1 - FASES DA INTOXICAÇÃO

Conceitos Importantes

Fases da Toxicologia

LUANA SANTANA

Conceitos

• “É a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo”

• Seizi Oga

• “Toxicologia é a disciplina que integra toda a informação científica de modo a preservar e proteger a saúde e o ambiente da periculosidade apresentada por agentes químicos e físicos”

• Sociedade de Toxicologia Americana

Toxicologia

Conceitos

Agente químico (AQ) ou Físico (AF)

• Capaz de produzir um efeito

Sistema biológico (SB)

• Com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito

Efeito resultante

• Que deverá ser adverso para o SB

Os elementos básicos da Toxicologia

É necessário a existência de um meio adequado através do qual o SB e o AQ possam interagir

Conceitos

• Entidade química (física) capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição

Agente Tóxico (AT)

• É o AT já absorvido, apto a atuar em seu sítio de ação no organismo

Toxicante

• Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo

Xenobiótico

Agentes Tóxicos - Classificação

Quanto à natureza

Naturais

Mineral

Vegetal

Animal

Sintéticos

Agentes Tóxicos

Quanto ao órgão ou sistema onde atuam

Nefrotóxicos

Neurotóxicos

Hepatotóxicos

Genotóxicos ...

Agentes Tóxicos

Quanto às características físicas

Gases

São fluídos, sem forma, que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura

CO – monóxido de carbono

NO – óxido nítrico

NO2 – óxido nitroso

O3 – ozônio

Agentes Tóxicos

Quanto às características físicas

Vapores

São as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais

Vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos

Benzeno Tolueno Xileno ...

Agentes Tóxicos

Quanto às características físicas

Partículas ou aerodispersóides

Partículas de tamanho

microscópico, em estado sólido ou

líquido

Poeiras Fumos Neblinas Névoas

...

Conceitos

• Toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisilógico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor

Fármaco

• Agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de uma determinada substância

Antídoto

• É a denominação dada às moléculas protéicas de origem natural que podem provocar efeitos tóxicos graves

Toxina

Conceitos

• Efeito que deriva do principal • Ex: retenção hídrica devida ao uso de corticóides

Efeito Secundário

• Dose capaz de causar um efeito

Dose Efeito

• Usada para designar a porcentagem da população em que se manifesta o efeito

Dose Resposta

Conceitos

Toxicidade

• É a capacidade inerente e potencial do agente tóxico de produzir maior ou menor efeito nocivo sobre os organismos vivos, em condições padronizadas de uso

• Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo

• Se for administrada em quantidades muito pequenas

• Uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando

• A quantidade administrada for muito grande

Conceitos

Parâmetros utilizados para medir a Toxicidade de uma substância

• DL50

• Geralmente é a primeira experiência com uma nova substância química

• Dose necessária para causar morte em 50% da população estudada

• Provável dose letal oral para homens

Conceitos

Substância química DL50, rato macho, via oral, mg/Kg de peso corporal

Etanol 7.000

Cloreto de sódio 3.000

Sulfato de cobre 1.500

DDT 100

Nicotina 60

Tetradotoxina 0,02

Dioxina (TCDD) 0,02

DL50 para algumas substâncias químicas

Conceitos

Classificação dos AQ, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de toxicidade,

de acordo com a provável dose letal para humanos

Super tóxica < 5 mg/Kg 6

Extremamente tóxica 5 - 50 mg/Kg 5

Muito tóxica 50 - 500 mg/Kg 4

Moderadamente tóxica 0,5 - 5 g/Kg 3

Ligeiramente tóxica 5 - 15 g/Kg 2

Praticamente não-tóxica > 15 g/Kg 1

Categoria de Toxicidade Provável DL oral/humanos Classe

Conceitos

Intoxicação

• É um conjunto de efeitos adversos produzidos por um AQ (ou físico) endógeno ou exógeno, em decorrência de sua interação com o sistema biológico

• É o desequilíbrio orgânico ou o estado patológico provocado pela interação entre o AQ e o organismo,.

