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Seminário do módulo de neuroendocrinologia da disciplina "Bases conceituais das neurociências", 2009, do curso de pós-graduação em Neurociências e Biologia Celular da UFPA
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Controle Neuroendócrino da Homeostase dos Fluidos Corporais
Ijair Costa
Caio Maximino
Suellen Moraes
Tarcyane Garcia
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁINSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
PÓS GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS E BIOLOGIA CELULARBASES CONCEITUAIS EM NEUROCIÊNCIAS – NEUROENDOCRINOLOGIA
PROFESSOR DOMINGOS PICANÇO-DINIZ
INTRODUÇÃO
CONSTÂNCIA DO MEIO INTERNO
- OSMOLALIDADE PLASMÁTICA
- VOLUME DOS COMPARTIMENTOS
CONTROLE - INGESTÃO
- EXCREÇÃOÁGUA E SAL
OSMORRECEPTORES
MECANORRECEPTORES
COVs, AV3V, AP
Vasos hepáticos, renais, intestinais
Osmolalidade plasmática/ concentração de sódio
Volume/ pressão
Sistema Cardiovascular
Complexo Basolateral
AmígdalaComplexo
Corticomedial
Área septal
Bulbo olfatório
(+)(–)
Hipotálamo Ântero-medial(HMA) (+)
Hipotálamo Ântero-lateral
(–)(HAL)
Estimula a reposição
de Sal
Inibe a reposição
de Sal
(–)(+)
SINAIS AFERENTES
RESPOSTAS EFETORAS
INTEGRAÇÃO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Osmolalidade Plasmática [Na+]
Volume sanguíneoPressão sanguínea MODULADORAS
Secreção de AVP e OT
Ativação do SRA
Ativação do SNA
Secreção de ANP/adaptação cardiovascular
COMPORTAMENTAIS
Ingestão de Sódio e Água
EXCRETORAS
Excreção renal de água e eletrólitos
VASOPRESSINA (AVP) OCITOCINA
HIPOVOLEMIA/ HIPEROSMOLALIDADE
Receptores –G Receptores -G
V1a, V1b V2 Gq Gi
Fosfolipase C
IP3 DAG
AMPc
Controle da pressão
sanguínea
Efeitos Antidiuréticos Contratilidade
Miometral
VASOPRESSINA OCITOCINA
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Aumento do Consumo de
H2O2
Diminuição do consumo de Sal
Sistema Hipotálamo-hipofisário
* Núcleo Paraventricular (PVN)* Núcleo Supra-Ótico (SON)
Sistema Renina–Angiotensina (SRA)
Sistêmico
Cerebral
SRA –SISTÊMICO:• Manutenção da concentração de Na+ do LEC• Liquido orgânico
Angiotensinogênio / fígado/ C. Sistêmica (renina)RENINA (RINS – arteríola aferente do G. renal)
Angiotensinogênio Ang-I Ang-I Ang-II pulmões,rins,cél.endot. sist. vascular
RENINA
ECA
Mecanismos de controle da secreção de Renina
Principais Estimulos:• P.A. Renal / da Na+ que alcança as células da mácula densa.
• Estimulação da inervação beta-adrenérgica renal.• Catecolaminas circulantes/prostaglandinas e prostaciclinas.
Principais Inibidores:• Ang-2 / ANP / AVP
Mecanismos envolvidos na síntese de Renina
Liberação de Noradrenalina nas terminações simpática renais
Ativação pelo cAMP Produção de Prostaglandinas na Mácula Densa ( Na+)
Elevação da concentração de Ca+ intracelular
• Outros: NO (síntese – elementos vasculares e células tubulares renais)
NOS / Renina // ativação de cGMP Renina
Ações da Angiotensina II Angiotensina I Angiotensina II ( PA )
Retenção de água Aldosterona e sais
Ação sobre Receptores:• Células da musculatura vascular / Zona glomerular do Córtex Adrenal• Túbulos Renais
Estimula : secreções ACTH / AVP / catecolaminas / vasoconstrição / comportamento
alimentar (ingestão de água e apetite ao sódio)
Sistema Renina-Angiotensina Cerebral
Aspectos Gerais
• PA Sede apetite Na+ secreção AVP ACTH
• Funções cognitivas / AT1• ANG II Cerebral regula PA independentemente do RAS
Sistêmico por interferir na secreção de AVP, ACTH ou na modulação de reflexo barorreceptor e da atividade de eferências sinápticas.
