 30±1%). The VO2max was increased in IT group as compared with C, IS and ID-1
groups. Despite de VO2máx reduction in the ID-1 group, the values remained increased
in relation to IS-1. After MI, IS (41±1%), IT (60±2%), IS-1 (37±3%) and ID-1 (61±2%)
groups presented a reduced ejection fraction as compared with the C (71±0.9%) group.
However, this parameter was improved by ET and remained after DT. E/A ratio, which
was increased after MI, was normalized by the ET and remained after DT. The ET also
normalized the baroreflex function (assessed by tachycardic and bradycardic responses),
and this benefit also remained after the DT period. The pulse interval (PI)variance, as
well as low and high frequency bands of PI, which were impaired in the IS (58.5±10.1;
1.5±0.3 and 6.6±0.7 ms2) and IS-1 (61.2±6.2; 1.2±0.4 and 6.0±0.8 ms
2) compared to C
group (100.7±13; 3.9±0.5 and 13.9±0.9 ms2) were normalized by the ET (IT: 128.5±21;
4.5±1.2 and 10.6±1.2 ms2). It is important to highlight that these benefits were
maintained after the DT period (ID-1: 127.1±5; 4.4±0.6 and 10.9±0.9 ms2). These data
suggest that the ET was able to reduce the MI area, improving ventricular function and
morphology, as well as induce positive changes in the autonomic function of infarcted
rats. Moreover, one month of detraining was not able to reverse these positive
adjustments from the ET. In addition, these findings suggest that ET is not only an
effective tool in the management of cardiovascular, autonomic and hemodynamic
dysfunctions of myocardial infarction, but these benefits remain at least one month after
detraining, increasing the survival rate of these animals even after complete
discontinuation of physical activity.
Key Words: Myocardial infarction, Exercise Training, Detraining.
21
1. INTRODUÇÃO
As doenças cardiovasculares (DCV) têm contribuído para um número crescente
de mortes em todo o mundo (WHO, 2010). De forma semelhante ao restante do mundo,
nos países em desenvolvimento essas estatísticas também são alarmantes. No Brasil,
como mostra mais recente levantamento do Programa de Vigilância de Fatores de Risco
e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL, 2011), as DCV
foram as maiores causas de internação entre os anos 2000 e 2009. A associação entre o
desenvolvimento das doenças cardiovasculares e o estilo de vida tem se tornado
constante. Por consequência, hoje se considera altamente relevante a prevenção
primária, baseada na avaliação do risco cardiovascular e na adequação dos hábitos de
vida, a fim de reduzir eventos clínicos.
Nesse sentido, o estudo INTERHEART (Yusuf et al., 2004) pôde verificar a
importância dos fatores de risco na incidência de doença arterial coronariana,
demonstrando que a associação de nove deles, como dislipidemia, tabagismo,
hipertensão, diabetes, obesidade, fatores psicossociais, consumo excessivo de álcool,
baixo consumo de frutas, verduras e a inatividade física, são responsáveis por 90% do
risco de infarto do miocárdio (IM).
1.1. Risco Cardiovascular e sedentarismo
Conforme demonstrado pelo estudo INTERHEART a inatividade física é um
dos fatores de risco que, quando associado a dois ou mais outros fatores, induz ao
aumento relativo do desenvolvimento de doença arterial coronariana, e,
consequentemente, à morbidade e mortalidade cardiovascular. Em contrapartida, a
22
prática regular de exercícios físicos diminui a incidência de IM, reduz as complicações
decorrentes do evento isquêmico, bem como promove o aparecimento de efeitos
cardioprotetores (Booth et al., 2002).
A associação entre o comportamento sedentário e fatores de risco cardiovascular
foi observado por Hu et al. (2003), em um estudo dose-dependente, demonstrando que
mulheres que assistiram mais tempo de televisão aumentaram o risco de obesidade em
23% e o diabetes tipo II em 13%. Diferente das participantes que caminharam por 30
minutos diários, onde foi observado que reduziram o risco de obesidade em 24% e de
diabetes tipo II em 35%. Assim, a recomendação da American Heart Association
(Mosca et al., 2011) sugere a prática de 150 minutos/semana de exercícios físicos
aeróbicos moderados, ou ainda de 75 minutos/semana de exercícios aeróbicos
vigorosos, no máximo de 5 dias por semana, no intuito de promover a manutenção da
saúde cardiovascular.
1.2. Alterações Cardíacas Ocasionadas pelo Infarto do Miocárdio
Desde a década de 50, quando a doença cardiovascular se tornou a maior causa
de mortalidade, aumentou a busca pela melhor compreensão dos fatores de risco foi
iniciada com o estudo de Framingham. O tabagismo, hipertensão, hipercolesterolemia,
diabetes mellitus, inatividade física e obesidade foram identificados como as principais
ameaças (Thiene et al., 2010) e estratégias de prevenção foram iniciadas. Em conjunto,
ou separadamente, esses fatores de risco usualmente levam à doença arterial coronariana
e, consequentemente, ao IM.
Apesar de todo o avanço tecnológico e científico no tratamento e prevenção, o
IM continua sendo a maior causa de morbidade e mortalidade nos países desenvolvidos
23
e está se tornando um desafio de importância progressiva para os países em
desenvolvimento. A cada ano em todo mundo, estima-se que mais de 3 milhões de
pessoas apresentem um IM com supra desnivelamento do segmento ST e, cerca de 4
milhões, sem essa característica eletrocardiográfica (White & Chew, 2008). No Brasil,
dados do Ministério da Saúde referentes ao ano de 2006, demonstram que a doença
isquêmica cardíaca é a segunda causa mais importante de óbito da população brasileira,
apontando para o IM uma participação muito importante, responsável por cerca de 6,7%
(Ministério da Saúde, 2008).
O IM, em sua grande maioria, resulta de aterosclerose das artérias coronárias,
placas que causam o estreitamento luminal da árvore coronária, geralmente com
trombose coronária sobreposta. Ocorre então, agregação plaquetária e depósito de
fibrina, posteriormente culminando na formação do trombo agudo evoluindo para o IM
(Shih et al., 2011). Portanto, o IM é um processo dinâmico que não ocorre
instantaneamente, mas evolui progressivamente durante algumas horas. Este causa
alterações importantes na estrutura cardíaca, sendo a cicatriz a mais aparente.
Dentre os fatores determinantes da função ventricular esquerda após um evento
isquêmico podemos citar: o tamanho da área de infarto, a sua localização, a
contratilidade do miocárdio normal, a complacência ventricular, a isquemia
subendocárdica, a impedância aórtica, a capacitância venosa (pré-carga), dentre outros
(Cohn, 1989). Se uma grande massa ventricular for submetida à lesão isquêmica, a
função de bomba do ventrículo esquerdo (VE) torna-se deprimida, o débito cardíaco, o
volume sistólico, a pressão arterial (PA) e os picos de dP/dt diminuem; em
contraposição, a pressão diastólica final do VE (PDF) aumenta (Pfeffer et al., 1979,
Jorge et al., 2011; Rodrigues et al., 2012).
24
A depressão da função cardíaca após o IM está diretamente relacionada à
extensão da lesão isquêmica no VE e ao grau de aumento da PDF que é, talvez, um dos
maiores preditores da mortalidade após um evento isquêmico. No entanto, a medida da
função miocárdica mais utilizada clinicamente na fase crônica do IM é a fração de
ejeção do VE, sendo esta avaliação empregada para a estratificação de risco dos
pacientes (Dutcher et al., 2007).
O IM inicia um processo de remodelamento ventricular, o qual é caracterizado
pela progressiva dilatação do VE, rearranjo da estrutura da parede ventricular,
hipertrofia e aumento na massa muscular (Yousef et al., 2000). Entretanto, ao nível
celular, as alterações fisiopatológicas precisas associadas com a remodelação do VE
ainda não estão completamente caracterizadas. Vários processos moleculares e celulares
parecem ser particularmente importantes, incluindo a apoptose de miócitos cardíacos,
particularmente na zona peri-IM, autofagia e a redução na capacidade proliferativa de
novos cardiomiócitos (Shih et al., 2011). A perda de células em curso e a incapacidade
de substituir as células perdidas podem contribuir para a deterioração da função
cardíaca. Nesse sentido, o remodelamento ventricular em um primeiro momento é
benéfico para o sistema cardiocirculatório, possibilitando a manutenção da demanda; no
entanto, cronicamente torna-se prejudicial levando à disfunção e falência ventriculares.
A insuficiência cardíaca (IC) em animais de experimentação, induzida pelo IM
por ligadura da artéria coronária, vem sendo amplamente utilizada por muitos
pesquisadores na busca da melhor compreensão da evolução do IM e suas
complicações. Devido a sua relevância clínica e a uma relativa facilidade metodológica,
a ligadura da artéria coronária é um dos modelos mais utilizados nos trabalhos com
animais de pequeno porte (Elser et al., 1995). Muitos investigadores têm determinado os
parâmetros hemodinâmicos de ratos em diferentes tempos de IM. Diminuição da
25
pressão sistólica do VE e da velocidade de contração (+dP/dt do VE), hipotensão e
aumento da PDF do VE são achados constantes neste modelo (Fletcher et al., 1981;
Jorge et al., 2011).
Dados prévios do nosso grupo têm demonstrado que o IM ocasionou uma série
de disfunções ventriculares e hemodinâmicas, dentre elas podemos destacar a redução
da função sistólica e diastólica do VE, redução do débito cardíaco, da pressão arterial,
bem como da expressão da bomba cálcio-ATPase do retículo sarcoplasmático
(SERCA2) em ratos após 90 dias de ligadura da artéria coronária (Jorge et al., 2011). De
fato, o decréscimo do desempenho da célula cardíaca na IC parece ser determinado por
alterações bioquímicas decorrentes de modificações na expressão de proteínas do
cardiomiócito, as quais participam da regulação do processo de excitação-contração e
do relaxamento da célula cardíaca (Balke & Shorofsky, 1998).
Além das alterações funcionais e moleculares, as manifestações periféricas da
IC, como disfunção endotelial, alterações no perfil metabólico e morfológico dos
músculos esqueléticos, além de distúrbios no controle ventilatório, são determinantes
para o aparecimento de sintomas como a intolerância ao esforço físico e redução do
consumo máximo de oxigênio (VO2máx), decorrentes do comprometimento da perfusão
periférica e do metabolismo celular (LaMonte et al., 2006).
1.3. Alterações Autonômicas Induzidas pelo Infarto do Miocárdio
Já é bem conhecido que o IM inicia uma cascata de alterações neuro-humorais
na tentativa de minimizar as consequências da redução da função ventricular
ocasionadas pela obstrução do fluxo sanguíneo no VE de pacientes. As considerações
em relação à disfunção autonômica em pacientes após um evento isquêmico não são
26
novas. Nesse sentido, Webb et al., (1973) classicamente observaram que 92% dos
pacientes infartados que apresentavam desequilíbrio autonômico, seguido de bradicardia
e hipotensão, ocorriam com maior frequência em pacientes com infarto da parede
ínfero-posterior do VE, nos quais a ação parassimpática era provavelmente mais
atuante. Já nos pacientes com infarto da parede anterior do VE, verificou-se uma maior
ocorrência de hipotensão e taquicardia, sugerindo que a ação do sistema nervoso
simpático era predominante.
Nos últimos anos, o controle reflexo da circulação comandado pelos
pressorreceptores tem sido reconhecido como um importante preditor de risco após
evento cardiovascular. O estudo ATRAMI (Autonomic Toneand Reflexes After
Myocardial Infarction) forneceu evidências clínicas do valor prognóstico da
sensibilidade do barorreflexo e da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) na
mortalidade cardíaca após o IM, independente da fração de ejeção do VE e de arritmias
ventriculares (La Rovere et al., 1998). Além disso, Kleiger et al. (1987), estudando
pacientes do ―Multicenter Post Myocardial Infarction Program‖, encontrou risco
relativo de mortalidade cinco vezes maior naqueles pacientes que apresentavam
reduzida VFC, um marcador da modulação autonômica cardíaca, se comparados aos
que apresentavam níveis aumentados dessa variável.
Nesse sentido, dados experimentais também apontam para o prejuízo da função
autonômica em animais após a ligadura da artéria coronária. De fato, em nosso grupo
tem-se consistentemente evidenciado que após o IM crônico, os animais apresentam
maior disfunção barorreflexa, redução da VFC total, da banda de alta frequência (AF) e
da banda de baixa frequência (BF) da VFC em relação a animais não infartados
(Mostarda et al., 2010; Jorge et al., 2011; Rodrigues et al., 2011). Em adição, Lacerda et
al. (2007) observaram que agudamente, 8 horas após o IM, os animais já apresentavam
27
hiperatividade nervosa simpática renal, bem como prejuízo do barorreflexo e reflexo
cardiopulmonar.
Considerando as importantes repercussões cardíacas e autonômicas do IM, que,
usualmente, conduzem o indivíduo à morbidade e mortalidade, intervenções no sentido
de melhorar a função cardíaca, bem como a sensibilidade do barorreflexo e/ou a
participação do sistema nervoso parassimpático no controle da pressão arterial (PA) e
frequência cardíaca (FC), novas estratégias no manejo das doenças cardiovasculares têm
sido investigadas.
