Genética Humana

Enfº Eduardo Gomes da Silva – COREN 001790

Enfª .Juliana Lopes Figueiredo – COREN 99792

T.O. Fernanda Lopes Figueiredo – CREFITO 10840

Cromatina Sexual

1949 Murray Barr observou células somáticas de fêmeas de mamíferos apresentavam no núcleo corpúsculos que se coravamCorresponde a um cromossomo X que permanece condensado na interfase

Alterações Numéricas dos Cromossomos

Surgem do processo de não disjunção (falha de separação de dois membros de um par cromossômico durante a meiose de modo que um recebe dois e outro nenhum)EuploidiaAneuploidia

Euploidia

Alteração do genoma todo (n-haploidia)3n triploidia – 3 cópias de cada cromossomo4n tetraploidia

Aneuploidia

Qualquer número cromossômico que não seja múltiplo exato do número haplóide de uma pessoaExiste uma perda ou acréscimo de um ou alguns cromossomos na célulaNulissomiaMonossomiaTrissomiaTetrassomia

Nulissomia

Perda de um par de cromossomos (2n-2)

Monossomia

Perda de um cromossomo do par de homólogosUma constituição cromossômica na qual um membro de um par cromossômico está ausente ex. Síndrome de Turner 45,x

Trissomia

Acréscimo de um cromossomo (2n+1)É o estado de ter três representantes de um determinado cromossomo em vez de um par usualTrissomia do 21 – Síndrome de Down

Trissomia do 13

Sua incidência é de 1 em 25.000 nascimentos A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos até os seis meses de idade Metade dos indivíduos afetados morre no primeiro mês. Assim como a maioria das outras trissomias, associa-se à idade materna avançada. O cromossomo extra geralmente provém de não-disjunção na meiose I materna

Trissomia do 13

O fenótipo da trissomia do 13 inclui malformações intensas do sistema nervoso central com arrinencefalia e holoprosencenfalia. Atraso do crescimento e retardamento mental acentuado estão presentes. A fronte é oblíqua, há hipertelorismo ocular e pode haver microftalmia, coloboma da íris, ou mesmo ausência dos olhos. As orelhas são malformadas. Com freqüência encontram-se fendas labial e palatina.

Trissomia do 13

As mãos e pés podem mostrar quinto dedo sobrepondo-se ao terceiro e quarto, como na trissomia do 18. Os pés têm as plantas arqueadas. As palmas muitas vezes apresentam pregas simiescas. Em geral há defeitos cardíacos congênicos específicos e defeitos urogenitais, incluindo criptorquidia nos meninos, útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas, e rins policísticos. Desta constelação de defeitos, os mais distintivos a primeira vista são a fácies com fendas labial e palatina e anormalidade oculares, a polidactilia, os punhos cerrados e as plantas arqueadas

Trissomia do 13

Trissomia do 13Grave retardo mentalMal formação do SNCArrinencefaliaTesta inclinadaMicrocefalia com alargamento das suturasMicroftalmia ou ausência dos olhosOrelhas mal formadasFendas labial e palatinasPolidactiliaMão cerrada – segundo e quinto dedo sobrepondo o terceiro e o quartoPés em cadeira de balançoDefeitos cardíacos

Trissomia do 18

A incidência desta afecção em nativivos é de aproximadamente 1 em 8.000 A sobrevida pós-natal também é baixa; a sobrevida durante mais do que alguns meses é rara, mas relataram-se crianças afetadas com 15 anos de idade ou mais. Oitenta por cento dos pacientes são do sexo feminino, talvez por causa de sobrevida preferencial. A exemplo da maioria das outras trissomias, a idade materna avançada é um fator

Síndrome de Edwards Trissomia do 18

Retardo mentalMal formações cardíacasHipertoniaMandíbula retraídaOrelhas de implantação baixa e mal formadasEsterno curtoMão cerrada – segundo e quinto dedo sobrepondo o terceiro e o quartoPés em cadeira de balançoSulcos únicos nas palmasPadrões de arco nos dedosUnhas hipoplásticas

Trissomia do 18

Trissomia do 21

Síndrome de Down, ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais comum e mais bem conhecido e a causa genética mais encontrada de retardamento mental moderado Langdon Down descreveu a síndrome clínica pela primeira vez em 1866, mas sua causa permaneceu um mistério durante quase um século

Trissomia do 21A síndrome de Down geralmente pode ser diagnosticada ano nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientesHipotonia pode ser a primeira anormalidade observada no recém-nascido. Apresentam baixa estatura e branquicefalia, com um occipúcio achatado. O pescoço é curto, com pele redundante na nuca. A ponte nasal é plana, as orelhas são de implantação baixa e têm uma aparência dobrada típica, Os olhos exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris e a boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos são curtas e largas, freqüentemente com uma única prega palmar transversa e quintos dedos defletidos, ou clinodactilia. Os pés mostram um amplo espaço entre o primeiro e segundo dedos, com um sulco estendendo-se proximalmente na face plantar.

