Hipomagnesemia de Origem Hereditária: revisão da literatura MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM...

Hipomagnesemia de Origem Hereditária:

revisão da literatura  

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM PEDIATRIA

Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF

Orientadora: Maristela Estevão BarbosaOrientadora: Maristela Estevão Barbosawww.paulomargotto.com.br

5/11/20095/11/2009

Cláudia Janaína Silva CruzCláudia Janaína Silva Cruz

IntroduçãoMagnésio:

4° íon mais abundante1° cátion divalente

Várias funções:Conformação de macromoléculasCofator de enzimas e regulador de 2° mensageirosCondução nervosa e contratilidade muscular

Rondón-Berríos H. Hipomagnesemia. An Fac Med Lima. 2006; (1): 38-48.

IntroduçãoManutenção dos níveis de Mg2+:

Vários fatores envolvidos Quando falham: hipomagnesemia ou hipermagnesemia

Hipomagnesemia:Adquirida x Hereditária

Tubulopatias hereditárias: entendimento recente e parcial

Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4):697-705.Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80-89.

Objetivo

Fornecer aos profissionais de saúde informações atuais sobre as etiologias hereditárias que cursam hipomagnesemia a fim de permitir um diagnóstico precoce dessas desordens para possibilitar uma diminuição na morbimortalidade desses indivíduos.

MetodologiaRevisão bibliográfica

Últimos 10 anosIdiomas: português, inglês e espanholCritérios do Centro Oxford de Evidência

Homeostase do Magnésio

Intestinal Renal

Rondón-Berríos H. Hipomagnesemia. An Fac Med Lima. 2006; (1): 38-48.

Homeostase do Magnésio - Intestino

Schlingmann, KP, Gudermann T. A critical role of TRPM channel-kinase for human magnesium transport. J Physiol. 2005; 566.2: 301-08.

Hipomagnesemia com hipocalcemia 2a

Konrad M, Schilingmann KP, Gudermann T. Insights into the molecular nature of magnesium homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol. 2004; 286: F599-605.

Hipomagnesemia com hipocalcemia 2a

Características:Hipomagnesemia severaHipocalcemia Hipoparatireoidismo

Quadro Clínico:Início: período neonatal ou lactânciaAumento da excitabilidade neuromuscularConvulsões generalizadas: 96% em 21 famíliasEspasmos musculares ou tetania

Schlingmann KP, Sassen MC, Weber S, Pechmann U, Kusch K, Pelken L, et al. Novel TRPM6 mutations in 21 families with primary hipomagnesemia and secondary hypocalcemia. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3061-69.

Hipomagnesemia com hipocalcemia 2a

Doença autossômica recessiva raraLocus: 9q22Gene: TRPM6

Tratamento:Suplementação de Mg2+

Suplementação de Ca2+ e Vitamina D

Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4):697-705.

Homeostase do Magnésio - Rins

Alexander RT, Hoenderop JG, Bindels RJ. Molecular determinants of magnesium homeostasis: insights from human disease. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1451-58.

FHHNC

Muallem S, Moe OW. When EGF is offside, magnesium is wasted. J Clin Invest. 2007; 117: 2086-89.

FHHNCCaracterísticas:

HipomagnesemiaHipermagnesiúriaHipercalciúriaNefrocalcinose

Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia, hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497-500.

FHHNCQuadro Clínico:

Início: primeiros meses de vidaPolidipsia, poliúriaITU recorrentesTetania e convulsõesAtraso de crescimento pondero-estaturalAlterações oculares

Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia, hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497-500.

FHHNCDoença autossômica recessiva

Locus: 3q27 e 1p43Gene: CLDN16 E CLDN19

Tratamento:Suplementação de Mg2+: ineficazDiuréticos tiazídicos, citrato de potássio, vitamina DTransplante renal

Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia, hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497-500.

Hipomagnesemia autossômica dominante

Muallem S, Moe OW. When EGF is offside, magnesium is wasted. J Clin Invest. 2007; 117: 2086-89.

Hipomagnesemia autossômica dominanteCaracterísticas:

Hipomagnesemia hipermagnesiúria

Hipocalciúria (↑ reabsorção renal)

NormocalcemiaNormopotassemia

Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.

Hipomagnesemia autossômica dominanteQuadro Clínico:

Início: pré-escolarAssintomáticos a convulsões generalizadasAdultos: Condrocalcinose

Doença autossômica dominanteLocus: 11q23Gene: FXYD2

Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.

Hipomagnesemia isolada recessiva

Groenestege WMT, Thébault S, Wijist JVD, Berg DVD, Janssen R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes isolated recessive renal hypomagnesemia. J Clin Invest. 2007; 117(8): 2260-67.