• ANG II Sistêmica / órgãos circunventriculares
• Enzimas / receptores da ANG / identificados no cérebro.
Evidências da localização cerebral do RAS
• Gatten (1978) Núcleo Caudado de cães : Renina
• Radioimunoensaio / imunohistoquímica
• Angiotensinogênio / hipotálamo / tronco cerebral
Mecanismo de síntese da ANG II Cerebral
ANG I ANG II ANG III
NH2 PEPTIDASE
ANG IV • ANG II / IMUNOCITOQUIMICA – HIPOTÁLAMO, SFO, SL, BULBO, NÚCLEO
CAUDADO, PUTÂMEN, COLUNA INERMÉDIO-LATERAL SIMPÁTICA
ECA
• Receptores ANG :
• Receptores de membrana AT1 e AT2
• AT1// Vasoconstrição,secreção de aldosterona etc..
• AT2//Diferenciação celular , vasodilatação etc..
• AT1 (SNC) auto-radiografia – Diencéfalo, Mesencéfalo, Ponte e M. Espinhal, pequenas e grandes artérias adjacentes às meninges e plexo coróide.
E. Neurais Sensíveis à ANG II
• Lâmina terminal/CVOs/áreas límbicas• AP/SFO/OVLT - sítios de ANG• AP- Ação pressora da angiotensina• SFO- comportamento de ingestão,secreção de
AVP• OVTL
• Funções da AGN II no desencadeamento da sede e apetite ao sódio.
• Interações da ANG II com outros hormônios.
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E A HOMEOSTASE HIDROELETROLITICA
O papel da inervação Simpática Renal sobre a excreção de Sódio
• Rim: regula homeostase cardiovascular e hidrossalina.– Excreção de NaCl– Excreção de Agua– Secreção de renina
• Controle Fatores humorais
SNS
• Nervos simpáticos renais:– Túbulos– Vasos– Células granulares justaglomerulares
• Controlam:– Fluxo, taxa de filtração,transporte de água e
solutos e produção/secreção hormonal via SNC e periférico, pela atividade do RSNA.
• NSR são estimulados: redução PA e volume LEC.
• > volume LEC = reduz atividade Simpática Renal para aumentar excreção.
• Estimulação NN S. Renal via adenoreceptores β libera noradrenalina:– Vasoconstrição– Antinatriurese– renina
• Antinatriurese se deve ao aumento da reabsorção tubular NaCl e H2O, redução do fluxo sng. Renal e taxa filtração e s.renina-ang
• Desnervação renal: 25% reabsorção tubular é feita,ação apenas da ANGII
• Para ANGII ser efetiva é necessário inervação. Intacta.
Regulação da atividade neuronal simpática renal pelo SNC
• Diencéfalo e TC: regulam por projeções diretas do cérebro para pré-ganglionares(ME)
• Reflexos modulam RSNA:– Artérias periféricas, barorreceptores cardíacos,
quimiorreceptores e somáticos.• ANGII – agir em SN como neurot/ horm. A forma
circulante age na AP* N. trato solitário e N. parabraquial lateral.*
*Lesão = inibe hipertensão crônica via ANGII
O papel de Receptores alfa-adrenérgicos e colinérgicos do SNC no controle da Natriurese
Experimento Resultado Referências
Carbacol na LHA Aumenta diurese e natriurese
Silva-Netto, 1980
Carbacol LHA
Inervados Aumeta natriurese/ diurese, sem alterar filtragem glomerular e fluxo renal
IdemRedução Taxa [(F/P) In]
Silva-Netto, 1986
Desnervados
ConclusãoNatriurese carbacol-induzida independe da alteração na atividade neuronal eferente renal. (=OT/ ANP)
*Fluido tubular/ plasma
REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA DA SECREÇÃO DE ANP
Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral
• Anderssons e cols. 1966: Hipotálamo exerce participação no controle da homeostase hídrica e salina.