Trissomia do 21

Os dermatóglifos (padrões das cristas dérmicas) são altamente típicos.A maior causa de preocupação na síndrome de Down é o retardamento mental. Embora no início da lactância o bebê não pareça ter atraso do desenvolvimento, ele é geralmente óbvio até o final do primeiro ano. O quociente de inteligência costuma estar entre 25 a 50 quando a criança tem idade suficiente para fazer o teste. Entretanto, muitas crianças com a síndrome de Down tornaram-se pessoas felizes e mesmo autoconfiantes a despeito de suas limitações

Síndrome de Down

Trissomia do 21Não disjunção paterna ou maternaTranslocaçãoIdade maternaDistribuição peculiar dentro da famíliaUm pequeno cromossomo acrocêntrico designado como cromossomo 21Total de 47 cromossomos

Características da Síndrome de Down

Pode ser diagnosticada logo ao nascimento – hipotonia nos neonatosBraquicefaliaBaixa estaturaPrega epicânticaFenda palpebral oblíquaCéu da boca ogivalLíngua sulcada e salienteDentição tardia e irregularPescoço curto e largo5º dedo encurvadoPrega simiescaOrelhas de implantação baixa CardiopatiasLeucemiasPrincipal preocupação – retardo mental

Tetrassomia

Acréscimo de 2 cromossomos (2n+2)

Alterações Estruturais dos Cromossomos

InversõesDeleções / DeficiênciasDuplicação Translocação

Inversões

Provenientes de quebras ao longo do cromossomoOs fragmentos resultantes se reorganizam novamente geralmente após um giro de 180ºUm rearranjo cromossômico no qual um segmento de um cromossomo é revertido de ponta a pontaPericêntrica – caso o centrômero esteja envolvido na inversãoParacêntrica – não há envolvimento do centrômero na inversão

Deleções ou Deficiências

Resultam de quebras nas extremidades ou na porção mediana de um cromossomo com conseqüente perda do fragmento quebradoHá uma perda de uma seqüência de DNA de um cromossomoO Dna deletado pode ser de qualquer tamanho,desde uma só base até uma grande parte do cromossomo

Duplicação

Aberração cromossômica na qual o cromossomo apresenta uma porção duplicada, que pode ser dentro do próprio cromossomo ou ligado ao cromossomo ou ainda como um fragmento em separado

Translocações

Transferência da parte de um cromossomo para outro não homólogoOs segmentos quebrados são soldados invertidosA transferência de um segmento cromossômico de um cromossomo para outro

Cariótipo

Constituição cromossômica de um indivíduo

Gene

Unidade hereditáriaSeqüência de DNA que é necessária para produção de um produto funcional

Gene

Cada 3 bases nitrogenadas DNA chama-se geneCódigo para um aminoácido ATA –gene CGC-gene, TTA-gene, GGA-gene

Morfologia do Cromossomo

MetacêntricoSubmetacêntricoAcrocêntricoTelocêntrico

Metacêntrico

Tipo de cromossomo com um centrômero central e braços de tamanhos aparentemente iguais

Submetacêntrico

Tipo de cromossomo com braços de tamanhos diferentes

Acrocêntrico

Tipo de cromossomo com centrômero perto de uma pontaOs cromossomos acrocêntricos possuem satélites nos braços curtos e possuem genes para RNA

Telocêntrico

Centrômero na ponta do cromossomo

Adaptabilidade

Probabilidade de alguém transmitir genes para geração seguinte

Alelo

Uma versão alternativa em que um gene ocupa um locusFormas diferentes de um gene

Autossomo

Qualquer cromossomo que não seja sexualExistem 22 no cariótipo humanoDoenças causadas por mutação em um gene autossômico ou par de genes apresenta herança autossômica

Centrômero

Constrição primária de um cromossomoUma região no qual as cromátides irmãs são mantidas juntas e onde se forma o cinetócoro (estruturas no centrômero que prendem as fibras do fuso)

Diplóide

O número de cromossomos da maioria das células somáticas é o dobro do número encontrado nos gametasHumanos – 46 cromossomos

Haplóides

Número de cromossomos de um gameta normal com apenas um membro de cada par cromossômicoHumanos – 23 cromossomos

Fenótipo

Características bioquímicas, fisiológicas e morfológicas observadas de um indivíduoDeterminadas pelo genótipo e o ambiente no qual se expressa

Genótipo

Constituição genética de uma pessoa Conjunto de alelos que constitui sua composição genética

Gêmeos Dizigóticos

Gêmeos produzidos por dois ovócitos separados, fecundados separadamenteGêmeos fraternos

