03/05/2303/05/23

METABOLISMO DEL GRUPO METABOLISMO DEL GRUPO HEMO Y EL HIERROHEMO Y EL HIERRO

OSCAR MUÑOZOSCAR MUÑOZ

SINTESIS DEL GRUPO HEMOSINTESIS DEL GRUPO HEMO

Síntesis Hemo: porfirinas y hierroSíntesis Hemo: porfirinas y hierro

Degradación: pigmentos biliares y hierroDegradación: pigmentos biliares y hierro

Las porfirinas: 4 anillos pirrol unidos por puentes Las porfirinas: 4 anillos pirrol unidos por puentes metenilo (HC=). Complejos con iones Fe , Mg.metenilo (HC=). Complejos con iones Fe , Mg.

Fischer (propuso forma abreviada)Fischer (propuso forma abreviada)

SINTESIS DEL HEMOSINTESIS DEL HEMO

Succinil- CoA +glicina y fosfato de piridoxal Succinil- CoA +glicina y fosfato de piridoxal (activar la glicina)(activar la glicina)

Enzimas de mitocondria y citosolEnzimas de mitocondria y citosol

85 % en células precursoras eritroides de la 85 % en células precursoras eritroides de la médula ósea y el resto en hepatocitos.médula ósea y el resto en hepatocitos.

BIOSÍNTESIS DEL PORFOBILINÓGENOBIOSÍNTESIS DEL PORFOBILINÓGENO

CONVERSIÓN DE PORFOBILINÓGENO EN CONVERSIÓN DE PORFOBILINÓGENO EN UROPORFIRINÓGENOSUROPORFIRINÓGENOS

BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS A PARTIR DE BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS A PARTIR DE PORFOBILINÓGENOPORFOBILINÓGENO

32.732.7

REGULACIÓN DE SÍNTESISREGULACIÓN DE SÍNTESIS

ALA sintasa hepática regula la velocidad de síntesis del ALA sintasa hepática regula la velocidad de síntesis del grupo Hemo (fármacos)grupo Hemo (fármacos)

ALA sintasa I hepática y II eritroide.ALA sintasa I hepática y II eritroide.

Porfirinógenos son incoloros (6H) y las porfirinas Porfirinógenos son incoloros (6H) y las porfirinas respectivas son coloridasrespectivas son coloridas

Enlaces dobles en porfirinas responsables de absorción Enlaces dobles en porfirinas responsables de absorción 400 nm y fluorescencia roja (ultravioleta)400 nm y fluorescencia roja (ultravioleta)

CATABOLISMO DEL GRUPO HEMOCATABOLISMO DEL GRUPO HEMO

Recambio diario de hemoglobina 6 gramosRecambio diario de hemoglobina 6 gramos Reticuloendotelial: 0Reticuloendotelial: 022, sistema de la hemooxigenasa, sistema de la hemooxigenasa puente alfa metileno (monóxido carbono)puente alfa metileno (monóxido carbono)

Globina aminoácidosGlobina aminoácidos Hierro reservaHierro reserva porfirina biliverdina bilirrubina porfirina biliverdina bilirrubina

(300mg)(300mg) Albúmina + bilirrubina hígado Albúmina + bilirrubina hígado

(metabolismo)(metabolismo)

METABOLISMO DE BILIRRUBINAMETABOLISMO DE BILIRRUBINA Destrucción de eritrocitos seniles Destrucción células eritroides en maduración otras proteínas con Destrucción de eritrocitos seniles Destrucción células eritroides en maduración otras proteínas con

grupo hemgrupo hem

HEMHEM

Hem oxigenasaHem oxigenasa BiliverdinaBiliverdina

Biliverdín reductasaBiliverdín reductasa BilirrubinaBilirrubina

Glucoronosil transferasaGlucoronosil transferasa Glucorónido de BilirrubinaGlucorónido de Bilirrubina

UrobilinógenoUrobilinógeno

Excreción fecalExcreción fecal

METABOLISMO DE BILIRRUBINA (HIGADO)METABOLISMO DE BILIRRUBINA (HIGADO)

De sangre a bilis (transtorno causa ictericia)De sangre a bilis (transtorno causa ictericia)

Captura hepática de bilirrubinaCaptura hepática de bilirrubina

Conjugación de bilirrubina (glucuronato)Conjugación de bilirrubina (glucuronato)

Secreción en la bilis de bilirrubina conjugadaSecreción en la bilis de bilirrubina conjugada