1.4. Papel do Treinamento Físico
Os benefícios cardiovasculares, metabólicos e autonômicos após o exercício
físico agudo e crônico têm levado muitos investigadores a sugerir o treinamento físico
(TF) como uma conduta não farmacológica importante na prevenção e tratamento de
diferentes patologias que, por sua vez, culminam na IC (La Rovere et al., 2002;
Pedersen & Saltin, 2006). Ensaios clínicos têm demonstrado que a prática regular de
exercícios aeróbicos fornecem benefícios cardioprotetores independentes, mesmo na
presença de outros fatores de risco (Fletcher et al., 1992). Mc Elroy et al. (1978) já
demonstraram anteriormente que ratos submetidos a TF prévio ao IM tiveram menor
área de infarto, sendo que esse achado foi atribuído a neovascularização induzida pelo
exercício. Além disso, tem sido observado que o TF melhora a função cardíaca, levando
a adaptações celulares como o aumento de mitocôndrias, miócitos e da sensibilidade ao
cálcio (Lennon et al., 2004). Dessa forma, têm sido atribuídos ao TF diferentes graus de
cardioproteção a vários agentes isquêmicos, incluindo a produção de espécies reativas
de oxigênio, a disfunção contrátil e a necrose celular (Quindry et al., 2005).
28
Adicionalmente, as evidências de que o TF aeróbico é uma ótima ferramenta no
tratamento de pacientes com doença arterial coronariana, com ou sem IM, são bastante
relevantes. Uma meta-análise, baseada em 48 estudos randomizados e controlados
(8940 pacientes), evidenciou que programas de reabilitação cardiovascular, baseados
em exercícios aeróbios, reduziram todas as causas de mortalidade em 20%, mortalidade
por doença cardiovascular em 26%, além do colesterol total, triglicérides e PA de
pacientes após um IM, angina pectoris e/ou doença arterial coronariana (Taylor et al.,
2004).
Historicamente, os programas de reabilitação cardíaca envolviam pacientes que
sofreram um IM ou foram submetidos à revascularização coronariana a programas
extremamente leves de exercícios, entretanto, os pacientes que apresentavam
insuficiência ventricular esquerda não eram encaminhados aos programas, devido aos
receios de um agravamento da função contrátil (Hellerstein et al., 1967). Em
contrapartida, nos últimos anos grandes estudos multicêntricos e meta-análises vêm
demonstrando a importância do TF na função ventricular de pacientes que sofreram um
evento isquêmico. De fato, Haykowsky et al. (2007), em uma meta-análise envolvendo
812 pacientes, demonstraram que exercício físico regular não piora a função do VE. Ao
invés disso, possui um efeito reverso na remodelação ventricular, melhora a fração de
ejeção, volume diastólico e sistólico finais.
Nesse sentido, estudos experimentais vêm sendo eficazes no intuito de
demonstrarem os benefícios do TF na função ventricular de animais após um IM,
complementando as informações clínicas com evidências moleculares. Chen et al.
(2010) demonstraram que quatro semanas de TF aeróbico foram eficazes em melhorar a
função ventricular de coelhos após a ligadura da artéria coronária descendente. Os
autores sugerem que essa melhora da função ventricular deu-se em decorrência de
29
alterações na função autofágica e utilização de ácidos graxos nos corações dos animais
treinados. Além disso, Xu et al. (2008) observaram que a função cardíaca estava
significativamente preservada e a fração de colágeno foi reduzida em ratos infartados
treinados em comparação com os sedentários.
Corroborando dados prévios da literatura, nosso grupo recentemente demonstrou
que três meses de TF aeróbio em ratos infartados ocasionaram melhora da função
ventricular, avaliada invasivamente e não invasivamente, esta provavelmente observada
pelo aumento da expressão de SERCA2 e redução da área de infarto do VE nos animais
treinados. Além disso, aumento do VO2máx, do débito cardíaco, VEGF mRNA e fluxos
sanguíneos regionais também foram observados como benefícios do TF em ratos
infartados (Jorge et al. 2011).
Por outro lado, vários pesquisadores investigaram os efeitos do TF sobre o
funcionamento do controle autonômico cardíaco em indivíduos pós-IM (Oya et al.,
1999). La Rovere et al. (1992) usaram o tilt teste para avaliar a VFC em 22 pacientes
infartados treinados e não treinados. Os autores observaram que após o teste, todos os
parâmetros de VFC no domínio da frequência foram melhores no grupo treinado.
Adicionalmente, Sandercock et al. (2007) encontraram que, após um programa de
reabilitação cardíaca de oito semanas, 21 homens e 17 mulheres participantes tiveram
aumentos significativos nos parâmetros da VFC em comparação com os que não
participam no programa de treinamento. Nesse sentido, resultados prévios do nosso
grupo demonstraram que o TF de 12 semanas melhorou os parâmetros de VFC e a
sensibilidade barorreflexa em ratos infartados diabéticos (Rodrigues et al., 2012) ou
somente infartados (Jorge et al., 2011).
30
Desta forma, o TF como intervenção não farmacológica no sentido de prevenir
e/ou atenuar a disfunção autonômica cardíaca, bem como a disfunção ventricular, tem
sido amplamente estudado e de extrema relevância no manejo das doenças
cardiovasculares.
1.5. Impacto do Destreinamento
Embora as adaptações fisiológicas ao exercício venham sendo exaustivamente
estudadas em relação os mecanismos bioquímicos e moleculares envolvidos nessas
mudanças, a literatura referente ao destreinamento é menos consistente. Na realidade, as
evidências disponíveis apontam, em sua grande maioria, para o destreinamento em
indivíduos saudáveis ou no desempenho de atletas, considerando inclusive curtos
períodos de parada, como àqueles relacionados a férias ou lesão esportiva (Evangelista
et al., 2005).
De fato, estudos anteriores em atletas altamente treinados demonstraram que 7-
10 dias de destreinamento reduziram significativamente a tolerância à glicose nesses
indivíduos (Arciero et al., 1998). Por outro lado, Rebelo et al. (1997) avaliou o controle
autonômico da FC em atletas após uma atividade alta intensidade e não observou
alterações nos parâmetros avaliados. Além disso, 2 meses de destreinamento em jovens
bailarinas não afetou significativamente a tolerância à glicose. No entanto, os níveis de
insulina em jejum e pós-prandial foram substancialmente elevados. Este resultado
sugere que a sensibilidade à insulina foi reduzida com a cessação em curto prazo da
atividade física, mas essa alteração metabólica pode não se refletir sobre a tolerância à
glicose para aqueles indivíduos que não são altamente treinados (Chen et al., 2006).
31
Em relação às adaptações músculo esqueléticas, a maioria dos estudos que
examinam destreinamento tem relatado diminuição ou nenhuma mudança (Houston et al
1979; Coyle et al, 1984) na capilaridade da musculatura esquelética após várias semanas
de destreinamento. Uma possível razão para a falta de consistência entre os estudos
pode ser a diferente capacidade aeróbia das amostras entre os estudos. Por exemplo,
Coyle et al. (1984) relataram que a densidade capilar foi mantida após 84 dias de
destreinamento em atletas (VO2máx com média de 62,1±3,3 ml/kg-1
/min-1
), enquanto
Klausen et al. (1981) relataram que o aumento na densidade capilar induzida por oito
semanas de treinamento de resistência em um grupo de sedentários, foi reduzida após
quatro semanas de destreinamento. Além disso, Hernandez et al. (1997) relataram o
aumento da capilaridade induzida pelo exercício estava reduzida no músculo
gastrocnêmio de gatos somente após 20 semanas de destreinamento.
Outro estudo que avaliou homens saudáveis após o TF aeróbio de intensidade
moderada observou que o TF aumentou a atividade vagal, mas esta função perdurou nas
duas primeiras semanas de interrupção, regredindo a valores iniciais após 1 mês de
destreinamento (Sugawara et al., 2001).
Levando-se em consideração as adaptações cardiovasculares ao TF, um estudo
realizado com ratos evidenciou que o VO2máx, os efeitos miocárdicos e endoteliais de 6
a 8 semanas de TF regridem, quase que totalmente, dentro de 4 semanas de
destreinamento (Kemi et al., 2004). De fato, após oito semanas de TF em ratos foram
observadas maior capacidade física, maior espessura da parede posterior do VE e
diâmetro diastólico final, juntamente com a diminuição da FC, avaliada pelo
ecocardiograma. No entanto, após duas semanas de destreinamento, todos os parâmetros
regrediram para os valores semelhantes aos animais sedentários (Bocalini et al., 2010).
32
Nesse sentido, pacientes que sofreram um IM apresentaram melhora consistente
na função endotelial após diferentes tipos de TF (resistido, aeróbico e combinado), no
entanto, esses benefícios foram abolidos após um mês de destreinamento (Vona et al.,
2009). Como é possível observar, o estudo do destreinamento associado a cardiopatias é
limitado e merece observação. Estudando ratos diabéticos por estreptozotocina, nosso
grupo previamente demonstrou que após o TF aeróbico de 8 semanas os animais
apresentaram melhora considerável na sensibilidade barorreflexa, na VFC (nos
domínios do tempo e da frequência), no tônus parassimpático, na glicemia e,
consequentemente, na mortalidade. Após 3 semanas de destreinamento, ainda eram
evidentes essas adaptações positivas na função autonômica dos animais e também na
mortalidade, sugerindo que 3 semanas de destreinamento não foram suficientes para
reverter os benefícios do TF (Mostarda et al., 2009).
Nos programas de reabilitação cardiovascular, após um determinado período de
treinamento supervisionado, os pacientes são orientados a realizarem suas atividades
físicas sozinhos, em academias, parques e etc., para garantir a rotatividade de indivíduos
nos programas. Tal fato gera um consistente problema de saúde pública, pois a grande
maioria sente-se desmotivada a continuar com a prática e acaba deixando de lado essa
importante conduta terapêutica. Nesse sentido, pouco tem sido investigado sobre o
impacto do destreinamento em pacientes que sofreram um IM e suas consequências na
mortalidade. Vona et al. (2009), estudando pacientes infartados, observaram que a
melhora da função endotelial era abolida após 1 mês de destreinamento. No entanto, o
impacto do destreinamento na área de infarto, função ventricular e autonômica, bem
como na mortalidade após um evento isquêmico permanece pouco estudado.
33
1.6 JUSTIFICATIVA
Considerando os benefícios cardiovasculares, metabólicos e autonômicos após o
exercício físico agudo e crônico, o TF tem sido sugerido como uma conduta não
farmacológica importante no tratamento das doenças cardiovasculares. De fato, o TF em
pacientes após um IM (convergência comum de muitos fatores de risco) vem sendo uma
importante arma terapêutica na redução da mortalidade desses indivíduos (Haykowsky
et al., 2007). Nosso grupo, recentemente demonstrou que os benefícios
cardiovasculares, autonômicos, hemodinâmicos e moleculares de ratos treinados
precocemente após um IM, foram eficazes em reduzir a mortalidade total desses
animais (Jorge et al., 2011).
No entanto, após as fases de reabilitação intra-hospitalar, os pacientes podem
realizar suas atividades físicas sem que sejam monitorados. Tal fato gera um consistente
problema de saúde pública, pois a grande maioria sente-se desmotivada a continuar com
a prática, ou ainda inseguros, deixando de lado essa importante conduta terapêutica.
Nesse sentido, pouco tem sido investigado sobre o impacto do destreinamento em
pacientes que sofreram um IM e suas consequências na mortalidade. Vona et al. (2009),
estudando pacientes infartados observaram que a melhora da função endotelial era
abolida após 1 mês de destreinamento. Porém, em um modelo de diabetes, Mostarda et
al. (2009) observaram que a melhora na FC intrínseca e no tônus vagal dos animais
submetidos ao TF aeróbio não foi prejudicada após 3 semanas de destreinamento.
Lehnen et al. (2010) também observaram que 2 semanas de destreinamento não
impactaram na melhora cardiorrespiratória e metabólica de ratos SHR treinados. No
entanto, o impacto do destreinamento na área de infarto, função ventricular,
sensibilidade barorreflexa e modulação autonômica cardíaca, bem como na mortalidade
após um evento isquêmico permanece pouco estudado.
34
2. OBJETIVOS
2.1. Geral
O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto de 1 mês de destreinamento na
função e morfometria cardíacas, na modulação autonômica e sensibilidade barorreflexa,
bem como na mortalidade de ratos infartados submetidos a 3 meses de TF aeróbico.
2.2. Específicos
Avaliar o impacto de 1 mês de destreinamento em ratos infartados por meio das
seguintes avaliações:
- Morfometria e função cardíaca pelo ecocardiograma;
- Sensibilidade barorreflexa pela infusão de drogas vasoativas;
- Modulação autonômica cardíaca pela análise espectral;
- Mortalidade pelo acompanhamento observacional.
35
3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Desenho Experimental
O manejo dos animais obedeceu às normas estabelecidas e os princípios éticos
da experimentação animal do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA)
e encontra-se de acordo com o ARRIVE guidelines for reporting animal research
(Kilkenny et al., 2010). O presente estudo teve a aprovação do Comitê de Ética em
Pesquisa da Universidade São Judas Tadeu (A002/2011), conforme ANEXO 1. Para a
realização dos experimentos, foram utilizados ratos Wistar machos com
aproximadamente 7 semanas (230 – 260g), provenientes do biotério da Universidade
São Judas Tadeu. Os animais foram mantidos agrupados, em ambiente com temperatura
(22 – 24oC) e luz controladas (ciclo de 12 horas claro/escuro), com umidade do ar
variando entre 54 a 55%. Água e comida foram oferecidas de modo irrestrito, sendo a
dieta normoproteica.