• Anos 60 : Papel do SNC ingestão.– Lesões bil. hipotálamo – ingestão seletiva
Área Septal
AV3V
Complx. Amidalóide
Hipotálamo
Bulbo olfatório
Ingestão/ excreção de NaCl
Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral
Lesão Resposta
Hipotálamo anteriorPVN e NSO
Redução Ingestão NaCl
Área Septal, Bulbo olfatório,Região corticomedial da amígdala
Aumento ingestão NaCl
Hipotálamo anterior (+) Área Septal, Bulbo olfatório e amígdala
Abolição do aumento
Estimulo elétrico Resposta
Área Septal e amígdala Redução da Ingestão NaCl
ConclusãoVia neural controladora converge para hipotálamo, principal circuito integrador.
Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral
• Novas técnicas: neurônio secretores de ANP e seus receptores no SNC
Estimulação Central (ivc) Resultado
NaCl 2% ou Carbacol Aumento [ANP] plasmática e natriurese
ANP - Inibe liberação de AVP e OT- Inibe hormônios neuro-hipofisários por inibição pre-
sináptica (glutamato).*
* Estímulo osmótico
Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral
• O ANP cardíaco atinge SNC podendo auto regular-se. (AR -)
• AV3V = < [ANP] plasma pela expansão volumétrica sem PA; FC
• ICV = Reduz excreção basal de NaCl e bloqueia natriurese via colinérgica.
Neurotransmissores / neuromoduladores do SNC e modulação da Homeostase Hidromineral
• Dopamina– Aumenta o fluxo sanguíneo renal; filtragem,
secreção de Na+ e depuração de creatinina independente de efeitos cardíacos.
– Baixas doses: diminuem resistência vascular sistêmica renal, aldosterona e interage com ANP - rins.
– Potencializa efeito diurético/ natriurético -ANP
Neurotransmissores / neuromoduladores do SNC e modulação da Homeostase Hidromineral
• Interação com diferentes subtipos de R = efeitos antagônicos.
• Lee e col. (2000), inibe ou estimula ANP, de acordo com subreceptor.
• Via infusão: natriurese e diurese sem ANP• ANP não envolvida na natriurese por dopa
Diurese e natriurese
ANP
Simpatectomia central
Antagonista Dopa
• Neurônios GABAérgicos hipotalâmicos– Atuação desses na AVP pouco estabelecido.
– GABA no 3ºV não altera resposta secretora AVP; pressora ANG II nem carbacol.
– Mais, >PA por ANG II (sist) > GABA (prox. PVN), sem alterar AVP.
– ANP (PO e hipot. Ant) < GABA
• Endotelinas• Células endoteliais; regula funções
cardiovasculares.• Atua em células alvo por ETA e ETB• No SNC controla PS e met. Eletrolítico
ET SNC
Aumenta PA
Secreção de AVP (vivo, vitro)
Resposta pressora independe de AVP, ratos Bratelboro
• Investigações
ET
AV3V – expansão hídrica = natriurese; aumento ANP
IV – sem alterações em ANP
Central – aumento PA; AVP; nada em ANP*
CulturaNeur. diencefálicos
Átrio cardíaco (vitro)Aumento ANP
*SNC: PA; AVP; via simpática, > FC, com natriurese induzida por ANP
• Neurotensina
• Peptídeo intestinal, presente nos rins.• Aumenta concentração via alimentar.• Reduz PS; natriurese e níveis de ANP.
• Substância P– SNC e fibras aferentes; ação inibitória na excreção
de NaCl– Evidencias:
• Injetada na APO medial de animais com sobrecarga hídrica = redução na excreção de NaCl/K e volume
• Antagonista = revertia processo• SP bloqueio parcialmente o carbacol (natriurese)
• Hormônio estimulante dos melanócitos.– Lobo intermédio da hipófise; controle hidromineral;
ação natriurética; estimula ANP
– Ação α-MSH independe PS e hemodinâmica renal, tendo ação inibitória direta na reabsorção tubular NaCl; aumenta [ANP] plasmáticas – ação no átrio e modulação via autonômica.