Gêmeos Monozigóticos

Gêmeos derivados de um único zigotoGeneticamente idênticos

Genes Homólogos

Refere-se ao gene em uma única espécieMesma forma, tamanho e seqüência genética

Genes Alelos

Genes na mesma direção dos cromossomos homólogos

Heterozigoto

Um indivíduo ou genótipo com dois alelos diferentes em um determinado locus em um par de cromossomos homólogosAa

Homozigotos

Um indivíduo ou genótipo com alelos idênticos em um determinado locus em um par de cromossomos homólogosAAaa

Teratógeno

Agente que produz malformações congênitas ou aumenta sua incidência

Herança Quantitativa

Não são condicionadas à um só tipo de geneÉ condicionada por mais de um par de gene ex cor da pele (2 pares), cor dos olhos (4 pares)

Pleiotropia

Efeitos fenotípicos múltiplos de um único gene ou par de genesUm par de genes é o responsável por produzir várias características

Sexo Heterogamético

Masculino - XY

Sexo Homogamético

Feminino - XX

Características da Herança Autossômica

RecessivaHomens e mulheres tem a mesma chance de ser afetadosOs genitores de um filho afetado são portadores assintomáticos de alelos mutantes

Características da Herança Autossômica

DominanteO fenótipo em geral aparece em todas as gerações com as pessoas afetadas tendo um genitor afetadoExceções – casos de mutações novas em um gameta de um genitor fenotipicamente normalQualquer filho do genitor afetado tem risco de 50% de herdar a característicaHomens e mulheres têm igual probabilidade de transmitir o fenótipo para seus filhos de ambos os sexosPode ocorrer a transmissão de homem para homem e os homens podem ter filhas não afetadas

Características da Herança Recessiva

Ligada ao XIncidência da característica é mais alta nos homens que nas mulheresAs mulheres heterozigotas em geral não são afetadas mas algumas podem expressar a condição com gravidade variável, determinada pelo padrão de inativação do XO gene responsável pela condição é transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas Qualquer filho de suas filhas tem risco de 50% de herdá-lo

Características da Herança Recessiva

Ligada ao XO gene em geral nunca é transmitido diretamente do pai para o filho, mas é transmitido por um homem afetado para todas as suas filhasO gene pode ser transmitido por uma série de mulheres portadoras. Caso isso ocorra, os homens afetados em uma família são relacionados através das mulheres

Características da Herança Dominante

ligada ao XOs homens afetados que se reproduzem com mulheres normais não têm filhos afetados nem filhas normaisA prole tanto masculina quanto feminina de mulheres portadoras tem risco de 50% de herdar o fenótipoPara fenótipos raros, mulheres afetadas são cerca de duas vezes mais comuns que os homens afetados, mas é típico que mulheres afetadas tenham uma expressão mais branda

Indicações Clínicas para Análise Cromossômica

Problemas de crescimento e desenvolvimento iniciaisNatimorto ou morte neonatalProblemas de fertilidadeHistória familiarNeoplasiaGestação em uma mulher de idade avançada

Anomalias Cromossômicas

Numéricas Estruturais

Síndrome do Cri Du Chat (miado de gato)

Grande deleção do braço curto do cromossomo 5Portadores de translocaçãoLactente afetado têm choro similar ao miado de gatoÓrgãos dos sentidos comprometidosMicrocefaliaHipertelorismoPregas epicânticasOrelhas de implantação baixaMicrognatiaGrave retardo mental Defeitos cardíacos

Síndrome de Klinefelter

Erros na meiose paterna2n-47,XXY;48XXYY;48XXXY e 49XXXXY

Síndrome de Klinefelter

AltosMagrosMMII longosGinecomastiaTestículos pequenosQuase sempre inférteis

Trissomia do X

47XXXFenótipo normaisEstatura um pouco acima da médiaDéficit de aprendizadoMudanças da puberdade em idade apropriadaEm geral férteis

Síndrome de Turner Monossomia

Fenótipo femininoBaixa estaturaImplantação baixa dos cabelos na nucaPescoço aladoTórax largo Mamilos afastadosDisgenesia gonodalAmenorréia primáriaAnomalias renais e cardiovascularesEdema de dorso do pé ao nascimentoDeficiência da percepção espacialAjuste social prejudicado

Síndrome do X Frágil

Ligados à mutações do gene ligados ao XRetardo mentalMacrooquidiaAumento do perímetro cefálicoOrelhas e queixo grandeAmbos os sexos

Hemofilia

Ligada ao X da coagulação Disfunção do fator VIII de coagulaçãoClassicamente masculinaSangramentos por horas dias ou semanas