Após a cirurgia de indução do IM ou fictícia (Sham), todos os animais foram
submetidos à avaliação ecocardiográfica para determinação da área de IM e da função
ventricular esquerda. Foram selecionados para comporem os grupos experimentais
infartados os animais que apresentassem fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%
e área de infarto variando entre 35 a 45% do VE. Dessa forma, os animais foram
randomicamente divididos em cinco grupos experimentais:
- Controle (C, n = 10) – após a cirurgia fictícia (Sham), os animais foram
acompanhados por 3 meses;
- Infartado sedentário (IS, n = 15) – após a cirurgia de indução do infarto do
miocárdio (IM), os animais foram acompanhados por 3 meses;
36
-Infartado treinado (IT, n = 12)– após a cirurgia de indução do IM, os animais foram
submetidos ao treinamento físico aeróbico por 3 meses;
-Infartado sedentário com mais 1 mês (IS-1, n = 15)– após a cirurgia de indução do
IM, os animais foram acompanhados por 4 meses;
- Infartado destreinado por 1 mês (ID-1, n = 15)–após a cirurgia de indução do IM,
os animais foram submetidos ao treinamento físico aeróbico por 3 meses e destreinados
durante 1 mês.
O desenho experimental do presente estudo pode ser observado na Figura 1.
Figura 1. Esquema demonstrativo do desenho experimental do estudo. Infarto do
miocárdio– IM; Avaliação ecocardiográfica – ECO; Avaliação do consumo máximo de
oxigênio – VO2 máx.; Acompanhamento dos animais – acomp.; Treinamento físico –
TF.
A mortalidade foi acompanhada durante o período experimental em todos os
animais (n = 67). A avaliação começou após o início dos períodos de treinamento físico
C, IS e IT
Sham/ IM
VO 2 máx. inicial
ECO inicial
ECO final
2 dias 5 dias 3 meses (acomp. / TF)
VO 2 máx. final
Avaliaçõeshemodinâmicas eautonômicas; pesagem
Dos tecdos
1 dia 1 dia
IM VO 2 máx.
inicial
ECO inicial
2 dias 5 dias 3 meses (acomp. / TF)
Interrupção do TF
1 mês ( acomp ./ destreinamento)
VO 2 máx. final
ECO final
1 dia 1 dia IS - 1 e DI - 1
Avaliaçõeshemodinâmicas eautonômicas; pesagem
Dos tecdos
37
e acompanhamento. Foi excluída a interferência dos procedimentos anestésicos e
cirúrgicos nessa avaliação. As avaliações subsequentes do presente estudo foram
realizadas nos ratos sobreviventes de cada grupo e seus respectivos números estão
expressos nas tabelas e figuras dos resultados.
3.2. Cirurgia de Indução do Infarto do Miocárdio
Os animais foram pesados e anestesiados com uma mistura de Cetamina (80
mg/Kg) e Xilazina (12 mg/Kg) por via intraperitoneal. Foram colocados em decúbito
dorsal e entubados (Gelko-14G). Um pequeno corte foi realizado na pele e os músculos
peitorais afastados. Os animais foram submetidos à respiração artificial em pressão
positiva com entrada de ar de 2,5 ml e 65 incursões por minuto (Harvard Aparattus©
,
Model 683, Holliston, MA). Foi realizada uma toracotomia esquerda no quarto espaço
intercostal, sendo colocado um afastador entre as costelas para permitir a melhor
visualização. O pericárdio foi seccionado e o átrio esquerdo afastado para visualização
da artéria coronária descendente anterior esquerda. Esta foi ocluída a aproximadamente
1 mm de sua origem, abaixo da extremidade do átrio esquerdo (fio mononylon 6.0),
provocando a isquemia miocárdica.
Após a oclusão, a incisão torácica foi fechada (fio mononylon 5.0) e o
pneumotórax retirado mediante a sucção do ar com uma agulha (5x7) conectada a uma
seringa de 10ml. Logo após esse procedimento, os animais foram retirados da
ventilação artificial e a respiração natural foi estimulada. Os músculos afastados para a
cirurgia foram reposicionados e a pele suturada (fio mononylon 4.0). Os animais
receberam 30000 UI de Benzilpenicilina Benzatina (Penretard, Cibran, Tanquá, RJ,
Brasil, i.m.) e foram colocados em ambiente aquecido para recuperação (Figura 2).
38
Figura 2. Ilustração e foto do infarto do miocárdio experimental em ratos.
3.3. Avaliações Ecocardiográficas
As avaliações ecocardiográficas foram realizadas nos grupos experimentais ao
início do protocolo, 2 dias após a cirurgia Sham ou de indução do IM, sendo chamada
de avaliação inicial. Os animais dos grupos C, IS e IT foram novamente avaliados após
3 meses de treinamento ou acompanhamento. Já os animais dos grupos IS-1 e ID-1
foram avaliados após o mês adicional de acompanhamento e destreinamento. Estas
avaliações foram chamadas de avaliação final. Para estas avaliações, o presente estudo
contou com a colaboração do Laboratório de Hipertensão Experimental do Instituto do
Coração (InCor/HC/FMUSP) chefiado pela Profª. Dra. Maria Cláudia Irigoyen.
Após a anestesia com uma solução intraperitoneal de Cetamina (80 mg/kg) e
Xilazina (12mg/kg), os animais tiveram a região torácica devidamente tricotomizada e
foram mantidos em decúbito lateral para a realização do exame ecocardiográfico com
aparelho SEQUOIA 512 (ACUSON, Corporation, Mountain View, CA-EUA). O
transdutor utilizado foi linear e multifrequêncial (10-14mHz), que permite imagens
39
bidimensionais e monodimensionais simultâneas, além da análise de fluxo por efeito
Doppler espectral. Foram realizados os registros eletrocardiográficos mediante a
colocação de três eletrodos para a derivação DII. A profundidade de imagem trabalhada
foi de 2 cm.
Foram utilizadas as janelas longitudinais para esternais direitas para a obtenção
dos cortes longitudinal e transversal; e as janelas longitudinais paraesternais esquerdas
para a obtenção dos cortes apicais (duas, quatro e cinco câmaras). As medidas lineares
foram realizadas nas imagens obtidas pelo modo-M, conforme descrito por Schiller et
al. (1979), com as seguintes medidas: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE)
(DDVE), diâmetro sistólico do VE (DSVE) e espessura diastólica da parede posterior
(PPDIA). A massa ventricular esquerda (MVE) foi então obtida a partir da fórmula:
1,047 x [(SIVDIA+VEDIA+PPDIA)3-VEDIA3] onde: 1,047 representam a densidade
do miocárdio, validada em ratos por Fard et al. (2000).A espessura relativa da parede
(ERP) foi calculada levando-se em consideração as medidas de PPDIA e DDVE.
A função sistólica foi avaliada pela fração de ejeção (FE, em %) pelo método
Simpson modificado, por se mostrar mais fidedigno em corações infartados, e também
pela velocidade de encurtamento circunferencial (VEC, em circ/seg 10-4
), cujas
fórmulas estão a seguir:
Simpson modificado: onde L = comprimento do
ventrículo esquerdo dividido em 20 discos (i= 1 a i= 20) da base ao ápice, com o
diâmetro de cada disco determinado em duas visões apicais (a e b). Com este
procedimento feito tanto na diástole como na sístole. A velocidade de encurtamento
40
circunferencial foi obtida pela seguinte fórmula: VEC = (VEDIA-VESIS)/(VEDIA x
TE), onde TE = tempo de ejeção.
A função diastólica foi analisada utilizando-se os índices derivados da curva de
velocidade de fluxo diastólico mitral e do fluxo sistólico da via de saída do VE, obtidos
pela técnica de Doppler pulsátil. A curva de velocidade do fluxo diastólico foi obtida a
partir da imagem apical quatro câmaras posicionando-se o volume amostra próximo à
face ventricular da valva mitral. Foram determinadas: a) onda E – maior valor da
velocidade de fluxo inicial do enchimento ventricular (enchimento rápido do
ventrículo); b) onda A – maior valor da velocidade de fluxo telediastólico mitral
(correspondente à contração atrial); c) a relação E/A - razão entre a velocidade máxima
da onda E e a velocidade máxima da onda A; d) tempo de desaceleração da onda E
(TDE) – tempo (em milissegundos, ms), entre o pico da onda E e o ponto em que a
rampa de desaceleração intercepta a linha de base da curva de velocidade do fluxo
diastólico mitral. A curva de velocidade dos fluxos para análise do tempo de
relaxamento isovolumétrico (TRIV) foi obtida posicionando-se o volume amostra numa
posição intermediária entra a valva mitral e a via de saída do VE. Foi determinado o
TRIV (em milissegundos, ms) entre o final do fluxo sistólico na via de saída do VE e o
início do fluxo diastólico mitral.
Além das avaliações da função sistólica e diastólica separadamente, utilizamos
outro método de avaliação funcional combinado, o índice de desempenho miocárdico
(IDM), derivado de intervalos obtidos pelo Doppler pulsátil. Validado em camundongos
por Broberg et al. (2003) e já padronizada pelo nosso grupo em ratos infartados (Jorge
et al., 2011; Rodrigues et al., 2011), o IDM é conceitualmente simples e representa a
razão do tempo total gasto na atividade isovolumétrica (contração e relaxamento
isovolumétricos) pelo tempo de ejeção. Para tanto, mede-se o tempo de relaxamento da
41
válvula mitral (a), que corresponde à soma do tempo de contração isovolumétrica,
tempo de ejeção e tempo de relaxamento isovolumétrico. O tempo de ejeção é obtido
pela medida da duração do fluxo de via de saída do ventrículo esquerdo (b). Pela
fórmula (a)-(b) / b, podemos então obter o IDM.
A região de infarto foi delimitada de acordo com a cinética das paredes do
miocárdio, avaliadas pelas seguintes janelas ecocardiográficas: longitudinal paraesternal
direita, transversal (ao nível dos músculos papilares) e apical (2 e 4 câmaras). Regiões
hipocinéticas (espessamento sistólico abaixo do normal) e acinéticas (ausência de
espessamento durante a sístole) foram consideradas como infartadas. Desta forma, a
área de infarto foi delimitada através da razão destas regiões com a área total das
paredes miocárdicas do VE. Moisés et al. (2000) e Nozawa et al.(2006), utilizando-se
desta metodologia, demonstraram altíssima sensibilidade e especificidade para a
delimitação da área de infarto do miocárdio em ratos, com 100% de confiabilidade
quando comparada a estudos anatomopatológicos. Além disso, nosso grupo tem
utilizado essa medida em diversos estudos, sendo muito bem padronizada em nosso
laboratório (Mostarda et al., 2010; Jorge et al., 2011; Rodrigues et al., 2011; Rodrigues
et al., 2012).Todas as medidas seguiram as recomendações da Sociedade Americana de
Ecocardiografia.
Dessa forma, as variáveis ecocardiográficas analisadas nos grupos experimentais
foram:
Área de Infarto;
Variáveis Morfométricas:
- MVE – Massa do VE (absoluta);
42
- DDVE – Diâmetro diastólico do VE;
- DSVE – Diâmetro sistólico do VE;
- ERP – Espessura relativa da parede.
Variáveis de Função Sistólica:
- FE – Fração de Ejeção
- VEC – Velocidade de Encurtamento Circunferencial.
Variáveis de Função Diastólica:
- TRIV – Tempo de Relaxamento Isovolumétrico;
- TDE – Tempo de Desaceleração da Onda E;
- E/A – Relação entre as ondas E e A.
Variável de Função Global:
- IDM – Índice de Desempenho Miocárdico.
3.4. Avaliação do Consumo Máximo de Oxigênio (VO2máx)
Para realização do teste de esforço máximo, os animais foram posicionados
individualmente em uma caixa metabólica sobre a esteira rolante. O tempo de
observação foi de aproximadamente quinze minutos, com o propósito de aclimatação do
animal dentro da caixa metabólica. O teste iniciou quando o animal tingiu o VO2max<
30 ml/kg/min-1
. O protocolo de esforço foi escalonado e progressivo com incrementos
de velocidade de 3 metros/minuto a cada 3 minutos, até que fosse atingida a velocidade
máxima suportada pelos animais. O critério utilizado para a determinação da exaustão
43
do animal e interrupção do teste foi o momento em que o rato não era mais capaz de
correr dentro da caixa metabólica mediante o incremento de velocidade da esteira
(Brooks & White, 1978; Rodrigues et al., 2007; Jorge et al., 2011; Rodrigues et al.,
2012). A exaustão do animal é compreendida quando o mesmo se coloca de decúbito
dorsal durante o incremento de velocidade, não mantendo o padrão de corrida já
estabelecido para eles.
Todos os animais foram submetidos à avaliação do consumo de oxigênio pelo
método de respirometria aberta ao início e ao final do protocolo experimental. A
determinação metabólica de consumo de oxigênio foi de acordo com o método descrito
por Brooks & White (1978).