Fases da Intoxicação

Clínica - Efeito

Toxicodinâmica

Interação do AQ com receptores

Toxicocinética

Absorção Distribuição Armazena-

mento Biotransfor-

mação Excreção

Exposição

Entrada no organismo

AQ

Dose

Fases da Intoxicação

Fase de Exposição

• Corresponde ao contato do agente tóxico (AT) com as superfícies externa ou interna do organismo

• Considerar:

• Via de introdução

• Frequência

• Duração da exposição

• Propriedades fisico-químicas

• Dose ou concentração do xenobiótico

• Susceptibilidade individual

Fase de Exposição

• Via ou local de exposição

– Via gastrintestinal

• Ingestão

– Via pulmonar

• Inalação

– Via cutânea

• Contato

– Via parenteral

EV > Pulmonar > Intraperitoneal > SC > IM > ID > Oral > Cutânea

Potência e velocidade de

aparecimento do efeito tóxico

Fase de Exposição

• Duração e frequência da exposição

–Quanto a duração

• Exposição aguda

– Exposição única ou múltipla que ocorra em um período máximo de 24 horas

• Exposição sub-aguda

– Aquela que ocorre durante algumas semanas

» 1 mês ou mais

Fase de Exposição

• Duração e frequência da exposição

–Quanto a duração

• Exposição sub-crônica

– Aquela que ocorre durante alguns meses

» Geralmente por 3 meses

• Exposição crônica

– Ocorre durante toda a vida

Fase de Exposição

• Duração e frequência da exposição –Quanto a frequência

• Doses ou concentrações fracionadas podem reduzir o efeito tóxico – Caso a duração da exposição não seja aumentada

• Exemplo – Dose única de um AT que produz efeito imediato e

severo, poderá produzir menos do que a metade ou nenhum efeito, quando dividida em duas ou mais doses, administradas durante um período de várias horas ou dias

Fase de Exposição

• Duração e frequência da exposição

–Quanto a frequência

• A redução do efeito provocado pelo aumento de frequência (fracionamento da dose) só ocorrerá quando:

Fases da Intoxicação

Fase Toxicocinética

• Consiste no movimento do AT dentro do organismo

• Todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do AQ nos diferentes tecidos do organismo

• Absorção

• Distribuição

• Armazenamento

• Biotransformação

• Excreção

INGESTÃO INALAÇÃO ENDOVENOSA INTRAPERITONIAL

TRATO GASTROINTESTINAL

PULMÃO

FÍGADO

BILIS

FEZES

SUBCUTÂNEA

INTRAMUSCULAR

DÉRMICA

LíQUIDO EXTRACELULAR

GORDURA

RIM PULMÃO

BEXIGA

URINA

ALVÉOLO

AR EXPIRADO

ÓRGÃOS SECRETORES

SECREÇÕES

ÓRGÃOS

TECIDO OSSO

Vias de absorção, distribuição e eliminação de agentes tóxicos

no organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)

Sangue e Linfa

Veia porta

Fase Toxicocinética

Absorção pela Pele e Mucosas

• A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas – Múltiplas camadas de tecido

• Alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de alguns fatores – Anatomia

– Propriedades fisiológicas da pele

– Propriedades físico-químicas dos agentes

Absorção pela Pele e Mucosas

• Ação dos agentes tóxicos sobre a pele

– No contato dos agentes químicos com a pele podem ocorrer • Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea

– Ex.: ácidos e bases fortes

• Efeito nocivo local e sistêmico

– Ex.: o arsênio, benzeno...

• Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção

– Ex.: inseticidas carbamatos

» Exceção feita ao Temik que é um carbamato com potente ação local

Diferenças fisiológicas entre homens e mulheres que

podem afetar a absorção de agentes tóxicos pela pele

Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na

absorção

hidratação cutânea > nas gestantes > absorção

área dérmica > na superfície corpórea

homem > absorção

espessura dérmica > no homem < absorção

fluxo de sangue/pele > nas gestantes > absorção

Absorção pela Via Respiratória

• Agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar

– Gases

– Vapores

– Aerodispersóides

• Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos

Absorção pela Via Respiratória

Tamanho da partículas Retenção Destino

< 1 μm Alvéolos pulmonares

Absorção

Absorção pelo sistema

linfático

Remoção com o muco,

através de movimentos

ciliares

2 – 5 μm Traqueobronquiolar

Remoção com o muco,

através de movimentos

ciliares, após fagocitose

pelos macrófagos

> 5 μm Nasofaríngeo Eliminação por assopro,

espirro ou limpeza

Absorção por outras vias

• Parenteral

– IM, IV, SC

– Utilizados por dependentes de drogas

– Permitem rápida ação das substâncias

Distribuição

• Após a entrada do AT na corrente sanguínea, através da absorção, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo.

• Ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta dependerá principalmente – Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão

– Facilidade com que o tóxico atravessa a membrana celular e penetra nas células de um tecido

Distribuição

• A distribuição do AT, através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme, devido a uma série de fatores – Afinidade por diferentes tecidos

• Ligação às proteínas plasmáticas e elementos figurados do sangue

• Ligação celular, especialmente no fígado e rins

• Armazenamento

– Presença de membranas • Barreira hemato-encefálica

• Barreira placentária

Distribuição

• Ligação às proteínas plasmáticas (PP)

– Albumina • Substâncias ácidas

– 1 glicoproteína ácida • Substâncias básicas

– Parte lipídica das lipoproteínas • Substâncias lipossolúveis de caráter neutro

– A intensidade da ligação entre o AT-PP interfere • Na distribuição das substâncias nos tecidos

• Efeito tóxico

– Deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica

Biotransformação

• Conjunto de alterações maiores ou menores que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreção

• Mecanismos da Biotransformação

– Mecanismo de Ativação da Biotransformação

– Mecanismo de Desativação

Fases da Biotransformação

• Fase Pré-Sintética ou Fase I

– Reações de oxidação

– Redução

– Hidrólise

• Fase Sintética, de Conjugação ou Fase II

– Reações de conjugação

Fatores que influem na Biotransformação

• Dose e Frequência – Paracetamol

• Doses baixas (15 mg/Kg) é 90% biotransformado através da conjugação com sulfato

• Doses elevadas (300 mg/kg) apenas 43% será excretado através da conjugação com sulfato

• Frequência – Pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores

enzimáticos, aumentando a biotransformação

Fatores que influem na Biotransformação

• Dieta e estado nutricional – Deficiências em vitaminas - C, E e do complexo B

• Reduzem a velocidade de biotransformação

• Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Citocromo P450

– Dieta rica em lipídeos • Diminui a biotransformação

• Podem aumentar a suscetibilidade à peroxidação lipídica, atingindo as membranas biológicas, destruindo sistemas enzimáticos intracelulares, levando a um aumento da toxicidade dos fármacos

– Dietas pobres em proteínas • Menor concentração protéica diminui a síntese enzimática e,

consequentemente, a biotransformação

Importância da Biotransformação para as

Análises Toxicológicas

• Metanfetamina – Anorexígeno do grupo anfetamínicos é

biotransformada no organismo, produzindo anfetamina, que é excretada pelos rins

• CHCl3 e CCl4 - Solventes clorados – São muito pouco biotransformados no organismo

– Quando isto ocorre o produto formado é geralmente o CO2, que será, assim como os precursores, eliminados pelo ar expirado

Importância da Biotransformação para as

Análises Toxicológicas

• Tricloretileno - Solvente clorado

– Biotransformado em ácido tricloacético (TCA) e tricloetanol (TCE) eliminados na urina.

– Urina é amostra biológica adequada

Excreção

• Processo inverso da absorção

– Eliminação

• Classes de Excreção

– Eliminação através das secreções

• Biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea.

– Eliminação através das excreções

• Urina, fezes e catarro

– Eliminação pelo ar expirado

Excreção Urinária

• De modo geral:

– As substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida

– As substâncias ácidas são eliminadas na urina alcalina

• Nestas condições as substâncias se ionizam

• Tornam-se hidrossolúveis

• Facilitando a eliminação pela urina – A urina é, em sua maior parte, formada de água

Secreção Biliar

• Sangue proveniente do TGI, através da circulação porta

– Passa inicialmente pelo fígado, e somente depois entra na circulação sistêmica

• Parte do xenobiótico presente no fígado pode ser

– Biotransformado em metabólitos

– Manter-se inalterado

• Podendo ser secretados pela bile no intestino

Secreção Sudorípara

• Iodo, bromo, ácido benzóico, ácido salicílico, chumbo, arsênio, álcool, ...

– São excretadas pelo suor

– Difusão passiva

• Pode ocorrer

– Dermatites em indivíduos suscetíveis

• Especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele

Secreção Salivar

• Xenobióticos lipossolúveis

– Podem atingir a saliva por difusão passiva

• Xenobióticos não lipossolúveis

– Podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular, através de filtração

• Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no TGI

Secreção no Leite Materno

• Substâncias apolares – Sofrem difusão passiva do sangue para o leite

• O leite (pH = 6,5) é mais ácido que o sangue

• Substâncias eliminadas pelo leite – DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As,

morfina, álcool, ...

Fase Toxicocinética

Biodisponibilidade

Indica a extensão que o agente alcança em

determinado sítio de ação e se encontra presente a uma determinada concentração

Em um órgão ou tecido, isto depende particularmente

dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e

excreção do organismo, assim como de seus

mecanismos de defesa e neutralização

Fase Toxicocinética

Vida média

É o tempo que leva para eliminar 50% da

substância do organismo

Aproximadamente 90 % quantidade da substância

será eliminada do organismo em 3,5 vidas

médias, depois de finalizar o período de exposição e absorção

Fase Toxicocinética

• É a velocidade com que uma substância tóxica é excretada, dividida pela concentração média no plasma.