Fenilcetonúria Distúrbio autossômico recessivoResultante da mutação da fenilalanina-hidroxilase (fenilalanina-tirosina)Anormalidade que eleva o nível de fenilalanina no sangueFenilalanina acumula-se nos líquidos corporais lesando o SNC em desenvolvimento no início da infância e interferindo no cérebro maduroPequena fração é metabolizada por vias alternativas produzindo quantidades aumentadas de ácido fenilpirúvico (PKU) e outros metabólitos secundários, que são excretados na urinaPrevenível por modificações na dieta que impeçam o acúmulo de fenilalaninaDiagnóstico: teste do pezinhoHipotireoidismo congênito

Anemia Falciforme

Hemoglobina falcêmica (HbS)- primeira hemoglobina anormal a ser detectada e de grande importância clínicaDecorrente de alteração de apenas 1 dos 146 aminoácidos da B-hemoglobinaUma substituição de ácido glutâmico por valina na sexta posição do polipeptídeoResulta na alteração de um único nucleotídeo – B6GLU-Val = A-T no códon

Anemia Falciforme

Distúrbio hemolítico intensoTendência das hemácias adquirirem formas anormal (afoiçadas) sob condições de baixa tensão de oxigênioAtraso no crescimentoEsplenomegaliaInfecções repetitivasChamada de Síndrome da mão-pé porque manifesta-se com tumefação dolorosa das mãos e dos pés que resulta da oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros

Anemia Falciforme

Crises decorrentes de obstrução vascular e infartos dolorosos em vários tecidos incluindo baço e os pulmõesHeterozigotos têm caráter falcêmicos são normais clinicamente, porém sofrem afoiçamento das hemácias em pressão de oxigênio muito baixas

Distúrbios que Afetam as

Proteínas EstruturaisDistrofia Muscular Duchene (DMD)

Distrofia Muscular Duchene

Doença severa relativamente comumAssociada uma deterioração clínicaDistúrbio ligado ao XCaracteriza-se pela má formação da proteína distrofina

Distrofia Muscular DucheneFenótipo masculino – Desenvolvem fraqueza muscular entre 3 e 5 anosComeçam a ter dificuldade para subir escadas e levantar-se na posição sentadaAcentuada lordose lombarComprometimento muscular simétricoInício dos membros inferiores e posteriormente superioresPseudohipertrofia das panturrilhas – devido infiltração fibrosa e lipídica dos músculosInsuficiência respiratória ou cardíacaEstágios iniciais – nível sérico de creatinina-cinase está muito elevadoRedução do QIGrande maioria que somente porta são assintomáticos

Fenda Palatina

Distinta da fenda palatina sem fenda labialFalha na fusão do processo frontal com processo maxilar por volta do 35º dia de gestaçãoÉ heterogênia e inclui formas monogênicas isoladasSíndromes associadas – trissomia do 13Casos resultantes de exposição teratógenos – rubéola, talidomida

Agentes Teratogênicos

Qualquer agente que produz má formação ou eleva incidência populacional de uma má formaçãoCompõe-se de agentes infecciosos radiação ou drogas

Fatores de Análise da Teratogenicidade

Época da exposição ao teratógenoDosagemGenótipo do feto e materno

Síndrome do Álcool Fetal

Conseqüência da exposição ao álcool incluem atraso no crescimento pré e pós natalFácies típicasFissuras palpebrais estreitas e hipoplasia facial médiaDefeitos no esqueleto – anomalias articularesDefeitos cardíacosRetardamento mental

Aconselhamento Genético

Maior conhecimento dos cromossomos e de seus genesAbortos sucessivosCasos de doenças genéticas na família – mulher ou homemCasais normais que já tiveram um filho com anomalia genética ou cromossômicaCasais consangüíneosIdade (materna)Casos de radiações ionizantes e drogas que provocam mutações

Diagnóstico Pré-Natal

Detectar anomalias presentes no fetoIndicações restritasInvasivos ou não

Procedimentos para Obtenção de Tecido

FetalAmniocentese Coleta de amostras das vilosidades coriônicas (CAVC)CordocenteseFetoscopia

Amniocentese

Punção do âmnioProcesso de remoção de amostra do líquido amniótico por via transabdominal com uma seringaContém células de origem fetal que podem ser cultivadas para fins diagnósticosUltra-sonografia facilita o procedimento confirmando idade gestacional antecipadamente e delineando a posição do feto e da placenta

CAVC

Procedimento usado para obter tecido do trofoblasto fetalÉ aspirado da área vilosa do cório por via transcervical ou transabdominal para cariotipagem e análise bioquímica ou do DNA

Fetoscopia

Feito em situações muito especiaisFeto é visualizado por meio de cânula com fibra óptica introduzida no útero da mãeObservação de anomalias morfológicas como fenda faciais e defeitos nos membros

Exames Laboratoriais

Análise do DNADosagem alfa-fetoproteína

Dosagem Alfa-fetoproteína

Dosada no líquido amniótico ou soro maternoExtremamente úteis no pré-natalRisco de defeito do tubo neural