O consumo de oxigênio (VO2) foi avaliado por meio de uma caixa metabólica
conectada a um sensor de oxigênio (Ametek N-22M-S-3A/I) que analisa,
continuamente, as amostras das frações expiradas de oxigênio (FeO2), bem como os
valores das concentrações ambientais de oxigênio (FiO2) (Figura 3) (Rodrigues et al.,
2007). Posteriormente os valores de VO2 de cada animal foram calculados pela seguinte
fórmula matemática:
VO2 (mlO2/ kg-1
/ min-1
) = VE (FiO2 – FeO2 )/PC,
onde: VE = Fluxo da bomba de sucção (ml/min); FiO2 = Fração inspirada de O2; FeO2 =
Fração expirada de O2; PC = Peso corporal do animal (g). O VO2 máx. foi definido
como sendo o ponto que não havia mais aumento de VO2 (± 5%) após incrementos
progressivos na velocidade.
44
Figura 3. Realização da medida do consumo máximo de oxigênio (VO2máx)
concomitante ao teste de esforço máximo em ratos.
3.5. Avaliações Hemodinâmicas Sistêmicas
3.5.1. Canulação
Após os períodos de acompanhamento, treinamento e destreinamento, os
animais foram anestesiados com uma solução de Cetamina (80mg/Kg) e Xilazina
(12mg/Kg), através de injeção intraperitoneal. Logo após realizou-se a incisão na região
inguinal e a inserção dos cateteres de Tygon P10 no interior da veia e artéria femorais
para registro da pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) (Figura 4). As cânulas
foram fixadas com fio de algodão na artéria e na veia, suas extremidades mais
calibrosas foram passadas subcutaneamente e exteriorizadas no dorso da região cervical,
sendo fixadas com fio de algodão na pele. No dia seguinte ao procedimento
cirúrgico,cada rato foi mantido em uma caixa (Plexiglas 25x15x10cm) acordado durante
a realização das avaliações hemodinâmicas sistêmicas.
45
Figura 4. Desenho da canulação da artéria e veia femoral em posição cirúrgica.
3.5.2. Registro da Pressão Arterial e Frequência Cardíaca
No dia seguinte à canulação, com o animal acordado, a cânula arterial foi
conectada a uma extensão de 20 cm (PE-50), permitindo livre movimentação do animal
pela caixa durante todo o período do experimento. Esta extensão foi conectada a um
transdutor de pressão (BloodPressure XDCR, Kent©
Scientific, Litchfield, CT, EUA)
que, por sua vez, estava conectado a um pré-amplificador (Stemtech BPMT-2,
QuintronInstrument©
Inc, Milwaukee, EUA). Sinais de PA foram gravados durante um
período de 30 minutos em um microcomputador equipado com um sistema de aquisição
de dados (CODAS, DATAQ Instruments, Akron, OH, EUA), permitindo análise dos
pulsos de pressão, batimento a batimento, com uma frequência de amostragem de 2000
Hz por canal (Figura 5).
A análise foi feita utilizando-se um programa comercial associado ao sistema de
aquisição. Este programa permitiu a detecção de pontos máximos e mínimos da curva
de pressão batimento a batimento fornecendo os valores de PA sistólica (PAS) e
diastólica (PAD) pela integral da área sob a curva no tempo. A FC pelo intervalo de
pulso foi determinada a partir do intervalo entre dois picos sistólicos. Os resultados
foram apresentados em valores médios e erros padrões dos períodos em que os dados
S. Lacchini
46
foram analisados para PA e FC. As planilhas de dados obtidas foram analisadas em
programa comercial para análise (Excel 2010), onde foram calculadas a média e desvio
padrão de PA média, PAS, PAD e FC para cada animal.
Figura 5. Sistema de registro da pressão arterial e frequência cardíaca.
3.5.3. Avaliação da Sensibilidade Barorreflexa
Após o registro da PA e da FC, os animais permaneceram em repouso por 15
minutos e uma extensão de aproximadamente 20cm (P10) foi conectada na cânula
venosa para posterior injeção de drogas vasoativas. A sensibilidade dos
pressorreceptores foi testada através da infusão em ―bolus‖ (0,1 ml) de fenilefrina e logo
após nitroprussiato de sódio, sempre nesta sequência (Figura 6).
A Fenilefrina (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, EUA), um potente
estimulador α1 cuja ação predominante se dá nas arteríolas periféricas causando
vasoconstrição, foi usada para provocar aumento da pressão arterial. Esse aumento da
pressão arterial é seguido de bradicardia reflexa comandada pelos pressorreceptores.
O Nitroprussiato de Sódio (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, EUA),
um potente vasodilatador tanto de arteríolas como de veias e cuja ação se dá por meio
47
da ativação da guanilatociclase e aumento da síntese de 3’, 5’- guanosinamonofosfato
(GMP cíclico) na musculatura lisa de vasos e outros tecidos, foi usado para provocar
queda da pressão arterial. Essa queda é seguida por uma resposta de taquicardia reflexa
comandada pelos pressorreceptores. As diluições de Fenilefrina e Nitroprussiato de
Sódio variaram de 0,25 a 32 µg/mL, buscando alterações de pressão arterial de até 30
mmHg. As diferentes concentrações das drogas foram preparadas em solução salina e
mantidas em cuba com gelo, cobertas com papel laminado, até o momento do
experimento.
O índice da sensibilidade do reflexo pressorreceptor foi calculado para cada
variação de frequência cardíaca obtida para cada variação de pressão arterial. Com isso,
foi correlacionada a diferença de frequência cardíaca para cada variação de pressão
arterial em mmHg (delta de FC / delta de PAM, bpm por mmHg). Foram obtidos para
cada animal índices distintos, um correlacionando as quedas de FC com os aumentos de
PA (resposta bradicárdica, RB) e outro correlacionando os aumentos de FC para cada
mmHg de diminuição de PA (resposta taquicárdica, RT), expressas em bpm/mmHg.
48
Figura 6. Registro demonstrativo da pressão arterial e frequência cardíaca antes e após
a administração de drogas vasoativas.
3.6. Variabilidade do Intervalo de Pulso nos Domínios do Tempo e da Frequência
A partir do registro basal dos animais acordados, foi possível utilizar a
ferramenta de análise tempo/frequência da variabilidade do intervalo de pulso (entre os
picos de pressão arterial sistólica). Os parâmetros para análise no domínio do tempo
consistiram em calcular os valores médios do intervalo de pulso, sendo a sua
variabilidade quantificada pela média do desvio padrão. A análise no domínio da
frequência consistiu da decomposição do tacograma pela Transformada Rápida de
Fourier (FFT).
Após esse remodelamento matemático, foram obtidas as potências absolutas e
em unidades normalizadas nas respectivas bandas de frequências pré-determinadas:
baixa frequência (BF: 0,20-0,75 Hz) e alta frequência (AF: 0,75-3,0 Hz).Para essa
PA e FC
basaisFenilefrina
PA FC
PA e FC
basais
Nitroprussiato
de sódio
PA FC
PA e FC
basaisFenilefrina
PA FC
PA e FC
basais
Nitroprussiato
de sódio
PA FC
49
análise foram utilizados registros estáveis, de no mínimo 5 minutos, e com frequência
de amostragem de 2.000 Hz. Os dados foram expressos em valores absolutos e em
unidades normalizadas. O componente de BF foi usado como um índice da modulação
simpática. O componente AF foi usado como um índice da modulação parassimpática.
A relação BF/AF indicará o balanço simpato-vagal (Ishise et al., 1998).
3.7. Coleta dos Tecidos
Dois dias após os registros de PA e FC, bem como dos testes da sensibilidade
barorreflexa, os animais dos grupos experimentais foram mortos por decapitação para a
coleta dos tecidos. Após a dissecção e retirada do coração (divididos em átrios direito e
esquerdo e ventrículos direito e esquerdo), músculos sóleo e gastrocnêmio, bem como
do tecido adiposo branco total, estes tecidos foram pesados e congelados em freezer -
80º.
3.8. Análise Estatística
Os dados foram expressos pela média ± erro padrão da média (EPM). Na
descrição dos resultados, os dados foram apresentados somente em formato de Figuras,
entretanto, as Tabelas com os valores médios das variáveis estão alocadas como
ANEXO 2. A análise de variância (ANOVA) twoway ou para medidas repetidas foram
usadas quando necessárias para comparação dos grupos estudados, com nível
significância de P < 0,05 considerado significativo. O pós-teste de Student-Newman-
Keuls foi realizado na comparação entre os grupos. A mortalidade foi estimada pelo
método de Kaplan-Meier e comparada pelo teste log-rank. O programa estatístico
utilizado foi o Graphpad Prism® 5.0.
50
4. RESULTADOS
4.1. Mortalidade
A taxa de mortalidade pode ser observada na Figura 7 nos grupos estudados ao
longo do período experimental. Os grupos IS (7 mortes entre 15 ratos, 46,7%) e IS-1 (8
mortes entre 15 ratos, 53,4%) apresentaram aumento da taxa de mortalidade quando
comparados com o grupo C (sem mortes). O protocolo de TF reduziu a mortalidade
total no grupo de IT (1 morte entre os 12 ratos, 8,4%) em comparação com o grupo IS.
Além disso, é importante salientar que um mês de destreinamento não alterou esta
situação, uma vez que a taxa de mortalidade nos ratos ID-1 (2 mortes entre os 15 ratos,
13,4%) foi semelhante à encontrada no grupo IT e reduzida em comparação com os
ratos IS-1.
Figura 7. Curva de mortalidade avaliada no período experimental nos grupos controle
(C), infartado sedentário (IS), infartado treinado (IT), infartado sedentário 1 mês (IS-1)
e infartado destreinado 1 mês (ID-1). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-
1.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1001101200
20
40
60
80
100CISIT
ID-1IS-1
Dias
% S
obre
vida
†‡
**
51
4.2. Capacidade física e composição corporal
Ao início do protocolo, o consumo máximo de oxigênio (VO2máx) foi menor
nos grupos experimentais em relação ao grupo C (Figura 9). Ao final do estudo, os
animais dos grupos IS, IS-1 e ID-1 permaneceram com o VO2máx reduzido em relação
ao grupo C. Adicionalmente, foi observado um aumento do VO2máx nos animais dos
grupos IT e ID-1 em relação aos seus respectivos controles (IS e IS-1). No entanto, vale
ressaltar que os animais do grupo ID-1 apresentaram redução dessa variável em relação
ao grupo IT, conforme observado na Figura 8.
Figura 8. Consumo máximo de oxigênio (VO2máx) avaliado ao início e ao final do
protocolo nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado
treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1
mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; $
P<0,05 vs. IT; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
Ao início do protocolo, o peso corporal foi semelhante entre os grupos
estudados. Ao final dos experimentos, todos os grupos apresentaram aumento de peso
corporal em relação às suas análises iniciais (Figura 8). Os grupos IS e IS-1
apresentaram redução do peso corporal em relação ao grupo C, porém o mesmo
52
comportamento não foi observado nos grupos IT e ID-1. Além disso, o grupo ID-1
apresentou aumento de peso corporal em relação aos grupos IT e IS-1 (Figura 9).
Figura 9. Peso corporal avaliado ao início e ao final do protocolo nos grupos controle
(C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado
sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs.
avaliação inicial; * P<0,05 vs. C; $ P<0,05 vs. IT; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
Nas Figuras 10 e 11 encontram-se os pesos absolutos dos músculos esqueléticos
sóleo e gastrocnêmio avaliados nos grupos experimentais. Os pesos absolutos do sóleo
(Figura 10) e gastrocnêmio (Figura 11) foram menores nos grupos IS e IS-1 em relação
ao grupo C, sendo que o mesmo não foi observado nos grupos IT e ID-1. No entanto, os
animais IT e ID-1 apresentaram um aumento do peso desses músculos esqueléticos em
relação aos seus respectivos controles (IS e IS-1).
Em relação ao peso total do tecido adiposo branco, observamos que ao final do
estudo o grupo IT apresentou redução dessa variável em relação aos grupos C e IS,
IS
IT
IS-1
ID-1
C
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
Inicial Final
## * # # *
# $‡
gra
ma
s
53
enquanto que o grupo ID-1 demonstrou aumento do peso em relação aos ratos IT e
redução, se comparados aos ratos IS-1, conforme observado na Figura 12.
Figura 10. Peso absoluto do músculo esquelético sóleo nos grupos controle (C, n=10),
infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês
(IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C.
Figura 11. Peso absoluto do músculo esquelético gastrocnêmio nos grupos controle (C,
n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário
1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C.
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
C IS IT IS-1 ID-1
gra
ma
s
* *
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
C IS IT IS-1 ID-1
gra
ma
s * *
54
Figura 12. Peso absoluto do tecido adiposo branco nos grupos controle (C, n=10),
infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês
(IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS;
$ P<0,05 vs. IT; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
A área de infarto do ventrículo esquerdo foi semelhante entre os grupos
infartados (IS, IT, IS-1 e ID-1) na avaliação ecocardiográfica inicial (Figura 13). Porém,
ao final do estudo, os grupos IT e ID-1 demonstraram redução dessa variável em relação
aos seus respectivos controles (IS e IS-1).