Hipomagnesemia isolada recessivaCaracterísticas:

Hipomagnesemia isoladamenteAtraso do desenvolvimento mental

Quadro Clínico:Início: pré-escolarTetania, convulsõesDistúrbios mentais

Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80-89. Gonzáles, MJH. Hipomagnesemia de origen genético. Trabalho apresentado no XXXV Congr Nefr Ped. Ilhas Canárias, 2009.

Hipomagnesemia isolada recessivaDoença autossômica recessiva

Locus: 4Gene: EGF

Tratamento:Agentes que regulem o EGF: futuro

Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80-89.Gonzáles, MJH. Hipomagnesemia de origen genético. Trabalho apresentado no XXXV Congr Nefr Ped. Ilhas Canárias, 2009. Groenestege WMT, Thébault S, Wijist JVD, Berg DVD, Janssen R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes isolated recessive renal hypomagnesemia. J Clin Invest. 2007; 117(8): 2260-67.

Síndrome de Bartter

Modelo celular de transporte do magnésio na alça de Henle, mostrando as proteínas envolvidas nas variantes da Síndrome de Bartter.Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.

Síndrome de Bartter – tipo IIICaracterísticas:

HipocalemiaHipocloremia Alcalose metabólica Aumento da renina e aldosteronaNíveis urinários de PGE2 ↑Hipomagnesemia (50% casos)

Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.Kleta R, Bockenhaouer D. Bartter Syndromes and Other Salt-LosingTubulopathies. Nephron Physiology. 2006; 104: 73-80.

Síndrome de Bartter – tipo IIIQuadro Clínico:

Início: geralmente < 2 anosPolidipsia, poliúria, enurese, tendência à desidrataçãoDesejo de comer sal, vômitos, constipaçãoAtraso do crescimentoFadiga, parestesias, paralisias musculares transitóriasNormotensão ou hipotensãoNormo ou hipercalciúria (nefrocalcinose)

Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.

Síndrome de Bartter – tipo IIIDoença autossômica recessiva

Locus: 1p36Gene: CLCNKB

Tratamento:Xarope KCl Espironolactona Inibidor de PG: indometacina

Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias.Konrad M, Vollmer M, Lemmink HH, Heuvel LPWJVD, Jeck N, Vargas-Poussou R, et al. Mutations in the chlroide channel gene CLCKB as a cause of classic Bartter Syndrome. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1449-59.

Síndrome de Bartter – tipo VCaracterísticas:

Hipocalcemia Hipocalemia Secreção deficiente de PTH Hipomagnesemia Nefrocalcinose

Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias.Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in severe Autosomal Dominant Hypocalcemia with a Bartter-Like Syndrome. J Am Nephrol. 2002; 13: 2259-66.

Síndrome de Bartter – tipo VPode ser uma evolução da hipocalcemia autossômica

dominanteLocus: 3q13.3-21Gene: CASRMutações do tipo ganho de função

Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias.Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in severe Autosomal Dominant Hypocalcemia with a Bartter-Like Syndrome. J Am Nephrol. 2002; 13: 2259-66.

Síndrome de Gitelman

Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.

Síndrome de GitelmanÉ uma das tubulopatias mais freqüentes

Incidência: 1:40.000Prevalência: 25:1.000.000

Características:Hipomagnesemia e HipocalemiaHipocalciúriaAlcalose metabólicaAldosteronismo 2° com níveis normais de PGE2

Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697-705.Knoers NV, Levtchenko E. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 22.

Síndrome de GitelmanQuadro Clínico:

Início: final da infância ou na adolescênciaIndícios de ser mais severo no sexo masculinoCâimbras, tetania, espasmos recorrentesParestesias: faceAstenia: comum mas variávelAvidez por salNormo ou hipotensão

Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697-705.Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.

Síndrome de GitelmanDoença autossômica recessiva

Locus: 16q13Gene: SCL12A3

Tratamento:Suplementação contínua de Mg2+

Suplementação de K+: variávelEspironolactona: variável

Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697-705Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.

ConclusãoAvanços da biologia molecular: maior compreensão dos

mecanismos que envolvem a homeostase do Mg2+

Relação desequilíbrio – doençaNovas proteínas ainda não reconhecidas podem estar

relacionadas aos vários distúrbios

Reconhecimento das entidades clínicas precocementeDiminuição da morbimortalidadeMelhor qualidade de vida

Obrigada

“Mesmo que todas as questões científicas possíveis sejam respondidas, os problemas da vida ainda não terão sido sequer tocados”

(Filósofo austríaco Wittgenstein)

Hipomagnesemia de Origem Hereditária:

revisão da literatura  

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM PEDIATRIA

Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF

Orientadora: Maristela Estevão BarbosaOrientadora: Maristela Estevão Barbosa

Cláudia Janaína Silva CruzCláudia Janaína Silva Cruz

05/11/2009