PREPARADOS PARENTERAIS INJETÁVEIS Luiz Fernando Chiavegatto

PREPARADOS PREPARADOS PARENTERAIS PARENTERAIS INJETÁVEISINJETÁVEIS

Luiz Fernando Chiavegatto

DEFINIÇÃO

São soluções, suspensões, raramente emulsões e pós que, em condições estéreis, são aplicadas nas diversas vias parenterais.

CLASSIFICAÇÃO:  Segundo a via – Modificações tecnológicas dependendo da via a que se destina.  Segundo a forma – Soluções , suspensões , emulsões e pós. A tecnologia semelhante ao uso oral.  Segundo a natureza – Químico ou biológico

VANTAGENS :  Permite a aplicação em um ponto desejável do organismo  Permite a alimentação do paciente  Dose exata, uniforme  Estéril

DESVANTAGENS :Dor e mal estar acidental Risco de acidentes ( overdose ) Custo elevado Necessidade de terceiros

FLUXOGRAMA PESADA DAS MATÉRIAS PRIMAS verificar exatidão das pesadas e medidas

DISSOLUÇÃO,SUSPENSÃO em água destilada isenta de pirogênioOU EMULSIONAMENTO acertar pH e isotonia em outros solventes

FILTRAÇÃO esterilização

DISTRIBUIÇÃO Por máquina 

FECHAMENTO a fogo e por tampa de borracha

ESTERILIZAÇÃO

REVISÃO EMBALAGEM

VEÍCULOS

ÁGUA DESTILADA

uso de água recentemente destilada

VEÍCULO DE ESCOLHA: por ser solvente universal, ser de baixo custo e ser reconhecida pelo organismo.

Características da água para injeções :

BAIXO TEOR DE CO2 – pH próximo da neutralidade AUSÊNCIA DE METAIS AUSÊNCIA DE MATÉRIA ORGÂNICA RELATIVA ESTERILIDADE

Conservação por tempo superior a 24 horas 

Manter em temperatura de 80°C em recipientes de vidro ou aço.

Sem lâmpadas UV

Tampas que permitem a saída de gases ( O2 e CO2 )

Uso de N2 para eliminar gás residual

Uso de tanques em paralelo

Conexões em cloreto de polivinila/ polietileno/ polipropileno/ aço

inox/ vidro pirex.

OUTROS VEÍCULOS 

Condições ideais : 

1. Atóxico 2. Não irritante 3. Sem ação farmacológica 4. Sem sinergismo e antagonismo 5. Ser estável 6. Viscosidade ideal 7. Alto ponto de ebulição 8. Solubilidade na água e fluidos orgânicos 9. Elevado poder dissolvente

Veículos miscíveis com a água 

Álcool benzílico – conservador e bacteriostático – 1% a 4% Propilenoglicol – dissolução de barbitúricos e vitamina D Glicerina – usada c/ água e álcool por ser muito irritante

SISTEMAS SOLVENTES 

Melhorar a tolerância local – absorção  Dissolução de um medicamento  Conservação e estabilidade

Por exemplo : Solução Hidroglícero alcoólica – Modificação

da constante dielétrica para a dissolução de alguns

fármacos pouco solúveis na água.

VEÍCULOS OLEOSOS 

Glicérides de ácidos graxos Ácidos com dupla ligação – Fluidez ác. comum – ác. oléico  Óleos : oliva , girassol, milho, algodão etc...   Índice de saponificação que 200 – ác. de cadeias curtas– irritantes ( 185 – 200 ) que 185 – ác. de cadeias longas – duros

Índice de iodo 128 – muitas duplas – óleos secantes ( 79 – 128 ) 79 - poucas duplas – baixa fluidez

PIROGÊNIOSPIROGÊNIOS

São substâncias que quando injetadas por via endovenosa provocam febre

Fração tóxica é um lipídio que pode estar ligado a um polissacarídio e/ou a uma proteína e a um lipídio inerte.

DefiniçãoDefinição

Composição QuímicaComposição Química

São hidrossolúveis e arrastáveis pelo vapor d’água 

Destruídos pelo calor 

Passíveis de serem fixados por adsorção 

Destruídos por agentes oxidantes 

Destruídos por soluções alcalinas fortes (fosfato trissódico) 

PropriedadesPropriedades

Destruição pelo calor   Separação e retenção por suporte inerte

Matéria prima

Veículo

Material empregado

Formação durante a execução

Técnicas DespirogenantesTécnicas Despirogenantes

Origem dos Pirogênios Origem dos Pirogênios

A) Verificação da hipertermia em coelhos – verificação de febre  

B) In Vitro – Lisado de cels. sanguíneas de um caranguejo

EnsaioEnsaio

o Recipientes de dose múltipla o Não ter garantia da esterilidade o Facilmente alteráveis pelo calor– redução da temperatura oou do tempo

NÃO USAMOS CONSERVADORES    Incompatibilidade química    Via de administração     Volume injetado

ConservadoresConservadores

EXIGÊNCIAS  • Ser eficaz nas concentrações utilizadas • Ser compatível com a fórmula • Não ser tóxico

CONSERVADORES USADOS Fenol a 0,5% / cresol a 0,3% / p-cloro-m- cresol a 0,1 % / clorobutanol a 0,5% Nipagin a 0,18% / nipazol a 0,02 % / timerosal a 0,01 % / álcool benzílico a 1 % 

ABSORÇÃO DOS CONSERVADORES PELA BORRACHA

SOLUBILIZADORES

sistemas solventes

substâncias hidrotópicas

AJUSTADORES DE pH

Fosfato monossódico e dissódico - pH 5.4 a 8

Ác. Cítrico e citrato de sódio - pH 3 a 6

Ác. Acético e acetato de sódio – pH 3,6 a 5,6

Carbonato monossódico e carbonato dissódico pH 9,2 a 10,7

ISOTONIZANTES

MAIS USADO- cloreto de sódio 

Processos utilizados para a determinação da isotonia

Abaixamento crioscópico

Fórmula de Lumière e Chevrotier

Método do equivalente em NaCl

Controle de isotonia com a ajuda de hemácias

Cálculos para a isotonia

Diminuição do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico.