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
C IS IT IS-1 ID-1
gra
ma
s
* †
‡$
55
Figura 13. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da área de infarto do ventrículo
esquerdo nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado
treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1
mês (ID-1, n=13). † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
4.3. Avaliações Morfométricas Ventriculares
Ao início do protocolo experimental, os grupos IS, IT, IS-1 e ID-1 apresentaram
aumento do diâmetro diastólico do VE (DDVE) e do diâmetro sistólico do VE (DSVE)
quando comparados ao grupo C, conforme observado nas Figuras 14 e 15,
respectivamente. Ao final do estudo, o DDVE permaneceu aumentado nos grupos
experimentais em relação ao C, porém, o grupo ID-1 demonstrou uma redução dessa
variável em relação aos animais do grupo IS-1 (Figura 14). Em relação ao DSVE, a
avaliação ecocardiográfica final evidenciou que os grupos IS e IS-1 apresentaram
aumento dessa variável em relação à sua avaliação inicial e quando comparados ao
grupo C. Entretanto, os animais dos grupos IT e ID-1 apresentaram um DSVE menor, se
comparados aos seus respectivos controles (IS e IS-1) (Figura 15).
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Inicial Final
% d
o V
E
† ‡
IS
IT
IS-1
ID-1
56
Figura 14. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do diâmetro diastólico do
ventrículo esquerdo (DDVE) nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS,
n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado
destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Inicial Final
* * * ** *
** ‡
cen
tím
etro
s
IS
IT
IS-1
ID-1
C
57
Figura 15. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do diâmetro sistólico do ventrículo
esquerdo (DSVE) nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8),
infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado
destreinado 1 mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; * P<0,05 vs. C; †
P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
A massa do VE (MVE), avaliada pelo ecocardiograma, foi semelhante entre os
grupos ao início do estudo (Figura 16). Ao final do protocolo, os ratos dos grupos IS,
IT, IS-1 e ID-1 apresentaram aumento da MVE em relação às suas avaliações iniciais,
bem como em relação aos ratos do grupo C.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
Inicial Final
* * * *
##
**
† ‡
cen
tím
etro
s
IS
IT
IS-1
ID-1
C
58
Figura 16. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da massa do ventrículo esquerdo
ao início e ao final do protocolo nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS,
n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado
destreinado 1 mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; * P<0,05 vs. C.
A avaliação ecocardiográfica inicial evidenciou que a espessura relativa da
parede foi semelhante entre os grupos estudados (Figura 17). Entretanto, ao final do
protocolo os grupos IS e IS-1 apresentaram aumento dessa variável em relação ao grupo
C, sendo que o mesmo comportamento não foi observado para os animais dos grupos IT
e ID-1.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
Inicial Final
# * # * # * # *
gra
ma
s
IS
IT
IS-1
ID-1
C
59
Figura 17. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da espessura relativa da parede nos
grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11),
infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). *
P<0,05 vs. C.
Ao final do estudo, o peso absoluto do VE foi maior nos grupos experimentais
em relação ao grupo C (Figura 18). Quando o peso absoluto do VE foi corrigido pelo
peso corporal (um índice de hipertrofia cardíaca), a diferença entre os grupos IS, IT, IS-
1 e ID-1 com o grupo C permaneceu, porém, esse índice foi menor nos grupos IT e ID-1
em relação aos animais dos grupos IS e IS-1 (Figura 19).
0,0
0,1
0,1
0,2
0,2
0,3
0,3
0,4
0,4
0,5
0,5
Inicial Final
* *IS
IT
IS-1
ID-1
C
60
Figura 18. Peso absoluto do ventrículo esquerdo avaliado ao final do protocolo nos
grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11),
infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). *
P<0,05 vs. C.
Figura 19. Peso absoluto do ventrículo esquerdo corrigido pelo peso corporal nos
grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11),
infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). *
P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
C IS IT IS-1 ID-1
*
gra
ma
s
* * *
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
C IS IT IS-1 ID-1
**
**† ‡
61
4.4. Avaliações Ecocardiográficas da Função Ventricular
4.4.1. Função sistólica
Em relação à função sistólica do VE, tanto a FE (Figura 20) quanto VEC (Figura
21) estavam reduzidas nos grupos experimentais (IS, IT, IS-1 e ID-1) quando
comparados ao grupo C na avaliação ecocardiográfica inicial. Ao final do estudo, a FE
permaneceu reduzida nos grupos em relação ao grupo C, porém os animais IT e ID-1
demonstraram um aumento dessa variável em relação às suas avaliações iniciais e
também em relação aos animais IS e IS-1, respectivamente (Figura 20). Quanto à
avaliação ecocardiográfica final da VEC, os grupos IS e IS-1 apresentaram redução
dessa variável em relação ao grupo C. Vale ressaltar que os animais IT e ID-1
evidenciaram um aumento da VEC em relação aos animais IS e IS-1, não sendo
diferentes dos animais C (Figura 21).
Figura 20. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da fração de ejeção (FE) do
ventrículo esquerdo nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8),
infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado
destreinado 1 mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; * P<0,05 vs. C; †
P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Inicial Final
* * * **
*
**# #† ‡
% IS
IT
IS-1
ID-1
C
62
Figura 21. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da velocidade de encurtamento
circunferencial (VEC) do ventrículo esquerdo nos grupos controle (C, n=10), infartado
sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1,
n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; *
P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
4.4.2. Função diastólica
Nos parâmetros ecocardiográficos de função diastólica avaliados, inicialmente
observamos que o TRIV (Figura 22) estava reduzido e a relação E/A (Figura 23)
aumentada nos grupos experimentais em relação ao grupo C. No entanto, não foram
observadas diferenças entre os grupos para o TDE na avaliação inicial (Figura 24). Ao
final do protocolo experimental, os grupos IT e ID-1 demonstraram um aumento do
TRIV e redução da relação E/A em relação às suas avaliações iniciais e se comparados
aos seus respectivos controles (IS e IS-1). Em contrapartida, na avaliação final os
grupos IS e IS-1 apresentaram um prejuízo dessas variáveis em relação ao grupo C. De
maneira semelhante, o TDE, que estava reduzido nos grupos IS e IS-1 em relação ao C,
foi melhorado nos animais dos grupos IT e ID-1 (Figura 24).
0
10
20
30
40
50
60
70
Inicial Final
* * ** * *
† ‡
circ
/seg
10
-4
IS
IT
IS-1
ID-1
C
63
Figura 22. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do tempo de relaxamento
isovolumétrico (TRIV) do ventrículo esquerdo nos grupos controle (C, n=10), infartado
sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1,
n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; *
P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
Figura 23. Avaliação ecocardiográfica inicial e final da relação entre as ondas E e A
nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT,
n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1,
n=13). # P<0,05 vs. avaliação inicial; * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-
1.
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Inicial Final
ms
* * * * * *
# ‡†
IS
IT
IS-1
ID-1
C
#
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Inicial Final
ms
* * * * * *
†## ‡
IS
IT
IS-1
ID-1
C
64
Figura 24. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do tempo de desaceleração da
onda E nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado
(IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1,
n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
4.4.3. Função Global
A avaliação da função global do VE nos grupos experimentais foi realizada
através do índice de desempenho miocárdico (IDM) (Figura 25), um índice que
representa o esforço miocárdico realizado para manter a perfusão tecidual adequada. Na
avaliação ecocardiográfica inicial não observamos diferenças entre os grupos. No
entanto, ao final do protocolo, os grupos IS e IS-1 demonstraram aumento do IDM em
relação ao grupo C, demonstrando um aumento do esforço miocárdico nesses grupos.
Vale ressaltar que os animais IT e ID-1 apresentaram redução dessa variável em
comparação aos seus respectivos controles (IS e IS-1) (Figura 25).
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Inicial Final
ms
‡†
* *
IS
IT
IS-1
ID-1
C
65
Figura 25. Avaliação ecocardiográfica inicial e final do índice de desempenho
miocárdico nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado
treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1
mês (ID-1,n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
4.5. Avaliações Hemodinâmicas
Os grupos IS e IS-1 demonstraram redução da PAS em relação ao grupo C
(Figura 26). Entretanto, os animais dos grupos IT e ID-1 aumentaram essa variável em
relação aos seus respectivos controles (IS e IS-1) e não foram diferentes em relação ao
C. Quanto à PAD (Figura 27) e a PAM (Figura 28), não foram observadas diferenças
entre os grupos experimentais. Em relação à FC (Figura 29), observamos um aumento
dessa variável nos grupos IS e IS-1 em relação ao grupo C. Porém, os animais dos
grupos IT e ID-1 reduziram a FC em relação aos seus respectivos controles (IS e IS-1),
não sendo diferentes do grupo C.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
Inicial Final
* *
† ‡
IS
IT
IS-1
ID-1
C
66
Figura 26. Pressão arterial sistólica (PAS) nos grupos controle (C, n=10), infartado
sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1,
n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡
P<0,05 vs. IS-1.
Figura 27. Pressão arterial diastólica (PAD) nos grupos controle (C, n=10), infartado
sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1,
n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13).
0
20
40
60
80
100
120
140
C IS IT IS-1 ID-1
mm
Hg
* *
† ‡
0
20
40
60
80
100
C IS IT IS-1 ID-1
mm
Hg
67
Figura 28. Pressão arterial média (PAM) nos grupos controle (C, n=10), infartado
sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1,
n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13).
Figura 29. Frequência cardíaca (FC) nos grupos controle (C, n=10), infartado
sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1,
n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡
P<0,05 vs. IS-1.
0
20
40
60
80
100
120
C IS IT IS-1 ID-1
mm
Hg
0
50
100
150
200
250
300
350
400
C IS IT IS-1 ID-1
bp
m
* *† ‡
68
4.6. Avaliações da Função Autonômica Cardiovascular
4.6.1. Sensibilidade Barorreflexa
A resposta taquicárdica a quedas de pressão arterial após a injeção de
Nitroprussiato de Sódio, bem como a resposta bradicárdica a aumentos de pressão
arterial após doses crescentes de Fenilefrina, estava reduzida nos animais dos grupos IS
e IS-1 em relação aos animais do grupo C. Todavia, após o período de treinamento e
mesmo após o destreinamento as respostas taquicárdicas e bradicárdicas foram
aumentadas nos animais IT e ID-1 em relação aos animais IS e IS-1, conforme
observado na Figura 30.
Figura 30. Sensibilidade barorreflexa avaliada pelas respostas taquicárdicas e
bradicárdicas nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado
treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1
mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
-3,00
-2,50
-2,00
-1,50
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
Resposta Taquicárdica
Resposta Bradicárdica
IS
IT
IS-1
ID-1
C
* *
* *
†
†‡
‡
bp
m/m
mH
g
69
4.6.2. Variabilidade do Intervalo de Pulso
A partir dos 30 minutos de registro basal da FC (intervalo de pulso) e PA
momento a momento, investigou-se também a função autonômica dos grupos
experimentais através da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), tanto no domínio
do tempo quanto no domínio da frequência.Os índices de variabilidade do intervalo de
pulso no domínio do tempo DP-IP (Figura 31), VAR-IP (Figura 32) e RMSSD (Figura
33) estavam reduzidos nos grupos IS e IS-1 se comparados ao grupo C. Adicionalmente,
os grupos IT e ID-1 aumentaram variabilidade do intervalo de pulso no domínio do
tempo em relação aos seus respectivos controles (IS e IS-1).
Figura 31. Desvio padrão do intervalo de pulso (DP-IP) nos grupos controle (C, n=10),
infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês
(IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS;
‡ P<0,05 vs. IS-1.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
C IS IT IS-1 ID-1
ms2
*
† ‡
*
0
2
4
6
8
10
12
14
C IS IT IS-1 ID-1
bp
m
*
†
‡
*
70
Figura 32. Variância total do intervalo de pulso (VAR-IP) nos grupos controle (C,
n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário
1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05
vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
Figura 33. Raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos de
pulso normais adjacentes (RMSSD) nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário
(IS, n=8), infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e
infartado destreinado 1 mês (ID-1, n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs.
IS-1.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
C IS IT IS-1 ID-1
ms2
*
† ‡
*
0
1
2
3
4
5
6
7
8
C IS IT IS-1 ID-1
*
†
‡
*
ms
71
A VFC no domínio da frequência (análise espectral) foi expressa pela densidade
espectral em ms2 para o tacograma, tanto na banda de baixa frequência (BF), indicativa
de modulação simpática cardíaca, quanto para a banda de alta frequência (AF),
indicativa de modulação parassimpática cardíaca. Na Figura 34 observamos que a banda
de BF em valores absolutos estava reduzida nos grupos IS e IS-1 em relação ao grupo
C. No entanto, após o período de treinamento físico e mesmo após o destreinamento os
ratos IT e ID-1 demonstraram um aumento dessa variável em relação aos ratos IS e IS-
1, não sendo diferentes dos ratos C. De maneira semelhante, a banda BF em valores
normalizados estava aumentada nos grupos IT e ID-1 em comparação com os grupos IS
e IS-1, respectivamente (Figura 35).