DIAGRAMA CAPTURA,CONJUGACIÓN Y SECRECIÓNDIAGRAMA CAPTURA,CONJUGACIÓN Y SECRECIÓN SANGRESANGRE

CapturaCaptura

HEPATOCITO HEPATOCITO

SecreciónSecreción

CONDUCTOS BILIARESCONDUCTOS BILIARES

Bilirrubina + albúmina

Bilirrubina

Conjugación

Diglucurónido de bilirrubina

Diglucurónido de bilirrubina

CAPTURA, CONJUGACIÓN, SECRECIÓNCAPTURA, CONJUGACIÓN, SECRECIÓN

CAPTURA: CAPTURA: Poco hidrosoluble --- albúmina –tejidos (fármacos)Poco hidrosoluble --- albúmina –tejidos (fármacos) Hígado (sinusoide – acarreador)Hígado (sinusoide – acarreador) Proteínas citosólicas (ligandina y proteína Y, soluble)Proteínas citosólicas (ligandina y proteína Y, soluble)

CONJUGACIÓNCONJUGACIÓN.. Compuesto no polar (grasa) ----- polar ácido glucurónico,sulfato. Compuesto no polar (grasa) ----- polar ácido glucurónico,sulfato.

Di y mono glucurónido de bilirrubina (bilis)Di y mono glucurónido de bilirrubina (bilis) glucuronosil transferasa (fenobarbital)glucuronosil transferasa (fenobarbital)

SECRECION EL LA BILIS:SECRECION EL LA BILIS: Transporte activo limitante (MRP-2) canalículos biliares.Transporte activo limitante (MRP-2) canalículos biliares. FármacosFármacos

BILIRRUBINA CONJUGADA A UROBILINÓGENOBILIRRUBINA CONJUGADA A UROBILINÓGENO

Íleon e intestino grueso beta glucuronidasas urobilinógenos Íleon e intestino grueso beta glucuronidasas urobilinógenos urobilinas heces oscurasurobilinas heces oscuras

Urobilinógeno en orina exceso pigmento biliarUrobilinógeno en orina exceso pigmento biliar

Bilirrubina conjugada o directaBilirrubina conjugada o directaRiñón 1- 4 mg/díaRiñón 1- 4 mg/día Bacterias, enzimasBacterias, enzimas Arbol biliarArbol biliar Urobilinógenos IntestinoUrobilinógenos Intestino

Sangre portalSangre portal UrobilinógenoUrobilinógeno Urobilinas Urobilinas

Urobilinógenos y urobilinas Heces 50 – 250 Urobilinógenos y urobilinas Heces 50 – 250

mg/díamg/día

HIPERBILIRRUBINEMIAHIPERBILIRRUBINEMIA

Bilirrubina excede 1.0 mg/dLBilirrubina excede 1.0 mg/dL

2.0 – 2.5 mg/dL Tejido 2.0 – 2.5 mg/dL Tejido IctericiaIctericia

Mecanismos:Mecanismos: Producción excesiva (excreción saturada)Producción excesiva (excreción saturada) Lesión del hígado.Lesión del hígado. Obstrucción conductos excretores hepáticosObstrucción conductos excretores hepáticos

Clasificación de las ictericias con base en la bilirrubina.Clasificación de las ictericias con base en la bilirrubina.

HIPERBILIRRUBINEMIASHIPERBILIRRUBINEMIAS

Por retención ó por regurgitación (sobreproducción ó Por retención ó por regurgitación (sobreproducción ó reflujo)reflujo)

Bilirrubina indirectaBilirrubina indirecta: : no conjugadano conjugada, no hidrosoluble , no hidrosoluble (ictericia hemolítica, hiperbilirrubinemia por retención). (ictericia hemolítica, hiperbilirrubinemia por retención). QuernícteroQuerníctero

Ictericia acolúrica (bilirrubina no conjugada)Ictericia acolúrica (bilirrubina no conjugada)

Bilirrubina directaBilirrubina directa: : ConjugadaConjugada, hidrosoluble, obstrucción , hidrosoluble, obstrucción biliar.biliar.

Ictericia colúrica (por regurgitación)Ictericia colúrica (por regurgitación)

AUMENTO DE BILIRRUBINA NO CONJUGADA AUMENTO DE BILIRRUBINA NO CONJUGADA (ICTERICIAS)(ICTERICIAS)

ANEMIAS HEMOLÍTICAS: ANEMIAS HEMOLÍTICAS: Hígado, bazo, médula ósea ó Hígado, bazo, médula ósea ó hemólisis intravascular. Bilirrubina menor 4 mg/dL.hemólisis intravascular. Bilirrubina menor 4 mg/dL.

plasma ---- haptoglobina libre disminuida --- no plasma ---- haptoglobina libre disminuida --- no conjugada. Ictericia acolúrica.conjugada. Ictericia acolúrica.

aumento de reticulocitos ESP ---- anemia.aumento de reticulocitos ESP ---- anemia. aumento concentración de hierro.aumento concentración de hierro.