 Temperatura de congelamento do plasma e músculo = -

0,52 oC

Soluções hipotônicas tem um ponto de congelamento mais alto que o do plasma.

 Para ajustar temos que determinar a diferença para

igualar.

Toda substância com este T também é isotônica com o plasma

Por exemplo: Procaína HCl a 1 % = - 0,122 oC 0,52 - 0,122 = 0,398 oC ( quant. de subst. necessária

para ter este T)

Cálculo da quantidade de isotonizante = ex. NaclSolução a 1 % de Nacl = - 0,58 oC   1 x 0,398 oC

X = ---------------- = 0,69 %0,58oC

Fórmula de Lumière e Chevrotier   0,52 - A X = -------------- B

MÉTODO PELO EQUIVALENTE EM CLORETO DE SÓDIO

Equivalente em cloreto de sódio é o peso de cloreto de sódio que

produzirá a mesma pressão osmótica ou o mesmo abaixamento

crioscópico que uma unidade de peso da droga. Ex: Eq Nacl p/ ác. Bórico = 0,50 

Significa que 0,50 g de NaCl produzirá o mesmo efeito

osmótico que

1g de Ác. Bórico.

Ex:Cloridrato de adrenalina .......................... 2 gClorobutanol........................................ 0,5 gCloreto de sódio.................................... qsÁgua destilada ................qsp................ 100 ml Adrenalina HCL - 2 x 0,3 = 0,6 g de NaClClorobutanol - 0,5 x 0,24 = 0,12 g de NaCl Total = 0,72 g de NaCl 0,9 g - 0,72 g = 0,18 g de NaCl 

Se usarmos a glicose como isotonizante teremos que verificar o equivalente em cloreto de sódio para a glicose e dividir o valor encontrado para NaCl por este equivalente.

X dextrose = 0,18 0,16 = 1,121 g de dextrose

ENCHIMENTO DE PÓS EXTEMPORÂNEOS

Razões do uso : 

Impossibilidade de o produto ser estabilizado em solução ou

suspensão em virtude de alterações várias. Melhor garantia de

longa conservação no estado de pó. 

Incompatibilidade entre vários componentes que se desejam

administrar simultaneamente quando em solução ou suspensão.

TECNOLOGIA – ESTERILIZAÇÃO

1. Pós solúveis e insolúveis com esterilização posterior Calor seco - 120 oC a 150 oC 2. Pós solúveis e esterilização prévia Óxido de etileno Recristalização por solvente – álcool (secagem em ambiente estéril) Dissolução em solventes voláteis – álcool, éter, clorofórmio etc.. Divisão do produto após filtração a vácuo = Seitz – evaporação em ambiente estéril. Liofilização 3. Pós insolúveis com esterilização prévia Procurar solvente onde o pó seja solúvel

SUSPENSÕES INJETÁVEIS

Objetivos:

1. Obter uma medicação de efeito prolongado por depósito no local da injeção.

2. Administrar um P.ª insolúvel no reduzido número de veículos injetáveis.

Os excipientes devem ser estáveis mesmo em armazenamento prolongado ou em altas temperaturas de esterilização

A Droga deve ser micronizada Manipulação asséptica – Pó e Veículo esterilizados separadamente Salvo exceção as suspensões não se esterilizam pelo calor

Tamanho das partículas – 0,1 a 5  Uso de agentes molhantes – Tween 80 – não iônico 

Uso de colóide protetor - CMC – conc. baixas não

alterando a

viscosidade - TIXOTROPIA

Reduzir a velocidade de sedimentação

facilitando a

ressuspensão por ligeira agitação

PLANEJAMENTO DE UMA FORMA INJETÁVEL

SOLUBILIDADE

Solubilidade em água a temperatura ambiente

Solubilidade em água a pH entre 4 e 9

Se é insolúvel – solubilidade em outros solventes e óleos

ou dispersão com tensioativos ( HLB elevado –

pseudossolução)

Suspensão – técnicas assépticas e excipientes adequados

Pós – Dessecados e liofilizados.

ESTABILIDADE

Verificar sua estabilidade no envase definitivo após

esterilização. Produto a 4ºC . T.A ( 25 º C ) . 60 º C – Isto a

diferentes valores de pH.

Determinar parâmetros físicos – Cristalização a baixa

temperatura, polimorfismo. Efeitos da luz natural e

artificial.

CONDIÇÕES EXTREMAS DURANTE 5 DIAS

1. Determinar os parâmetros químicos – Hidrólise, Oxidação 2. Se a droga é instável – Verificar estabilidade após liofilização

COMPATIBILIDADE

Determinar se existe incompatibilidade com os

adjuvantes, conservadores, dextrose, cloreto de sódio,

etc......

Determinar se existem incompatibilidades com os

envases de vidro, plástico, tampas de borracha etc... 

EXCIPIENTES ESPECIAIS  Necessidade de agente oxidante ou redutor

Uso de ampolas especiais

Troca de ar por gás inerte

CONSERVADORES

Observar via de introdução

Processo de esterilização pouco eficiente

Injetável multidose

Verificar incompatibilidades 

AJUSTADOR DE pH

Observar via de introdução

pH ótimo de estabilidade

Compatibilidade com o sistema tampão 

ISOTONIZANTE

Compatibilidade do isotonizante