Mecanismo de Metástases

MECANISMO DE METÁSTASES

Acadêmicos responsáveis:Ana Cecília LopesJuliano José da Silva

LION

CASCATA METASTÁTICA

CASCATA METASTÁTICA

1) Expansão Clonal, crescimento, diversificação e angiogênese;

2) Subclone metastático;

3) Adesão e invasão da membrana basal;

4) Passagem através da matriz extracelular;

5) Intravasão; 6) Interação com células

linfóides do hospedeiro; 7) Êmbolo de célula

tumoral; 8) Adesão à membrana

basal; 9) Extravasão; 10) Depósito

metastático; 11) Crescimento

tumoral.

1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO, DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;

Células Epiteliais normaisIniciaçãoPromoçãoTransformaçãoCélula MalignaExpansão Clonal

1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO, DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;

Formação da massa tumoralFormação do Estroma tumoralNeoangiogenese

2) SUBCLONE METASTÁTICO;

Diferenciação do Subclone

3) ADESÃO E INVASÃO DA MEMBRANA BASAL;

Adesão e invasão da MB

4) PASSAGEM ATRAVÉS DA MATRIZ EXTRACELULAR;

VIAS DE DISSEMINAÇÃO

Via Hematológica Via Linfática Via Cavitária

5) Intravasão; 6) Interação com células

linfóides do hospedeiro; 7) Êmbolo de célula

tumoral; 8) Adesão à membrana

basal; 9) Extravasão; 10) Depósito

metastático; 11) Crescimento

tumoral.

VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO

VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO

FORMAÇÃO DE METÁSTASES

Estudos em camundongos revelam que, apesar de milhões de células serem liberadas na circulação a cada dia, a partir de um tumor primário, só umas poucas metástases são produzidas.

Função imunológica; Aporte de nutrientes; Mutações deletérias.

CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA TUMORAL Auto-suficiência nos sinais de

crescimento; Insensibilidade aos sinais inibidores do

crescimento; Evasão da apoptose; Defeitos no reparo do DNA; Potencial infinito de replicação; Angiogênese mantida; Capacidade de invadir e metastatizar;

NATURE REVIEWS – JUNHO DE 2004

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL

Nos modelos tradicionais as células metastáticas são raras e surgem tardiamente.

Estudos demonstram que a maioria das células tumorais apresentam fenótipo metastático.

Avanços no desenvolvimento de imunocitoquímica e estudos moleculares possibilitaram a detecção de células tumorais disseminadas(Isoladas).

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL

Para alguns tipos de tumores a correlação entre metástases linfonodais e metástases a distância é forte. Ex: Ca de Cabeça e pescoço.

Ca de pescoço – 3 Linfonodos comprometidos – Risco de metástase a distância 50%

Ca de pescoço – Sem linfonodos comprometidos – Risco de metastase a distância 7%.

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL

No Ca de Mama – livre de linfonodos comprometidos – 20 a 30 % de chance de metastase a distância.

As células do Ca de mama podem pular os linfonodos e se disseminar diretamente através do sangue para órgãos distantes.

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL

Estudos indicam que todas ou a maioria das células tumorais tem capacidade metastatica, contrapondo o postulado da subpopulação.

As vias de disseminação Linfáticas, estimuladas por alteração do RAS e HIF-1α, parecem não estar envolvidas na disseminação hematogênica.

Expressão genética diferente para vias diferentes.

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO Os avanços tecnológicos permitiram

identificar micrometastasis(células tumorais disseminadas), em linfonodos, no sangue em orgãos, como a medula osséa(MO).

Imunocitoquimica com anticorpos monoclonais, estudos de biologia molecular(PCR).

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

Isolamento de células mononucleadas + uso de anticorpo monoclonal

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS

Estão presentes em 20 a 40% na MO de pacientes com Carcinoma de vários locais de tumores primários com N0 e M0.

O significado clínico dessas células não esta claro.

Também são encontrados no sangue periférico mais apresentam ciclo vital curto nesse sítio.

CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS (DTCS)

As células tumorais circulantes que são capazes de encontrar um caminho para a MO e sobreviver parecem aumentar a sua capacidade de gerar metástases a distância.

Alterações nessas células podem possibilitar este processo.

uPar and ERB2 podem ser importantes para a sobrevivência e o crescimento das células tumorais disseminadas.

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

Estudos demonstram Heterogeneidade das DTCs M0, diminui em M1.

Possível que estas células se separaram num estágio muito inicial do tumor primário.

Corroboram a hipótese de que as DTCs evoluem independentemente do tumor primário.

Metástases oriundas das mesmas DTCs mas em orgão diferentes apresentam perfil de expressão genética diferente. Teste em ratos.

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

Esses perfis de expressão gênica são oriundos de eventos secundários, após a metástase ou ocorreram durante a disseminação? Difícil determinar.

CONCLUSÃO

A disseminação Metastática pode seguir dois modelos, que são complementares, mas enfatizam rotas diferentes.

OBRIGADO!!!

"Eu sei que não sou nada e que talvez nunca tenha tudo,

à parte isso, eu tenho em mim

todos os sonhos do mundo."Fernando pessoa

BIBLIOGRAFIA

ROBBINS, Stanley. COTRAN, Ramzi. Patologia – Bases patológicas das doenças. Elsevier, 7ª ed, 4ª Tiragem, 2005.

PANTEL, Klaus. BRAKENHOFF, Ruud H. Dissecting the metastatic cascade. Nature Reviews, junho de 2004.