Ictericia: Hemólisis intensa , sobrepasa capacidad del Ictericia: Hemólisis intensa , sobrepasa capacidad del hígado.hígado.

Hemoglobinuria (hemólisis intravascular).Hemoglobinuria (hemólisis intravascular).

ICTERICIAICTERICIA FISIOLOGICA NEONATALFISIOLOGICA NEONATAL

Trastorno pasajero (hígado inmaduro - albúmina)Trastorno pasajero (hígado inmaduro - albúmina) aumenta bilirrubina no conjugadaaumenta bilirrubina no conjugada penetra barrera hematoencefálica 20- 25 mg/dL. penetra barrera hematoencefálica 20- 25 mg/dL.

(quernictero)(quernictero)

Administración fenobarbital y fototerapia ----------- bilisAdministración fenobarbital y fototerapia ----------- bilis

SINDROME DE CRIGLER- NAJJAR I Y IISINDROME DE CRIGLER- NAJJAR I Y II

TIPO ITIPO I:: Ictericia congénita grave (bilirrubina Ictericia congénita grave (bilirrubina sérica superior 20 mg/dL)sérica superior 20 mg/dL)

Mutación gen ugt-1 (glucuroniltransferasa)Mutación gen ugt-1 (glucuroniltransferasa) Mortal (primer año, querníctero ó Mortal (primer año, querníctero ó

encefalopatía tóxica)encefalopatía tóxica)

Tratamiento:Tratamiento: Flebotomía y plasmaféresis, fototerapiaFlebotomía y plasmaféresis, fototerapia Transplante hepáticoTransplante hepático Fenobarbital sin efectoFenobarbital sin efecto

TIPO IITIPO II: : Déficit parcial de enzima (benigna)Déficit parcial de enzima (benigna) Bilirrubina menor de 20 mg/dL para evitar Bilirrubina menor de 20 mg/dL para evitar

encefalopatía hepáticaencefalopatía hepática Respuesta a Fenobarbital y fototerapia.Respuesta a Fenobarbital y fototerapia.

SINDROME DE GILBERTSINDROME DE GILBERT: Bilirrubina menor 5 mg/dL: Bilirrubina menor 5 mg/dL Mutación glucuroniltransferasa 30% (inocuo)Mutación glucuroniltransferasa 30% (inocuo) Disminuye captación bilirrubina indirecta.Disminuye captación bilirrubina indirecta.

HIPERBILIRRUBINEMIA TOXICAHIPERBILIRRUBINEMIA TOXICA: Daño células : Daño células parénquima hepático (afecta la conjugación).parénquima hepático (afecta la conjugación).

Por hepatitis, tóxicos, cirrosis. etc.Por hepatitis, tóxicos, cirrosis. etc.

HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADAHIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA

OBSTRUCCIÓN ARBOL BILIAR:OBSTRUCCIÓN ARBOL BILIAR: Bloqueo de conductos intra y extrahepáticos hepáticos Bloqueo de conductos intra y extrahepáticos hepáticos

( colédoco). ---------- ictericia colestática ( colédoco). ---------- ictericia colestática bilirrubina conjugada en sangre y orina (ictericia colúrica).bilirrubina conjugada en sangre y orina (ictericia colúrica).

SINDROME DE DUBIN- JOHNSONSINDROME DE DUBIN- JOHNSON:: Benigno, ictericia colurica, función hepática normalBenigno, ictericia colurica, función hepática normal Transferencia a los canalículos biliares. Mutación MRP-2Transferencia a los canalículos biliares. Mutación MRP-2 Hígado negro (adrenalina). Bilirrubina 2 – 5 mg/dL Hígado negro (adrenalina). Bilirrubina 2 – 5 mg/dL

MÉTODO DETERMINACIÓN BILIRRUBINAMÉTODO DETERMINACIÓN BILIRRUBINA

Primer método de Van der Bergh Prueba de EhrlichPrimer método de Van der Bergh Prueba de Ehrlich

Reacción directaReacción directa:: Bilirrubina + reactivo diazo color rojo Bilirrubina + reactivo diazo color rojo

púrpurapúrpura

Reacción indirectaReacción indirecta:: Bilirrubina + reactivo diazo + metanol color rojoBilirrubina + reactivo diazo + metanol color rojo

Valor biológico de referencia: B. Total: 0.1 - 1.1 mg/dlValor biológico de referencia: B. Total: 0.1 - 1.1 mg/dl B. Directa: 0.1– 0.4 mg/dlB. Directa: 0.1– 0.4 mg/dl B. Indirecta 0.2 – 0.7 mg/dlB. Indirecta 0.2 – 0.7 mg/dl