• Neuropeptideo Y– SNC e SNP;– Modula função renal
– PYY – ação oposta ANP
– Modulação ANP – nível atrial
Fluxo renal
Natriurese
[ANP] sistêmico
Peptídeos opióides
Opióides endógenos
• Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met• Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
– Gerados a partir da clivagem da proencefalina.• α-dinorfinas• Dinorfina A• Dinorfina B
– Gerados a partir da clivagem da prodinorfina• β-endorfina
– Gerado a partir da clivagem da POMC
δ
κ
μ
Receptores μ-opióides• A maior parte dos analgésicos
opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre receptores μ.
• 7TM; ligam-se a proteínas Gi e Go (Gi: INH AC, EXC canal K+, INH canal Ca2+; Go: EXC PLC, INH canal Ca2+).
• “Alternative splicing” do MOR-1 gera diferentes variações dos receptores; esses receptores costumam variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal).
RCSB PDB: 2iqo
-○- β-endorfina
-●- D-ala2-m-enk
-○- Salina
-●- Morfina
-■- Vasopressina
Huidobro-Toro & Huidoboro, 1981
Naloxona
Salina
Receptores μ-opióides na regulação neuroendrócrina
• A injeção endovenosa de β-endorfina ↑ AVP plasmático de forma dose-dependente e hormética.
• A administração sistêmica de morfina em ratos normo-hidratados apresenta efeito diurético, ↑ reabsorção Na+ e Cl-.
• A administração i.c.v. de β-endorfina ↓ a [AVP]plasm de ratos normo-hidratados ou mantidos sob restrição hídrica.
∴“[a] morfina [ou outros agonistas μ-
opióides] deve exercer uma ação direta nos túbulos renais, sem alteração na hemodinâmica renal e na filtração glomerular” (p. 97)
Receptores κ-opióides• Ligante endógeno é a dinorfina A.
• 7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico (proteínas Go e Gi) semelhantes.
• Fármacos: cetociclazocina, pentazocina, nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas μ) efeito psicotomimético acentuado.
PDB: 2A0D
Receptores κ-opióides• “[a] administração de agonista κ-opióide aumenta a diurese, um efeito
mediado aparentemente pela inibição da liberação de AVP”.
• ⊶ de agonista no ventrículo lateral (em animais privados de água) ↓ os níveis plasmáticos de ocitocina.
• ⊶ de antagonista (naloxona) ↑ ocitocina plasmática na gestação. Esse efeito é acompanhado da atividade neuronal, indexada pelos níveis de c-fos.
• ⊶ de dinorfina estimula a liberação de ANP in vivo.
Receptores δ-opióides
• Seletivos para encefalinas;
• 7TM; mecanismo de ação controverso;
• Ainda não existem fármacos que agem sobre esses receptores; relevância clínica limitada, por enquanto.
http://www-personal.umich.edu/~him/odsup3.htm
Receptores δ-opióides e regulação neuroendócrina
• FK 33824 tem efeito antidiurético e diminui a excreção renal de Na+ e K+ quando injetada no órgão subfornical (em ratos com sobrecarga hídrica).
• Encefalina aumenta os níveis plasmáticos de AVP.
Receptor ORL-1• Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides
tradicionais.
• Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ.
• As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides (o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros receptores).
• Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos outros.
Denervação renal
Dimerização de receptores opióides
• Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (homodímeros) ou com outros GPCRs (heterodímeros).
• Em alguns casos, os heterodímeros apresentam propriedades farmacológicas “sinergísticas”.
• Também podem se associar a receptores adrenérgicos.
Opióides endógenos na diurese, natriurese e controle das [ ] de ANP, AVP e OT
κ-opióide δ-opióide μ-opióide N/OFQ
Diurese ↑ ↓ ↑ ↓
Natriurese ↓ ↓ ↓ ↑
[ANP] ↑
[AVP] ↑ ↑ endovenosa
↓ i.c.v.
