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Farmacocinética
Farmacocinética
VOLUME
DE
DISTRIBUIÇÃO
FarmacocinéticaVolume de distribuição
O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade da droga no organismo com a sua concentração (C) no sangue ou plasma:
Vd= Quantidade de droga no corpo
-------------------------------------------
C
FarmacocinéticaVolume de distribuição
PO volume de distribuição pode ser definido em relação ao sangue, ao plasma ou à água.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
O volume de distribuição pode exceder acentuadamente qualquer volume físico do
corpo, visto que se trata do volume aparentemente necessário para conter a
quantidade da droga homogeneamente na concentração encontrada no sangue, no
plasma ou na água.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
PAs drogas com volumes de distribuição muito altos apresentam concentrações
muito mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é,
não exibem distribuição homogênea.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
PAs drogas que são totalmente retidas no interior do compartimento vascular, por
outro lado, apresentam um possível volume de distribuição mínimo igual ao componente
sanguíneo onde estão distribuídas.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
O volume aparente de distribuição reflete um equilíbrio entre a droga nos tecidos, que diminui a sua concentração plasmática e torna o volume aparentemente maior, e a sua ligação às proteínas plasmáticas, que
aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente menor.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
A ocorrência de alterações na ligação do fármaco aos tecidos ou às proteínas
plasmáticas pode modificar o volume de distribuição aparente determinado a partir de mediadas da concentração plasmática.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
Os indivíduos idosos apresentam uma redução relativa da massa muscular
esquelética e tendem a apresentar um volume de distribuição aparente menor da
digoxina (que se liga às proteínas musculares).
FarmacocinéticaVolume de distribuição
O volume de distribuição pode ser superestimado em pacientes obesos quando baseado no peso corporal, e quando a droga
não penetra adequadamente os tecidos adiposos, como é o caso da digoxina.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
Por outro lado, a teofilina apresenta um volume de distribuição semelhante ao da
água corporal total.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
O tecido adiposo contém quase tanta água quanto os outros tecidos, de modo que o volume de distribuição total aparente da
teofilina é proporcional ao peso corporal, mesmo nos pacientes obesos.
FarmacocinéticaVolume de distribuição
O acúmulo anormal de líquido - edema, ascite, derrame pleural – pode aumentar
acentuadamente o volume de distribuição de fármacos como a gentamicina, que são
hidrofílicos e apresentam pequenos volumes de distribuição.
Farmacocinética
DISTRIBUIÇÃO
DOS
FÁRMACOS
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
Depois da absorção sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os
líquidos intersticiais e intracelulares.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada fármaco.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual
determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído
aos tecidos.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta e esta segunda fase de distribuição
pode demorar de alguns minutos a várias horas, antes que a concentração do fármaco nos
tecidos esteja em equilíbrio com o nível sanguíneo.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal (ex.
Músculos) do que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco
distribuído ao espaço extravascular.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
Com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em
vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
Dessa forma, a distribuição tecidual é determinada pelo fracionamento do fármaco
entre o sangue e os tecidos específicos.
FarmacocinéticaDistribuição dos fármacos
O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é
a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais,
que limita a concentração do fármaco livre.
FarmacocinéticaProteínas plasmáticas
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
FarmacocinéticaProteínas plasmáticas
Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas.
A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína
ácida α1 liga-se aos fármacos básicos.
FarmacocinéticaProteínas plasmáticas
A ligação inespecífica às outras proteínas plasmáticas geralmente ocorre em uma
fração muito menor. Em geral essa ligação é reversível, embora algumas vezes possam ocorrer ligações covalentes dos fármacos
reativos, como os agentes alquilantes.
FarmacocinéticaProteínas plasmáticas
Além da ligação dos fármacos às proteínas carreadoras como a albumina, alguns
compostos podem ligar-se às proteínas que funcionam como carreadoras de hormônios
específicos, por exemplo, a ligação do estrogênio ou da testosterona à globulina de
ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do hormônio da tireoide à globulina de ligação da
tiroxina.
FarmacocinéticaProteínas plasmáticas
A fração de todo fármaco presente no plasma ligado às proteínas é determinada pela
concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do
fármaco.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
LIGAÇÃO
AOS
TECIDOS
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as
detectadas os líquidos extracelulares e no sangue.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Por exemplo, durante o uso prolongado do antimalárico quinacrina, a concentração do
fármaco no fígado pode ser milhares de vezes maior do que o nível sanguíneo.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo, ou mais comumente, à
ligação tecidual.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como
proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona
como reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou em locais
distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Essa ligação e acumulação teciduais também podem causar efeitos tóxicos locais, como ocorre depois da acumulação do antibiótico aminoglicosídeo gentamicina nos rins e nos
sistema vestibular.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na
gordura neutra.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Nos indivíduos obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50%, e nas pessoas magras a gordura constitui cerca de 10% do
peso corporal, por esta razão, o tecido adiposo pode funcionar como reservatório
para os fármacos lipossolúveis.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Por exemplo, até 70% do tiopental (um barbitúrico altamente lipossolúvel) podem estar presentes na gordura corporal, cerca
de 3 horas depois da administração, quando as concentrações plasmáticas são
inexpressivas e não há efeitos anestésico detectáveis.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é
relativamente escassa.
FarmacocinéticaLigação aos tecidos
Entretanto, entre os fármacos altamente lipossolúveis (alguns betabloqueadores), o grau lipofílico não prevê sua distribuição
nos indivíduos obesos.
FarmacocinéticaOssos
OSSOS
FarmacocinéticaOssos
Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por ação à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua
estrutura cristalina.