Figura 34. Valores absolutos da banda de baixa frequência (BF) do intervalo de pulso
nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT,
n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1,
n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
0
1
2
3
4
5
6
C IS IT IS-1 ID-1
ms²
† ‡
* *
72
Figura 35. Valores normalizados da banda de baixa frequência (BF) do intervalo de
pulso nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado
(IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1,
n=13). † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
Em relação à banda de alta frequência (AF), os valores absolutos demonstraram
que os todos os grupos experimentais apresentaram redução dessa variável em relação
ao grupo C (Figura 36). Entretanto, os animais IT e ID-1 apresentaram aumento dessa
variável em relação aos animais IS e IS-1. Quando os valores da banda de AF foram
normalizados (Figura 37) observamos uma queda dessa variável nos grupos IT e ID-1
em relação aos seus respectivos controles (IS e IS-1), fato esse que se justifica pelo
aumento dos valores normalizados da banda de BF. Nesse sentido, não observamos
diferenças entre os grupos experimentais na relação entre as bandas de BF e AF
(BF/AF), conforme observado na Figura 38.
0
5
10
15
20
25
30
35
C IS IT IS-1 ID-1
%
† ‡
73
Figura 36. Valores absolutos da banda de alta frequência (AF) do intervalo de pulso
nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT,
n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1,
n=13). * P<0,05 vs. C; † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
Figura 37. Valores normalizados da banda de alta frequência (AF) do intervalo de pulso
nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8), infartado treinado (IT,
n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado destreinado 1 mês (ID-1,
n=13). † P<0,05 vs. IS; ‡ P<0,05 vs. IS-1.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
C IS IT IS-1 ID-1
ms²
† ‡
**
**
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
C IS IT IS-1 ID-1
† ‡
%
74
Figura 38. Relação entre as bandas de baixa frequência e alta frequência (BF/AF) do
intervalo de pulso nos grupos controle (C, n=10), infartado sedentário (IS, n=8),
infartado treinado (IT, n=11), infartado sedentário 1 mês (IS-1, n=7) e infartado
destreinado 1 mês (ID-1, n=13).
5. DISCUSSÃO
O IM é responsável por milhares de mortes em todo o mundo. Dentre os avanços
científicos, a melhor compreensão dos benefícios do TF, bem como a otimização de sua
prescrição, vem se tornando uma importante estratégia na prevenção e no tratamento
das doenças cardiovasculares, em especial o IM (Powers et al., 2008). Estudos
demonstram que indivíduos fisicamente ativos tem um reduzido risco de eventos
cardiovasculares (Blair et al., 2001) por diferentes mecanismos envolvidos, como a
melhora na modulação autonômica (Irigoyen et al. 2005), aumento da resistência ao
estresse (Fleshner, 2005) e um decréscimo da inflamação crônica (Bruunsgaard, 2005).
O presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto de 1 mês de
destreinamento na área de infarto, na função ventricular, na sensibilidade barorreflexa e
modulação autonômica, bem como na mortalidade de ratos infartados submetidos a 3
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
C IS IT IS-1 ID-1
75
meses de TF aeróbico. Os principais achados desse trabalho evidenciaram que o
protocolo de TF aeróbico aumentou a capacidade física, melhorou a morfometria
cardíaca e a função ventricular, reduziu a área de infarto, bem como promoveu
alterações positivas na função autonômica. Adicionalmente e, como resultado principal
deste estudo, 1 mês de destreinamento não foi capaz de reverter todos esses benefícios
advindos do TF, refletindo em uma reduzida taxa de mortalidade nos animais treinados
e também nos destreinados.
5.1. Características dos animais
Os grupos experimentais apresentaram ganho de peso corporal ao longo dos
protocolos de estudo, entretanto, foi observado que os animais sedentários infartados (IS
e IS-1) apresentaram redução do peso corporal em relação ao grupo C. Redução essa
não demonstrada pelos animais dos grupos submetidos ao TF (IT e ID-1). No intuito de
investigar o motivo da queda do peso corporal observada nos grupos sedentários
infartados ao final do estudo em relação ao C, parte da composição corporal dos animais
foi avaliada. Os animais dos grupos IS e IS-1 não apresentaram modificações no peso
de tecido adiposo branco total em relação ao grupo C, no entanto, os animais do grupo
IT demonstraram uma redução do tecido adiposo em comparação ao grupo C. Além
disso, conforme esperado, após a interrupção do TF, o grupo ID-1 apresentou um
aumento da adiposidade total em relação ao IT, porém ainda inferior ao apresentado
pelo grupo IS-1.
Em relação ao peso dos músculos esqueléticos, os grupos IS e IS-1 apresentaram
redução no peso dos músculos sóleo e gastrocnêmio quando comparados ao grupo C.
Contudo, o grupo IT e ID-1 apresentaram aumento no peso desses músculos quando
76
comparados os seus respectivos controles. A miopatia esquelética na insuficiência
cardíaca (IC) tem sido descrita histologicamente e metabolicamente, fato este que
contribui significativamente para a limitação ao exercício nessa condição clínica (Lunde
et al., 2001; Ventura-Clapier et al., 2002; 2004; Negrão & Middlekauff, 2008). A
miopatia esquelética da IC é onipresente, envolvendo os grandes músculos de
locomoção, pequenos músculos dos braços e até mesmo os músculos da respiração. Ela
começa muito cedo após a injúria cardíaca primária, antes mesmo de os sintomas da IC
se manifestarem (Negrão & Middlekauff, 2008).
O exame histológico dos músculos esqueléticos na IC crônica revela uma
mudança dos tipos de fibra, das fibras oxidativas de contração lenta tipo 1 para as fibras
glicolíticas de contração rápida tipo 2b (Negrão & Middlekauff, 2008; Middlekauff,
2010). Muitas vezes é observada atrofia de músculos esqueléticos, com evidências de
apoptose dos miócitos. De fato, a apoptose parece estar presente na musculatura
esquelética de aproximadamente 50% dos pacientes com IC (Vescovo et al., 1998).
Dessa forma, apesar de no presente estudo não ter sido realizada nenhuma avaliação
histológica de músculos esqueléticos, é possível que alterações semelhantes àquelas já
comumente observadas em outros trabalhos tenham ocorrido nos animais sedentários,
levando a uma redução da massa muscular. Além disso, o TF foi eficaz em impedir a
queda de peso dos músculos esqueléticos, perdurando até mesmo após 1 mês de
destreinamento.
5.2. Capacidade física
Uma marca registrada da IC é a redução da capacidade de realizar exercícios
aeróbicos. Esta redução da capacidade aeróbica parece ser largamente mediada pelo
77
fluxo sanguíneo insuficiente para o músculo esquelético ativo, secundário à redução do
débito cardíaco (Piña et al., 2003). Por outro lado, alterações no pico de VO2máx
variaram de 12 a 31% em pacientes com IC submetidos a programas de TF. A maior
parte da melhora na capacidade física pode ocorrer já nas três primeiras semanas, mas
pode continuar até 6 meses, se a conformidade e a periodização do programa de
treinamento continuar (Gotlieb et al., 1999). Além disso, parece que os incrementos no
VO2 pico são maiores em pacientes com cardiomiopatia não isquêmica, se comparados
com aqueles que sofreram um IM (Keteyian et al., 1996).
Nesse sentido, resultados recentes de nosso grupo demonstraram que 3 meses de
TF foram eficazes em aumentar em 22% o VO2máx de ratos infartados (Jorge et al.,
2011). O presente estudo corrobora com estes achados, onde o TF aumentou a
capacidade física aeróbica nos grupos IT e ID-1 em relação ao grupo C. No entanto,
com a cessação do TF por 1 mês, o grupo ID-1 apresentou diminuição dessa variável
quando comparado ao grupo IT e em relação ao C. O declínio da aptidão física após um
período de destreinamento já está bem estabelecido. Visto que o VO2máx depende
diretamente do débito cardíaco e da diferença de oxigênio arteriovenosa, muitas são as
possíveis áreas que podem comprometer o resultado do final VO2máx, tal como a
função cardíaca, as enzimas oxidativas, a concentração de hemoglobina no sangue, a
função mitocondrial e da musculatura esquelética (Negrão & Middlekauff, 2008;
Bocallini et al., 2010).
Em um estudo de Kemi et al. (2004), que analisou mecanismos celulares
associados a capacidade física em ratos saudáveis, os autores observaram que, com o TF
houve um aumento significante do VO2máx, melhora na relação contração/relaxamento
de cardiomiócitos, bem como aumento do Ca+² intracelular. Porém, com a interrupção
do treinamento, realizada em períodos de 2 e de 4 semanas, os animais apresentaram
78
regressão dessas variáveis, sendo o VO2máx diminuído em cerca de 50% já no primeiro
período de paralisação. Por outro lado, em um estudo realizado em pacientes com
doença arterial coronariana (Tokmakidis et al., 2008), os autores observaram que após 4
meses de TF houve um aumento do VO2máx, porém após 4 meses de destreinamento
este benefício do TF foi apenas parcialmente revertido, comportamento semelhante ao
observado no presente estudo.
Nesse sentido, Lehnen et al. (2010) observou que no período de destreinamento
(1 e 2 semanas) a capacidade física de ratos espontaneamente hipertensos, analisada
pelo teste de velocidade máxima, foi mantida, assim como os efeitos metabólicos. No
presente estudo, vale destacar que, apesar da redução do VO2máx após o período de
destreinamento no grupo ID-1 em relação ao IT, a capacidade física aeróbica ainda
permaneceu aumentada no grupo destreinado em relação ao IS-1. É possível que os
animais do grupo ID-1 tenham mantido parcialmente sua capacidade física aeróbica em
virtude de uma manutenção da massa muscular esquelética associada à melhor função
ventricular. De fato, existe um forte apoio na literatura para a possibilidade de que a
área em corte transversal da musculatura dos membros inferiores em pacientes após o
IM pode ser significativamente menor do que em seres humanos saudáveis, e que esta
se correlaciona com diminuição do pico de VO2 (Middlekauff, 2010). Assim, é possível
que os benefícios metabólicos, bioquímicos e estruturais do TF no músculo cardíaco e
esquelético tenham se mantido, pelo menos em parte, após 1 mês de cessação TF.
Entretanto, se a função ventricular e os pesos dos músculos esqueléticos foram
semelhantes entre os grupos IT e ID-1, o que explicaria a redução do VO2máx após o
destreinamento? Se a função da bomba cardíaca está preservada, é possível que
alterações morfológicas, celulares ou moleculares da musculatura esquelético tenham
79
ocorrido nesses animais após o período de destreinamento, explicando, portanto, a
ligeira queda do VO2máx.
5.3. Remodelamento ventricular e função cardíaca
Está bem documentado na literatura que a inclusão de um programa de
exercícios no manejo terapêutico da doença arterial coronariana e do IM reduz os
sintomas clínicos, melhora a função miocárdica e reduz em longo prazo mortalidade
cardíaca (Heaps & Parker, 2011). Nesse sentido, são numerosos os mecanismos que
estão na base das vantagens terapêuticas do TF (Duncker & Bache, 2008; Laughlin et
al., 2010), incluindo o desenvolvimento de vasos coronarianos colaterais, aumento da
perfusão miocárdica e melhora da função vasomotora endotelial de coronárias doentes.
De fato, em uma revisão, Fujita &Sasayama (2010) concluíram que um período de
exercícios de longa duração é eficaz para o desenvolvimento de vasos colaterais no
coração de pacientes com doença arterial coronariana. Os autores ainda sugerem que o
estresse provocado pelo exercício no contexto da doença induz tanto arteriogênese
(ampliação e remodelamento nas arteríolas colaterais preexistentes), como angiogênese
(crescimento e proliferação de capilares) (Fujita &Tambara, 2004; Schaper, 2009; Fujita
& Sasayama, 2010).
No presente estudo, a área de infarto avaliada pelo ecocardiograma, que
inicialmente foi em torno de 40% nos grupos experimentais, foi reduzida pelo TF e
mantida após o período de DT. Nós hipotetizamos que essa redução possa ser atribuída
à recuperação contrátil da área discinética ou ainda a melhora funcional do miocárdio
não atingido pela isquemia, por conta do aumento do fluxo sanguíneo induzido pelo
exercício aeróbio. De fato, recentemente nosso grupo evidenciou que 3 meses de TF
aeróbico foi eficaz em incrementar o fluxo sanguíneo para o ventrículo esquerdo de
80
ratos infartados, bem como provocar aumento da expressão gênica e proteica de VEGF
no coração desses animais (Jorge et al., 2011).
O remodelamento ventricular esquerdo é um indicador preciso de mortalidade
cardíaca após um evento isquêmico (White et al., 1987; Haykowsky et al., 2011), mas
não está claro como o exercício afeta este remodelamento. Apesar da redução da área de
infarto ocasionada pelo TF no presente estudo, a massa do ventrículo esquerdo (MVE)
avaliada pelo ecocardiograma permaneceu aumentada nos grupos experimentais em
relação ao C após os protocolos TF e destreinamento. De maneira semelhante, o peso
absoluto do VE estava aumentado em todos os grupos infartados em relação ao C.
Porém, quando o peso do VE foi corrigido pelo peso corporal, observou-se que grupos
IS e IS-1 mantiveram o aumento quando comparados ao grupo C, no entanto, os grupos
treinados (IT e ID-1) apresentaram redução desse índice em relação aos seus controles
diretos. Adicionalmente, a espessura relativa da parede, que estava reduzida nos grupos
infartados sedentários foi normalizada pelo TF, e mantida após o período de
destreinamento.
