Meningite

Caso Clínico - MENINGITETP8 Prof. Dr. Mário Mascarenhas

Carolina CorreiaFernando Azevedo Telma CaladoVânia Caldeira

2008/09

Mecanismos da Doença3.º ano Medicina

História Clínica

•Bebé Marques, 10 meses idade•Internamento

▫Febre▫Vómitos▫Sonolência

•Exame objectivo:▫Febre, 38ºC▫Fotofobia▫Sinais de irritação meníngea

Análises Laboratoriais• Amostra de sangue:

▫ Hemoglobina 13,5 g/dl (12,2±2,3)▫ Hematócrito 35% (36±5)▫ Leucócitos 20.000/mm3 (6-17.500)

89% neutrófilos▫ Glicose 110mg/dl (60-110)

• Líquido Céfalo-raquidiano (LCR) - turvo:

▫ Leucócitos 4.600/mm3 (‹ 5)90% neutrófilos (sem)

▫ Glicose 30mg/dl (›2/3 glicémia)▫ Proteínas 250mg/dl (20-45)

▫ Exame bacteriológico: Streptococcus pneumoniae

Fig.1 – Punção Lombar.

Resumo Achados Laboratoriais•Sangue:

▫Leucocitose com neutrofilia

•LCR:▫Pleiocitose▫Hipoglicorráquia▫Hiperproteinorráquia▫Infecção por Streptococcus pneumoniae

Diagnóstico

•MENINGITE PNEUMOCÓCICA

▫Processo inflamatório do espaço subaracnoideu e das meninges que revestem o SNC (leptomeninge)

Fig.2 – Meninges num estado normal e numa situação de meningite.

Etiologia•MENINGITES INFECCIOSAS:

• Bacteriana ou Meningite Piogénica Aguda

• Viral ou Meningite Asséptica Aguda• Fúngica• Outras meningites: agentes químicos ou tumorais

Idade

< 3M 3M – 18A 18-50A > 50A

Estreptococos grupo B X

Escherichia coli X

Listeria monocytogenes X X

Neisseria meningitidis X x X

Streptococcus pneumoniae

x X X

Bacilos aeróbios Gram - x x

Meningites Bacterianas•Uma das emergências infecciosas mais comuns•Grande morbilidade e mortalidade•Os hospedeiros com imunodeficiência são particularmente susceptíveis •A meningite mais frequente era causada pela Hemophilus influenzae•Actualmente o organismo mais prevalente

em adultos é o Streptococcus pnemoniae (30-

50%)

Fig.3 – Meninges.

Meningite Pneumocócica – Factores de Risco

•Pneumonia pneumocócica•Sinusite ou otite média pneumocócica•Alcoolismo•Diabetes•Esplenectomia•Deficiência do sistema do complemento•Traumatismo craniano com fractura da

base do crânio e rinorreia de LCR

Manifestações Clínicas• Febre• Cefaleia• Meningismo (rigidez)• Fotofobia• Letargia • Confusão • Náuseas • Vómitos • Sinal de Kernig*• Sinal de Brudzinski*• Paralisia IV, VI e VII nervos

cranianos (10-20% dos casos)• Convulsões • Coma

Fig.4 – Principais sintomas da meningite.

*Observação Clínica - Sinais

Sinal de Kernig Sinal de Brudzinski

Manifestações Clínicas

•LCR turvo ou purulento com a pressão aumentada

•Principal sinal de meningite: pleiocitose neutrofílica

•Aumento dos níveis proteicos no LCR•Diminuição da glicose no LCR•Coloração Gram+ para bactérias

Fisiopatologia da Meningite

•Colonização da nasofaringe pela Streptococcus pneumoniae

•A bactéria segrega uma protease de IgA que inactiva anticorpos do hospedeiro e facilita a aderência à mucosa

Fig.5 – Streptococcus pneumoniae.

Fisiopatologia da Meningite• Nas células epiteliais:

vacúolos contendo destruição junções as bactérias epiteliais estreitas

Espaço intravascular

• Bactérias têm cápsula polissacarídica:

Fagocitose Acção bactericida do complemento


• Bactérias aderem ao endotélio dos capilares cerebrais

• Atravessam a BHE• Alcançam o LCR• Multiplicam-se

rapidamente• Poucas defesas imunes do

hospedeiro – LCR normal tem:▫ ↓ leucócitos▫ ↓ proteínas do

complemento▫ ↓ imunoglobulinas ▫ Natureza líquida pouco

favorável à acção neutrofílica

Fig.6 – Estrutura da barreira hemato-encefálica.


• Indução da resposta inflamatória:▫Lise bacteriana componentes daparede celular (PAMPs PRRs)

Ácido teicóico Peptidoglicano

estimulação:

Microglia Astrócitos citocinas inflamatórias Monócitos e quimiocinas Células endoteliais Leucócitos

Fig.7 – Astrócitos.


•Quimiocinas migração por quimiotaxia dos leucócitos (leucocitose e pleiocitose)

•Citocinas inflamatórias:▫IL-1 (febre)▫TNFα ▫IL-6▫IL-8▫PAF▫PGE2

Fig.8 – Migração dos leucócitos por quimiotaxia.