[OT] ↑ gestação
↓ privação
“Em resumo, os resultados supracitados indicam que peptídeos opióides e análogos apresentam efeitos opostos sobre a diurese e natriurese. As respostas diuréticas e natriuréticas são provavelmente causadas pela liberação de ANP e ocorrem em baixas doses desses peptídeos; em doses elevadas, determinam a liberação de AVP e conseqüente antidiurese”
Disparo lento dos neurônios AVPérgicos do SON como set point do equilíbrio hidromineral
• A maior parte dos nrns magnocelulares AVPérgicos da SON apresentam um padrão de disparos lento (< 2 Hz) e irregular semelhante a uma distribuição de Poisson.
• Quando uma proporção pequena destes dispara (após perda de sangue, desidratação progressiva ou injeção de hipertônicos), esse padrão muda para uma resposta fásica regular (controlada por IK+ e ICa++). (Roper et al., 2004)
• A dinorfina (agonista κ-opióide) regula a duração do disparo e a atividade de “salva” (burst) das células AVPérgicas do SON.
• Esse processo de disparo só ocorre quando há pressão homeostática suficiente (i.e., desequilíbrio hidromineral)
Ocitocina• A OT exerce um efeito estimulador do ANP no coração, e
apresenta efeito inotrópico e cronotrópico negativos.
• Aumenta a atividade de renina plasmática em hipovolemia.
• A OT apresenta rcpts em cardiomiócitos e vasos sangüíneos periféricos, sugerindo uma ação vasodilatadora.
• A OT é sensível à regulação estrogênica.
AVP
• É co-liberado com a OT em resposta ao aumento da osmolalidade plasmática.
• Ativa a NOS renal, liberando NO e produzindo cGMP; este atua na membrana luminal dos túbulos, fechando os canais de sódio dependentes de amilorida.
O peptídeo natriuérico atrial
Ou: Como os romanos observavam demais as excreções dos outros
• Bols e aliados: extratos atriais causam efeitos natriuréticos.
• “O ANP liberado pelos miócitos atriais circula até os rins, induzindo diurese e natriurese” (p. 98).
• “A urodilatina é um peptídeo natriurético (...) sintetizado no túbulo distal e age aumentando a natriurese e a diurese de forma parácrina sobre as células tubulares renais.”
Receptores ANPérgicos
• NPR-A: Ligado à guanilato ciclase.
• NPR-B: Ligado à guanilato ciclase.
• NPR-C: Ligado ao receptor de “clearance” (depuração)
RCSB PDB: 1t34
Sítios natriuréticos neurais• Lesões da eminência mediana bloqueiam o efeito
natriurético, caliurético e antidiurético do NaCl, carbacol (agonista colinérgico não-seletivo) ou noradrenalina.
• ⊶ central do ANP inibe a ingesta de água induzida pela desidratação ou pela ANG II.
• ⊶ de ANP ↓ ingesta de NaCl em ratos depletados de sal.
● WT○ Npr3-/-
Clearance de ANP
● WT○ Npr3-/-
△ Npr3+/-
Osmolalidade urinária 0, 1 ou 2 hs após sobrecarga de águaou após 12 hs de privação
Estímulos (e efeitos dessa estimulação) para os nrns ANP
• ↑ [Na+]: órgão vasculoso da lâmina terminal (OVLT), órgão subfornical (SFO), área postrema (AP).
• Expansão do volume extracelular
• ↓ ingesta de H2O• ↓ ingesta de sal• ↓ AVP• ↓ ACTH• ↓ LH• ↓ Prl
• ↑ excreção de Na+• ↓ aldosterona
• A qtd de ANP na neuro-hipófise e hipotálamo é cerca de 10.000x < do que a estocada no coração.
• Esse ANP cardíaco pode atuar diminuindo a força de contração e freqüência cardíaca, relaxando os vasos, diminuindo a resistência periférica, e produzindo diurese, natriurese e inibição da ingesta de sal e água Equilibra a homeostase de volume que foi alterada pela EVE.
Barorreceptores(átrio direito)
EVE
NTS
LCNrns ACh
hipotálamoNrns ANPhipotálamo
OT SON OT PVN
↑ [ANP]
↑ [OT]
NATRIURESE
ANPOTNO
Prostaglandinas
(+)
Renina-angiotensinaAtividade do nervo simpático
VasopressinaEndotelina
(-)
VasodilataçãoNatriurese
http://www.slideshare.net/caio_maximino/neuroendocrino