• O objetivo não é medir a quantidade que se está excretando, e sim o volume de líquidos que está sendo liberado do AT por um determinado tempo

Depuração

Fase Toxicodinâmica

• Corresponde à ação do AT no organismo

• Interação entre as moléculas do toxicante nos sítios de ação (receptores biológicos) presente nos órgãos e tecidos e o aparecimento do desequilíbrio homeostático

Fases da Intoxicação

Toxicodinâmica

• Se um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão

–Não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica

–Geralmente os AT concentram-se

• Fígado e rins = locais de eliminação

• Tecido adiposo = local de armazenamento

– Sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável

Mecanismos de Ação dos AT

• Interferência com o funcionamento de sistemas biológicos

– Inibição irreversível de enzimas

– Inibição reversível de enzimas

– Síntese letal

– Sequestro de metais essenciais

• Interferência com o transporte de oxigênio

Mecanismos de Ação dos AT

• Interferência com o sistema genético

– Ação citostática

– Ação mutagênica e carcinogênica

• Interferência com as funções gerais das células

– Ação anestésica

– Interferência com a neurotransmissão

Fases da Intoxicação

Fase Clínica

• Corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica

• Evidência de sinais e sintomas

• Alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas que caracterizam os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo

Fases

• Irritação direta dos tecidos

• Reações de hipersuscetibilidade/hipersensibilidade

– Alergia química = sulfonamidas

– Fotoalergia = prometazina, sabões, desodorante hexaclorofeno

– Fotossensiblização = agentes branqueadores, furocumarinas

Irritação direta dos tecidos

• Dermatite química

– Lesão na pele que facilita a penetração subsequente de outras substâncias químicas

• Substâncias vesicantes

– Mustardas nitrogenadas

• Agentes queratolíticos

– Fenol

Reações de hipersuscetibilidade

• Alergia química • Sulfonamidas ...

– Primeira exposição ao AT • Formação do complexo Ag-Ac

• Ag-Ac – fixa-se nas células de basófilos

• Sensibilização dos basófilos com formação de grânulos de histamina e bradicinina

– Segunda exposição • Os Ac desenvolvidos promovem a degranulação celular

• Sintomatologia alérgica

Reações de hipersuscetibilidade

• Fotoalergia • Prometazina, sabões, desodorante hexaclorofeno ...

– Xenobiótico necessita reagir com a luz solar para formar o Ag-Ac

– Após a sensibilização • Sempre que houver exposição ao sol, na presença do

xenobiótico, haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos

• É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições

Reações de hipersuscetibilidade

• Fotossensiblização • Agentes branqueadores, furocumarinas

– Xenobióticos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele, muito semelhante às queimaduras de sol

– Esta reação pode aparecer logo na primeira exposição

– As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposição ao agente químico

Fatores que influem na Toxicidade

Fatores ligados ao agente químico

Propriedade físico-química

Solubilidade, grau de ionização, coeficiente de partição óleo/água, pKa,

tamanho molecular, estado físico ...

Impurezas e contaminantes

Fatores envolvidos na

formulação

Veículo

Adjuvantes ...

Fatores que influem na Toxicidade

Fatores relacionados com

o organismo

Espécie, linhagem, fatores genéticos

Fatores imunológicos, estado nutricional, dieta ...

Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo

Estado emocional, estado patológico

Fatores que influem na Toxicidade

Fatores relacionados com

a exposição

Via de introdução

Dose ou concentração

Fatores relacionados com

o ambiente

Temperatura

Pressão

Radiações

Luz

Umidade ...

AGENTE QUÍMICO

AMBIENTE HOMEM

Fatores que Influem na Toxicidade

Fatores que Influem na Toxicidade

• Características físicas

• Tamanho da molécula

• Formulação

• Estado físico

• Solubilidade

• Grau de Ionização

• Coeficiente de distribuição lipídeo-água

• Ligação às proteínas

• Biotransformação

RELACIONADOS AO AGENTE

Fatores que Influem na Toxicidade

• Temperatura

• Pressão

• Composição ambiental

• Luz

• Umidade

• Radiação

RELACIONADOS AO MEIO AMBIENTE

Fatores que Influem na Toxicidade

• Idade

• Peso

• Sexo

• Estado genético

• Estado nutricional

• Estado emocional

• Gravidez

• Fadiga

• Estados patológicos

• Susceptibilidade individual

RELACIONADOS AO INDIVÍDUO