Fisiopatologia da Meningite• Resposta Inflamatória (citocinas):

▫ ↑ Permeabilidade da BHE Extravasamento de proteínas séricas para o LCR Edema vasogénico

▫ ↑ Síntese de selectinas Maior aderência leucócitos ao endotélio Maior permeabilidade vasos sanguíneos Extravasamento proteínas plasmáticas

▫ Produção de mediadores da resposta inflamatória a.a. excitatórios espécies reactivas de O2 morte celular NO

Fig.9 – Meningite.


▫Alterações do fluxo sanguíneo cerebral Inicialmente aumenta o fluxo Depois diminui o fluxo sanguíneo com perda da auto-

regulação cerebrovascular Aumento o metabolismo anaeróbio Aumenta a produção de lactato e diminui o transporte

glicose no LCR (hipoglicorráquia) Disfunção neuronal transitória ou permanente

▫Desgranulação dos neutrófilos Libertação metabolitos tóxicos Edema citotóxico Lesão e morte celular Fig.10 – Acção neutrofílica.


•Formação de exsudado purulento (leucócitos e proteínas)▫Obstrução do fluxo do LCR no sistema

ventricular▫↓ Capacidade de reabsorção de LCR das

granulações aracnoideias

Hidrocefalia Edema intersticial

Fig.11 – Hidrocefalia.


•Outras complicações da meningite:▫Obstrução artérias pelo exsudado +▫Infiltração da parede arterial por células

inflamatórias

isquémia/enfarte▫Vasculite trombose ramos A. Cerebral Média

trombose seios venosos cerebrais

tromboflebite veias corticais cerebrais


vasogénico•Edemas intersticial Hipertensão

citotóxico Intracraniana

Sinais:Alteração nível consciênciaPapiledema Midríase pupilarDepressão reflexos pupilaresParalisia VI par cranianoReflexo de Cushing

(bradicárdia, dispneia, HTA)

Herniação Cerebral

(1-8%)

Coma

Fig.12 – Papiledema.

Fig.13 – Resumo da fisiopatologia das complicações neurológicas da meningite bacteriana.

Terapêutica Antibiótica

• É fundamental para o tratamento adequado e deve ser imediatamente iniciada após o diagnóstico

Cefalosporinas (ceftriaxona, cefotaxima) Vancomicina

• Pode libertar fragmentos bacterianos inflamatórios potencia a inflamação

• Corticosteróides parecem diminuir a mortalidade em adultos com Meningite Pneumocócica

• Administração de dexametasona 20 min antes da terapêutica antibiótica inibe síntese IL-1 e TNF

Diminui a inflamação meníngea Diminui as sequelas neurológicas

Fig.14 – Ceftriaxona.

Experimental pneumococcal meningitis in mice:

a model of intranasal infectionZwijnenburg PJ, van der Poll T, Florquin S, van der Deventer SJ, Roord JJ, van Furth AM

J. Infect. Dis. 183: 1143-1146, 2001OBJECTIVOS:• criação de um modelo de ratinho de meningite

pneumocócica que mimetiza a via de infecção desta doença nos humanos.

RESULTADOS:Ratinhos inoculados % casos de Meningite

S. Pneumoniae + hialuronidase- Via intranasal

50%

S. Pneumoniae- Via intranasal

0%

S. Pneumoniae + hialuronidase- Via intravenosa

75%

S. Pneumoniae- Via intravenosa

75%

Experimental pneumococcal meningitis in mice:

a model of intranasal infectionZwijnenburg PJ, van der Poll T, Florquin S, van der Deventer SJ, Roord JJ, van Furth AM

J. Infect. Dis. 183: 1143-1146, 2001

DISCUSSÃO:• Após a colonização das vias respiratórias superiores, a

hialuronidase facilita a invasão pneumocócica na circulação sanguínea.

• O modelo de ratinho, mimetiza a meningite pneumocócica humana, podendo ser utilizado no estudo da fisiopatologia e do tratamento da doença.

Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitis

Braun JS, Novak R, Herzog K-H, Bodner SM, Cleveland JL, Tuomanen EINature Medicine 5: 298 – 302, 1999

OBJECTIVOS:• demonstrar que o inibidor de caspases z-VAD-fmk ,

introduzido em ratinhos com meningite pneumocócica experimental, previne:

- a apoptose dos neurónios do hipocampo - o afluxo de leucócitos para o compartimento do LCR

RESULTADOS:• A meningite induz apoptose massiva dos neurónios do

hipocampo. - menos de 55% de neurónios vivos no hipocampo. • Z-VAD-fmk bloqueia a perda neuronal no hipocampo.

Ratinhos Resultados

S.pneumoniae + z-VAD-fmk

caspase-3

↓ % de leucócitos do LCR

S. pneumoniae + z-FA-fmk

↑ caspase-3

↑ % de leucócitos do LCR

Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitis

Braun JS, Novak R, Herzog K-H, Bodner SM, Cleveland JL, Tuomanen EINature Medicine 5: 298 – 302, 1999

RESULTADOS:• O dano neuronal na meningite é devido a factores intrínsecos.

• LCR de ratinhos infectados com meningite induz apoptose de neurónios humanos “in vitro”.

DISCUSSÃO:• Na utilização de antibiótico, o inibidor de caspases pode contribuir

para um promissor tratamento adjuvante da meningite bacteriana: - ↓ neurotoxicidade do produtos bacterianos libertados pela acção

do antibiótico - ↓ inflamação do LCR

• Nova direcção na prevenção de sequelas neurológicas da meningite bacteriana

IB4

↓ leucócitos no LCR

↓ perda neuronal no hipocampo

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