Dessa forma, o contexto dos ajustes morfométricos observados sugere que houve
um remodelamento ventricular nos grupos experimentais, no entanto, vale ressaltar que
as diferenças encontradas entre os grupos treinados e destreinados em relação aos
sedentários sugerem um remodelamento diferente entre eles. Embora não tenhamos
realizado análises adicionais de diâmetro e comprimento de cardiomiócitos, bem como
de marcadores moleculares das hipertrofias fisiológicas e patológicas, nossos dados
sugerem que houve um remodelamento reverso nos grupos IT e ID-1, melhorando assim
a eficácia da bomba cardíaca. De fato, as melhorias na função ventricular bem como no
remodelamento cardíaco por meio do TF têm sido observadas tanto em pacientes como
em ratos com IC pós IM. Uma meta-analise demonstrou que o TF pode contribuir para
81
um remodelamento de efeito leve no VE de pacientes infartados, evidenciado por um
aumento na fração de ejeção e uma importante redução do volume sistólico final
(Haykowsky et al., 2011). Além disso, o TF parcialmente reverteu a hipertrofia
patológica observada pelo comprimento e tamanho de cardiomiócitos em ratos
infartados (Wisloff et al., 2001).
Em muitos estudos, a regulação defeituosa do manejo do Ca2+
no cardiomiócito é
o maior determinante da progressão da disfunção ventricular e de arritmias fatais
(Wehrens et al., 2004). Um fator central que limita a amplitude dos transientes de Ca2+
na IC é a diminuição na expressão proteica da bomba de cálcio ATPase do retículo
sarcoplasmático (SERCA2). Na IC, dados experimentais dão suporte tanto à diminuição
da recaptação de Ca2+
pela SERCA2 (Wisloff et al., 2001), quanto o vazamento pelo
receptor de rianodina (Ai et al., 2005). Além disso, o fluxo transsarcolemal de Ca2+
também afeta o conteúdo de Ca2+
do retículo sarcoplasmático, já que tem sido
observado aumento na expressão proteica e na função do trocador Na+-Ca
2+, bem como
redução na entrada de Ca2+
viacanal para Ca2+
voltagem dependente (Hasenfuss et al.,
1999).
Estudos prévios do nosso grupo (Jorge et al., 2011; Rodrigues et al., 2012)
demonstraram que o TF aumenta a expressão de SERCA2 em ratos infartados,
diabéticos ou não. Além disso, o aumento da expressão de SERCA2 foi associado com
a melhora da função ventricular nesses estudos. Nesse sentido, é possível que
mecanismos semelhantes tenham ocorrido no presente trabalho, de modo que o TF
melhorou de forma significante a função sistólica e diastólica do VE de ratos infartados.
Vale destacar que mesmo após 1 mês de destreinamento estes mecanismos ainda podem
estar em funcionamento, uma vez que a função ventricular ainda permaneceu melhorada
nos animais ID-1. Assim, o aumento na FE, a diminuição do DSVE e do IDM, bem
82
como a normalização do TRIV, do TDE e da relação E/A sustentam a hipótese de que o
remodelamento patológico, possivelmente demonstrado pelos animais sedentários,
tenha sido revertido após o TF e permaneceu mesmo após o destreinamento.
Por outro lado, vários investigadores têm mostrado que os benefícios
cardiovasculares do TF são perdidos depois de um período de destreinamento, em seres
humanos e animais saudáveis. Nesse sentido, Kemi et al. (2004), utilizando preparações
de miócitos isolados de ratos, descreveram que o encurtamento desses cardiomiócitos
regrediu com apenas 2 semanas de destreinamento. Além disso, Bocalini et al. (2010)
demonstraram que parâmetros inotrópicos e lusitrópicos em músculos papilares
regrediram para valores do controle depois de 2 semanas de destreinamento em ratas.
Em humanos, tem sido relatado que após o destreinamento, adaptações
ventriculares voltam às condições semelhantes às anteriores ao TF (Giannattasio et al
1992; Giada et al., 1998; Pellicia et al., 2002). No entanto, pouco tem sido estudado
sobre os efeitos do destreinamento no sistema cardiovascular após um IM.
Para nosso conhecimento, existem apenas dois trabalhos sobre o destreinamento
em pacientes após IM. Vona et al. (2004) demonstraram que 3 meses de TF aeróbico
melhorou a vasodilatação dependente do endotélio em pacientes após o IM, e que estes
benefícios desaparecem depois de 1 mês de destreinamento. Assim como, Vona et al.
(2009) demonstraram que um mês de treinamento resistido, aeróbico ou combinado
melhorou a vasodilatação dependente do endotélio em pacientes após o IM, e 1 mês de
destreinamento reverteu este efeito benéfico do TF, independentemente do tipo de
treinamento.
Em contraste, os nossos dados mostram que os benefícios cardíacos do TF, tais
como a redução da área de IM, melhora do remodelamento ventricular, bem como uma
83
melhora significativa função cardíaca foram mantidas mesmo depois de 1 mês de
destreinamento. No presente estudo, pode ser que as alterações estruturais e funcionais
positivas do TF sejam mais duráveis em comparação com as melhorias da função
endotelial, como observado por Vona et al. (2004, 2009). Além disso, o IM induz a uma
grande deficiência na função do VE e estrutura cardíaca, portanto, parece razoável
assumir que qualquer benefício que ocorra nestas condições possa ser mantido por mais
tempo do que os observados em animais saudáveis.
5.4. Avaliações hemodinâmicas e autonômicas
Há evidências de que o IM leva a prejuízos hemodinâmicos associados à
disfunção autonômica, levando a importantes implicações clínicas (La Rovere et al.,
1998). Para análise hemodinâmica, no presente estudo, foi utilizada a medida direta de
pressão arterial batimento a batimento, onde foi possível observar uma queda da PAS
nos grupos infartados sedentários (IS e IS-1), acompanhada do aumento da FC. Apesar
da PAD não ter sido alterada nos protocolos experimentais, a PAS que estava
diminuída, foi normalizada paralelamente à redução da FC nos animais dos grupos IT e
ID-1.
Reconhecendo que a PAS reflete a capacidade de trabalho cardíaco, como
sugerido por Yu & McNeill (1992), poderíamos especular que a redução da PA
observado no presente trabalho possa estar relacionada à redução no desempenho
ventricular nos grupos sedentários. Já é conhecido também que o IM está associado à
hipotensão, tanto em humanos (Grassi & Mancia, 1994) quanto em animais de
experimentação (Rodrigues et al., 2011). Mill et al. (1990) observaram hipotensão em
ratos avaliados com 30 dias de IM, sendo esta também observada por Koike et al.(1996)
84
com 8 dias pós-IM. Outros autores também observaram taquicardia e hipotensão nos
animais com 1 e 10 dias após IM (Mill et al., 1991; Meyrelles et al., 1994; Lacerda et
al., 2000). Em nosso laboratório, De Angelis et al. (2001) demonstraram reduzida PA e
FC em animais com 8 semanas de IM. Essa hipotensão arterial poderia ser atribuída a
algum grau de comprometimento do coração isquêmico, com consequente redução do
DC e/ou a redução da atividade simpática periférica sobre os vasos de resistência. Vale
lembrar que a atividade simpática periférica pode ser regulada diferencialmente em
diversos territórios, obedecendo à regulação de vários fatores neuro-humorais ajustados
local ou sistemicamente, por meio de reflexos comandados por diferentes receptores
(Abboud et al., 1983).
Experimentos realizados em nosso laboratório evidenciaram que o TF aeróbio
reverte a queda da PAS e o aumento da FC de ratos infartados, provavelmente devido a
melhorada função cardíaca e aumento da modulação vagal para o coração (Jorge et al.,
2011). No presente estudo, corroboramos nossos achados anteriores, no qual os animais
do grupo IT apresentaram normalização da PAS e da FC após 3 meses de TF.
Interessantemente, após 1 mês de destreinamento esses benefícios hemodinâmicos ainda
foram mantidos. É possível que a melhora das funções sistólica e diastólica observada
no presente estudo esteja envolvida nesse processo, uma vez que estas também
permaneceram após o destreinamento.
Para investigar os mecanismos associados com os benefícios estruturais,
funcionais e hemodinâmicos do TF em ratos infartados, bem como a sua estabilidade
após o destreinamento, no presente estudo foi avaliada a sensibilidade barorreflexa e a
modulação autonômica cardíaca nos grupos experimentais.
85
O controle barorreflexo da circulação é um dos mais importantes mecanismos de
controle momento a momento da PA. De fato, o controle da variabilidade da pressão
arterial pelo barorreflexo é a chave para a homeostase fisiológica. Isso é demonstrado
clinicamente em estudos que mostraram que o prejuízo da função barorreflexa é um
fator de risco independente para morte súbita em pacientes pós IM (La Rovere et al.,
1998). Evidências experimentais a partir de modelos de IC sugerem que há uma redução
na sensibilidade de receptores cardiopulmonares com aferentes vagais e dos
barorreceptores arteriais (Frenneaux, 2004; Jorge et al., 2011; Rodrigues et al., 2012). A
atividade tônica desses receptores no estado normal tem um efeito restritivo sobre o
fluxo simpático do tronco encefálico, portanto, uma atividade aferente reduzida
promove simpato-excitação. Por outro lado, há aumento da atividade nos aferentes que
promovem o fluxo simpático do tronco cerebral, incluindo aferentes de
metaborreceptores e quimiorreceptores periféricos e centrais. O efeito total destas
alterações nas entradas aferentes para o tronco cerebral promove um fluxo simpático
aumentado para o coração e vasos (Frenneaux, 2004).
Embora essas mudanças autonômicas tenham um efeito de curto prazo
adaptativo, mantendo a pressão arterial, as suas consequências em longo prazo são
devastadoras. Usualmente resultam em consumo de oxigênio miocárdico aumentado,
promovem remodelamento cardíaco adverso, aumentam a probabilidade de arritmias
ventriculares malignas e a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(Rundqvist et al., 1997; Frenneaux, 2004).
Neste estudo, os dados sugerem que o TF induz melhora na sensibilidade
barorreflexa dos animais infartados para respostas de bradicardia e de taquicardia. Além
disso, e interessantemente, 1 mês de destreinamento não alterou esses benefícios
oriundos do TF. Essa melhora pode estar associada com alterações nos receptores
86
periféricos, no sistema nervoso central ou nas fibras eferentes dos órgãos efetores. La
Rovere et al. (2002) demonstraram que o aumento da sensibilidade barorreflexa em
pacientes infartados ocasionado pelo TF tem grande implicação no prognóstico
favorável destes pacientes, reduzindo assim mortalidade em um longo segmento de
tempo. Além disso, em um estudo randomizado controlado, Iellamo et al. (2000)
observou que os benefícios do TF foram marcados pela melhoria da sensibilidade
barorreflexa e da variabilidade da FC em pacientes com doença arterial coronariana. Os
autores ainda sugerem que esses benefícios não estão limitados a pacientes com IM
prévio, mas se estende também a pacientes sem IM para redução de risco de eventos
letais posteriores.
O ganho da sensibilidade barorreflexa com exercícios aeróbicos regulares podem
derivar de uma melhor distensibilidade carotídea, que aumenta a capacidade de resposta
a mudanças de pressão e/ou adaptações neurais, melhoram a transdução dos sinais
barosensoriais ou ainda pela inibição da atividade eferente simpática (Deley et al.,
2009). Adicionalmente, o TF parece melhorar a sensibilidade do nervo depressor aórtico
e reduzir a atividade renal simpática em ratos pós IM (Rondon et al., 2007). Neste
sentido, é possível que as adaptações estruturais e funcionais promovidas pelo TF
tenham sido mantidas após destreinamento. De fato, dados anteriores do nosso
laboratório mostrou que 3 semanas de destreinamento não foram suficientes para
reverter os efeitos do TF na sensibilidade barorreflexa, na variabilidade da FC e na taxa
de sobrevida de ratos diabéticos (Mostarda et al., 2009).
A variabilidade da FC ganhou generalizada aceitação como uma ferramenta para
a avaliação clínica de alterações autonômicas cardíacas em pacientes. Uma variedade de
fatores de risco cardiovasculares tem apresentado redução da variabilidade da FC,
incluindo diabetes (Rosengard-Barlund et al., 2009), tabagismo (Karakaya et al., 2007),
87
obesidade (Skrapari et al., 2007), hipertensão (Pagani & Lucini, 2001) e IC
(Adamopoulos et al., 1995). De particular interesse, variabilidade da FC está reduzida
em pacientes pós IM e, além disso, os pacientes com a maior redução desta variável
também têm um maior risco de morte súbita (Kleiger et al., 1987; La Rovere et al.,
1998; 2002). De fato, além da redução da sensibilidade barorreflexa, em nosso estudo
um prejuízo da modulação autonômica também foi observado nos grupos IS e IS-1 em
relação ao C, representado pela redução da variabilidade do intervalo de pulso nos
domínios do tempo e da frequência.