FarmacocinéticaOssos
Os ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou rádio para o sangue; por essa razão, os efeitos desses tóxicos podem
persistir por muito tempo depois de cessada a exposição.
FarmacocinéticaOssos
A destruição local da medula óssea também pode reduzir o fluxo sanguíneo e prolongar
o efeito de reservatório, porque o agente tóxico fica isolado da circulação; isto pode agravar ainda mais a destruição local direta
dos ossos.
FarmacocinéticaOssos
O resultado é um círculo vicioso, pelo qual tanto maior for a exposição ao agente
tóxico, menor será sua taxa de eliminação.
FarmacocinéticaOssos
A adsorção do fármaco à superfície do cristal ósseo e sua incorporação à estrutura
cristalina são vantagens terapêuticas nos pacientes com osteoporose.
FarmacocinéticaOssos
Os fosfatos como o etiodronato de sódio ligam-se firmemente aos cristais de
hidroxiapatita da matriz óssea mineralizada.
FarmacocinéticaOssos
Contudo, ao contrário dos fosfonatos naturais, o etiodronato é resistente à
degradação pelas pirofosfatases e, desta forma estabiliza a matriz óssea.
FarmacocinéticaRedistribuição
REDISTRIBUIÇÃO
FarmacocinéticaRedistribuição
A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral
ocorre metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela
redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais.
FarmacocinéticaRedistribuição
A redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico,
principalmente quando um composto altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado
rapidamente por injeção intravenosa ou inalação.
FarmacocinéticaRedistribuição
Um exemplo é a utilização do anestésico intravenoso tiopental, um fármaco altamente
lipossolúvel.
FarmacocinéticaRedistribuição
Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito grande, o fármaco atinge sua concentração máxima no cérebro no decorrer de 1 minuto
após a injeção intravenosa.
FarmacocinéticaRedistribuição
Depois da injeção, a concentração plasmática diminui à medida que o tiopental difunde-se para outros tecidos como, por exemplo, os
músculos.
FarmacocinéticaRedistribuição
A concentração do fármaco no cérebro mantém-se proporcional ao nível
plasmático, porque há pouca ligação do tiopental aos componentes cerebrais.
FarmacocinéticaRedistribuição
Portanto, nesse exemplo o início e o término da anestesia são rápidos.
Ambos são diretamente relacionados com a
concentração do fármaco no cérebro.
FarmacocinéticaSNC E líquor
A distribuição dos fármacos no sangue para o SNC tem características peculiares.
FarmacocinéticaSNC E líquor
Uma das razões para isso é que as células endoteliais dos capilares cerebrais tem junções de oclusão contínuas; por essa
razão, a penetração do fármaco no cérebro depende do transporte transcelular, uma vez
da transferência paracelular.
FarmacocinéticaSNC E líquor
As características peculiares das células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais pericapilares constituem a
barreira hematencefálica.
FarmacocinéticaSNC E líquor
Assim, o cérebro é inacessível para a maioria dos fármacos, incluido muitos
antineoplásicos e alguns antibióticos como os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua passagem
pela barreira hematencefálica.
FarmacocinéticaSNC E líquor
Entretanto a inflamação pode romper a integridade dessa barreira, permitindo a entrada no cérebro de substâncias que
normalmente não a atravessam; consequentemente, a penicilina pode ser dada pela via intravenosa (no lugar da via intratecal)
para o tratamento da meningite bacteriana (que é acompanhada de intensa inflamação).
FarmacocinéticaSNC E líquor
No plexo coróide, existe uma barreira semelhante entre o sangue e o líquido cerebrospinal, com exceção de que as
células epiteliais é que estão ligadas por junções de oclusão, em vez das células
endoteliais.
FarmacocinéticaSNC E líquor
Por essa razão, a lipossolubilidade das formas não ionizada e livre de um fármaco é um
determinante importante da sua captação pelo cérebro; quanto mais lipofílica for a substância, maior a probabilidade de que
atravesse a barreira hematencefálica.
FarmacocinéticaSNC E líquor
Em geral, esse aspecto é levado em consideração na elaboração de fármacos,
visando alterar sua distribuição no cérebro: por exemplo, os chamados anti-histamínicos
de segunda geração como a loratadina atingem concentrações cerebrais muito
menores do que fármacos como a difenidramina e, por esta razão, não causam
efeitos sedativos.
FarmacocinéticaSNC E líquor
Os fármacos também podem penetrar no SNC por transportadores de captação específica,
que normalmente estão envolvidos no transporte de nutrientes e compostos
endógenos do sangue para o cérebro e LCS.
FarmacocinéticaTransferência placentária dos fármacos
TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA DOS
FÁRMACOS
FarmacocinéticaTransferência placentária dos fármacos
A transferência dos fármacos pela placenta tem importância fundamental, porque alguns
compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto.
FarmacocinéticaTransferência placentária dos fármacos
Os fármacos administrados pouco antes do parto, como ocorre frequentemente com os agentes tocolíticos usados para postergar o
parto prematuro, também pode produzir efeitos adversos no recém-nascido.
FarmacocinéticaTransferência placentária dos fármacos
A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são determinantes gerais importantes da transferência dos fármacos
pela placenta.
FarmacocinéticaTransferência placentária dos fármacos
Entretanto, o conceito que a placenta é uma
barreira absolutamente eficaz para os
fármacos é totalmente incorreto. Até certo
ponto o feto fica exposto a todos os
fármacos utilizados pela mãe.
Por Hoje é Só...
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