DISTRIBUCION Y CINETICA DEL DISTRIBUCION Y CINETICA DEL HIERROHIERRO

MANEJO DEL HIERROMANEJO DEL HIERRO

Dos compartimientos: Funcional (Hbna) y depósito Dos compartimientos: Funcional (Hbna) y depósito (ferritina)(ferritina)

Se ingiere como hierro hemo ó no hemoSe ingiere como hierro hemo ó no hemo Absorción:Absorción: Duodeno (FeDuodeno (Fe+3+3 Fe Fe+2+2 hierro reductasa ) hierro reductasa ) Ferrritina + Fe3 o pasar al plasma (transferrina +FeFerrritina + Fe3 o pasar al plasma (transferrina +Fe+3+3 Regulación de absorción por eritropoyética y dietéticaRegulación de absorción por eritropoyética y dietética

ExcreciónExcreción: Muy limitada, piel, fecal, intestinal, bilis, : Muy limitada, piel, fecal, intestinal, bilis, orinaorina

MANEJO DEL HIERROMANEJO DEL HIERRO

DISTRUBUCION DEL HIERRODISTRUBUCION DEL HIERRO

gramosgramos Porciento (%)Porciento (%)

HemoglobinaHemoglobina 2.52.5 6868

MioglobinaMioglobina 0.150.15 44

TransferrinaTransferrina 0.0030.003 0.1 plasma0.1 plasma

Ferritina, tejidoFerritina, tejido 1.01.0 2727

Ferritina, sueroFerritina, suero 0.00010.0001 0.0040.004

EnzimasEnzimas 0.020.02 0.60.6

TotalTotal 3.73.7 100100

TRANSFERRINATRANSFERRINA

Síntesis hepáticaSíntesis hepática Transporte: desde Intestino ---- RE ----- Médula ósea ---- enzimas, Transporte: desde Intestino ---- RE ----- Médula ósea ---- enzimas,

Hemoglobina, etc.Hemoglobina, etc.

Receptores -- endocitosis por receptor —- reingresa al plasma.Receptores -- endocitosis por receptor —- reingresa al plasma.

Valor biológico de referenciaValor biológico de referencia: 170 - 370 mg/dL.: 170 - 370 mg/dL. % saturación Intervalo normal 21 – 50 %.% saturación Intervalo normal 21 – 50 %. saturada en un 100% Se deposita hierro en hígado (patología)saturada en un 100% Se deposita hierro en hígado (patología)

Porcentaje saturación: anemia Proteína menos saturadaPorcentaje saturación: anemia Proteína menos saturada hemocromatosis Saturación más de lo normalhemocromatosis Saturación más de lo normal

FERRITINAFERRITINA Almacena hierro (hígado y baso) posterior uso Almacena hierro (hígado y baso) posterior uso Concentración baja en plasma alta en exceso hierro índice Concentración baja en plasma alta en exceso hierro índice

reservas de hierro en el organismoreservas de hierro en el organismo Ferritina en suero: 18 – 300 ng/ml

HEMOSIDERINA: HEMOSIDERINA: Estado de enfermedad, almacenamiento de hierro en Estado de enfermedad, almacenamiento de hierro en tejidos. (detección histológica --- azul de Prusia)tejidos. (detección histológica --- azul de Prusia)

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIAHEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: : Almacenamiento en tejidos 15 gr (hígado, páncreas, corazón, piel)Almacenamiento en tejidos 15 gr (hígado, páncreas, corazón, piel) incremento absorción (transferrina saturada)incremento absorción (transferrina saturada) Piel de color gris, diabetes, cirrosisPiel de color gris, diabetes, cirrosis

HEMOCROMATOSIS SECUNDARIAHEMOCROMATOSIS SECUNDARIA::

Transfusiones repetidas (anemia Transfusiones repetidas (anemia falciforme)falciforme)

CulturalCultural

PRUEBAS DE LABORATORIO QUE EVALUAN PRUEBAS DE LABORATORIO QUE EVALUAN TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERROTRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

Recuento eritrocitos y medición de hemoglobinaRecuento eritrocitos y medición de hemoglobina

Medición hierro plasmáticoMedición hierro plasmático

Porcentaje de saturación de transferrinaPorcentaje de saturación de transferrina

Medición ferritina plasmáticaMedición ferritina plasmática

Tinción histológica de azul de PrusiaTinción histológica de azul de Prusia

Determinación de la cantidad de hierro en biopsia de tejidoDeterminación de la cantidad de hierro en biopsia de tejido