Entretanto, o TF aplicado resultou em normalização das variáveis observadas no
domínio do tempo e também da banda de baixa frequência do intervalo de pulso,
indicativa de modulação simpática, corroborando dados prévios do nosso grupo (Jorge
et al., 2011). Além disso, embora os valores absolutos da banda de alta frequência,
indicativa de modulação parassimpática, não tenham sido normalizados, foram
aumentados após o TF. Vários estudos têm documentado melhorias na variabilidade da
FC através da participação em programas de exercícios em pacientes infartados.
Sandercock et al. (2007) observaram que, após um programa de reabilitação cardíaca de
oito semanas, os participantes tiveram aumentos significativos nos parâmetros da
variabilidade da FC em comparação com os que não participam do programa de
treinamento. Em outro estudo (Malfatto et al., 1996), os investigadores relataram um
aumento dos parâmetros de variabilidade da FC no domínio do tempo, bem como uma
redução do balanço simpático parassimpático. Melhorias comparáveis na variabilidade
da FC têm sido relatadas em estudos com pacientes infartados em programas de
exercícios de baixa intensidade sem supervisão (Leitch et al., 1997).
Interessantemente, no presente estudo todos esses benefícios na modulação
autonômica cardíaca, oriundos do TF, foram mantidos após o destreinamento.
88
Resultados anteriores de nosso grupo também evidenciaram que a aumentada
modulação vagal e reduzida modulação simpática foram mantidas após 3 semanas de
destreinamento em ratos diabéticos (Mostarda et al., 2009). Já em um estudo com
jovens saudáveis (Gamelin et al., 2007) que treinaram por três meses e destreinaram 2, 4
e 8 semanas, os autores observaram melhora no controle autonômico cardiovascular,
mas não observaram mudança no balanço simpato-vagal ou ainda sem alteração
significante no tônus vagal. Os poucos benefícios encontrados foram revertidos pelo
destreinamento. Entretanto, os autores chamam atenção para o fato de que a regressão a
valores de normalidade se deram por não caracterizarem uma disfunção autonômica
prévia, portanto, não se pôde esperar que o exercício gerasse adaptação crônica
suficiente para serem mantidas nos períodos de destreinamento.
No presente trabalho, embora não se possa determinar uma relação de
causa/efeito, especula-se que o aumento da sensibilidade do barorreflexo, bem como a
melhora da modulação autonômica e, mais importante, a sua manutenção após
destreinamento, possam estar associadas com os benefícios observados no VO2máx, na
morfometria e na função cardíaca dos animais treinados e destreinados. Neste sentido,
nosso grupo previamente demonstrou que o grau de sensibilidade do barorreflexo estava
relacionado com um remodelamento prejudicial e uma função cardíaca comprometida
após o IM em ratos (Mostarda et al., 2010).
89
6. CONCLUSÃO
Os resultados deste estudo demonstram que o treinamento físico foi eficaz em
atenuar as disfunções ventriculares e autonômicas de ratos após o infarto do miocárdio.
Entretanto, o achado mais importante e original foi que após o período de 1 mês de
destreinamento os benefícios advindos do treinamento físico foram mantidos, sendo
eles, a melhora da capacidade física aeróbia, remodelamento positivo do coração com
redução da área de infarto e melhora da função ventricular, melhora da função
autonômica e da sensibilidade barorreflexa. Todos esses benefícios oriundos do
treinamento físico e mantidos após o destreinamento resultaram em expressiva queda na
taxa de mortalidade desses animais.
Em conjunto, esses achados sugerem que o treinamento físico não é apenas uma
ferramenta eficaz no manejo das alterações cardiovasculares, hemodinâmicas e
autonômicas provenientes do infarto do miocárdio, mas também na permanência dos
benefícios pelo período de, pelo menos, 1 mês, elevando a taxa de sobrevida desses
animais mesmo após a interrupção completa da atividade física.
90
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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110
ANEXO 1
111
112
ANEXO 2
Tabela 1. Características iniciais e finais dos grupos controle (C), infartado sedentário
(IS), infartado treinado (IT), infartado sedentário 1 mês (IS-1) e infartado destreinado 1
mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
Peso Corporal (g)
Inicial 265±7 274±6 272±9 269±6 260±7
Final 508±6# 478±10#* 485±5# 470±7#* 527±11#$‡
VO2 máx. (ml/Kg/min-1
)
Inicial 81±5 57±3* 53±4* 54±4* 55±3*
Final 79±2 51±2* 77±4#† 44±2* 65±4*$‡
Área de IM (%)
Inicial --- 41,1±3 41,4±2 40,6±5 39,6±4
Final --- 42,3±4 30,8±1† 43,3±3 30,4±2‡
Valores representam média ± EPM. Consumo máximo de oxigênio – VO2 máx.; Infarto
do miocárdio – IM. # p<0,05 vs. avaliação inicial;* p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; $
P<0,05 vs. IT; ‡ p<0,05 vs. IS-1.
113
Tabela 2. Avaliações ecocardiográficas iniciais e finais da morfometria cardíaca nos
grupos controle (C), infartado sedentário (IS), infartado treinado (IT), infartado
sedentário 1 mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
MVE (g)
Inicial 1,05±0,02 1,10±0,04 1,12±0,03 1,11±0,06 1,13±0,05
Final 1,10±0,03 1,26±0,05#* 1,28±0,04#* 1,29±0,05#* 1,23±0,03#*
ERP
Inicial 0,43±0,02 0,39±0,04 0,35±0,05 0,37±0,03 0,39±0,02
Final 0,40±0,01 0,28±0,02* 0,36±0,02 0,27±0,03* 0,37±0,05
DDVE (cm)
Inicial 0,63±0,01 0,79±0,01* 0,78±0,02* 0,81±0,03* 0,80±0,02*
Final 0,72±0,01 0,89±0,03* 0,86±0,02* 0,93±0,02* 0,82±0,02*‡
DSVE (cm)
Inicial 0,39±0,01 0,49±0,03* 0,50±0,02* 0,50±0,04* 0,51±0,01*
Final 0,44±0,02 0,57±0,04#* 0,45±0,03† 0,63±0,03#* 0,44±0,02‡
Valores representam média ± EPM. Massa do ventrículo esquerdo – MVE; Espessura
relativa da parede – ERP; Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo – DDVE;
Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo - DSVE. # p<0,05 vs. avaliação inicial;*
p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; ‡ p<0,05 vs. IS-1.
114
Tabela 3. Pesos absolutosde ventrículo esquerdo, músculos sóleo e gastrocnêmio e de
tecido adiposo branco nos grupos controle (C), infartado sedentário (IS), infartado
treinado (IT), infartado sedentário 1 mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
VE (g) 0,93±0,04 1,14±0,03* 1,16±0,03* 1,16±0,04* 1,15±0,04*
VE/PC 1,86±0,10 2,60±0,04* 2,38±0,03*† 2,58±0,02* 2,34±0,03*‡
Sóleo (g) 0,27±0,04 0,18±0,02* 0,24±0,01† 0,16±0,03* 0,26±0,01‡
Gastrocnêmio (g) 1,35±0,08 1,01±0,09* 1,27±0,09† 1,04±0,04* 1,51±0,14‡
TAB total (g) 7,21±0,1 7,55±0,1 5,25±0,5*† 7,95±0,3 6,77±0,6$‡
Valores representam média ± EPM. Ventrículo esquerdo – VE; Peso corporal – PC;
Tecido adiposo branco – TAB. * p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; $ P<0,05 vs. IT; ‡
p<0,05 vs. IS-1.
115
Tabela 4.Avaliações ecocardiográficas iniciais e finais da função sistólica nos grupos
controle (C), infartado sedentário (IS), infartado treinado (IT), infartado sedentário 1
mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
FE (%)
Inicial 72±3 45±2* 44±1* 43±2* 45±4*
Final 70±2 41±1* 60±2#*† 37±3* 61±2#*‡
VEC (circ/seg 10-4
)
Inicial 55±3 36±2* 37±4* 35±5* 36±3*
Final 52±2 34±3* 45±3† 33±4* 44±2‡
Valores representam média ± EPM. Fração de ejeção – FE; Velocidade de encurtamento
circunferencial – VEC. # p<0,05 vs. avaliação inicial;* p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; ‡
p<0,05 vs. IS-1.
116
Tabela 5. Avaliações ecocardiográficas iniciais e finais da função diastólica nos grupos
controle (C), infartado sedentário (IS), infartado treinado (IT), infartado sedentário 1
mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
TRIV (ms)
Inicial 2,01±0,11 1,62±0,12* 1,60±0,05* 1,61±0,08* 1,62±0,09*
Final 2,00±0,12 1,64±0,08* 1,98±0,11#† 1,62±0,07* 1,95±0,08#‡
TDE (ms)
Inicial 32±3 30±2 31±3 32±2 30±4
Final 30±2 36±2* 29±2† 37±1* 30±1‡
E/A
Inicial 1,55±0,1 2,73±0,2* 2,78±0,1* 2,75±0,2* 2,68±0,3*
Final 1,64±0,1 2,89±0,2* 1,62±0,1#† 2,95±0,2* 1,87±0,1#‡
Valores representam média ± EPM. Tempo de relaxamento isovolumétrico – TRIV;
Tempo de desaceleração da onda E – TDE; Relação entre as ondas E e A – E/A. #
p<0,05 vs. avaliação inicial;* p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; ‡ p<0,05 vs. IS-1.
117
Tabela 6. Avaliações ecocardiográficas iniciais e finais do índice de desempenho
miocárdico (IDM) nos grupos controle (C), infartado sedentário (IS), infartado treinado
(IT), infartado sedentário 1 mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
Inicial 0,43±0,03 0,46±0,03 0,41±0,01 0,44±0,02 0,45±0,01
Final 0,41±0,02 0,55±0,05* 0,44±0,03† 0,58±0,03* 0,42±0,04‡
Valores representam média ± EPM.* p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; ‡ p<0,05 vs. IS-1.
118
Tabela 7. Avaliações hemodinâmicas e da sensibilidade barorreflexa nos grupos
controle (C), infartado sedentário (IS), infartado treinado (IT), infartado sedentário 1
mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
Hemodinâmica
PAS (mmHg) 122±1 111±2* 122±1† 110±3* 123±3‡
PAD (mmHg) 89±1 84±3 87±0,8 85±5 88±4
PAM (mmHg) 105±5 95±2 103±0,9 96±4 104±3
FC (bpm) 321±3 354±5* 328±4† 360±8* 325±6‡
Sensibilidade Barorreflexa
RT (bpm/mmHg) 3,40±0,15 1,78±0,16* 3,30±0,32† 1,65±0,13* 3,35±0,37‡
RB (bpm/mmHg) -2,00±0,08 -1,35±0,09* -2,20±0,10† -1,21±0,09* -2,00±0,10‡
Valores representam média ± EPM. Pressão arterial sistólica – PAS; Pressão arterial
diastólica – PAD; Pressão arterial média – PAM; Frequência cardíaca – FC; Resposta
taquicárdica – RT; Resposta bradicárdica – RB. * p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; ‡
p<0,05 vs. IS-1.
119
Tabela 8.Variabilidade do intervalo de pulso nos domínios do tempo e da frequência
nos grupos controle (C), infartado sedentário (IS), infartado treinado (IT), infartado
sedentário 1 mês (IS-1) e infartado destreinado 1 mês (ID-1).
Variáveis/Grupos C IS IT IS-1 ID-1
Domínio do Tempo
DP-IP (bpm) 8,5±1,0 6,2±0,4* 9,0±0,3† 5,8±0,7* 10,6±1,1‡
VAR-IP (ms2) 101±13 58±10* 128±12† 61±6* 127±5‡
RMSSD (ms) 6,1±0,5 4,5±0,3* 6,0±0,3† 4,1±0,2* 6,9±0,3‡
Domínio da Frequência
BF (ms2) 4,0±0,5 1,5±0,2* 4,5±1,0† 1,2±0,4* 4,4±0,6‡
BF (%) 22,1±1,6 19,0±3,2 29,8±2,2† 18,1±2,1 28,8±2,4‡
AF (ms2) 13,9±0,9 6,6±0,7* 10,6±1,1*† 6,0±0,8* 10,9±0,9*‡
AF (%) 77,8±1,6 80,9±3,1 70,1±2,5† 81,5±3,3 71,2±2,6‡
BF/AF 0,28±0,04 0,24±0,03 0,42±0,09 0,22±0,02 0,40±0,05
Valores representam média ± EPM. Desvio padrão do intervalo de pulso – DP-IP;
Variância total do intervalo de pulso – VAR-IP; Raiz quadrada da média do quadrado
das diferenças entre intervalos de pulso normais adjacentes – RMSSD; Banda de baixa
frequência do intervalo de pulso – BF; Banda de alta frequência do intervalo de pulso -
AF. * p<0,05 vs. C; † p<0,05 vs. IS; ‡ p<0,05 vs. IS-1.
![UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU Curso de Pós-Graduação ...usjt.br/biblioteca/mono_disser/mono_diss/2011/155.pdf[Fig.2] Capela aberta em Cuernavaca, 1958, México – Félix Candela](https://img.document.onl/doc/110x75/5e6b846753f51e3a2876865c/universidade-sfo-judas-tadeu-curso-de-ps-graduao-usjtbrbibliotecamonodissermonodiss2011155pdf.jpg)