V Exceções a transmissão Mendeliana

Extensões e exceções à transmissão mendeliana

Prof. Rinaldo PereiraPrograma de Pós Graduação em

Ciências Genômicas e Biotecnologia

Segregação Mendeliana

• Como vimos na aula anterior– Existe um conjunto de fenótipos que apresentam

um padrão de segregação que pode facilmente ser explicado pela segregação igual ou segregação independente (quando analisamos mais de um fenótipo)

Ou seja:

Fenótipo dominante Fenótipo recessivo

Fenótipo dominante Fenótipo dominante

Fenótipo dominante Fenótipo recessivo

X

X

P:

F1:

F2:

AA aa

1 A 1 a

Aa Aa

½ A; ½ a ½ A; ½ a

¼ AA; ½ Aa ¼ aa

3 : 1

Segregação igual

dominante; recessivo Recessivo; dominante

Dominante;dominante Dominante,dominante

dominante; dominante

X

X

P:

F1:

F2:

AAbb aaBB

1 Ab 1 aB

AaBb AaBb

¼ AB; ¼ Ab; ¼ aB; ¼ ab A; ½ a

¼ A_B_

¼ AB; ¼ Ab; ¼ aB; ¼ ab A; ½ a

dominante; recessivo

recessivo; dominante

recessivo; recessivo

¼ A_bb

¼ aaB_

¼ aabb

93331

Segregação independente

As extensões e exceções à análise mendeliana colocadas no contexto das interações gênicas

Interação gênica

• Interação entre alelos de um mesmo gene– Relações de dominância

• Dominância completa• Dominância incompleta• Codominância• Alelos letais

• Interação entre alelos de genes diferentes– Epistasia

• Penetrância e expressividade

Relações de dominância

• Até o momento apresentamos locos onde os alelos apresentam uma relação de dominância e recessividade– É uma simplificação com raízes nos estudos

estabelecidos por Mendel, que não explica a grande maioria das relações gene-fenótipo

• Uma pergunta básica– A característica genética de interesse é resultado

da contribuição de um gene ou mais genes

Teste de complementação• Diferentes mutantes para

a característica em questão

• Cruzamento entre os mutantes e verificação dos padrões de complementação

• Do ponto de vista molecular:

Dominância incompleta

Dominância incompleta

• Cruzamento entre plantas de pétalas vermelhas e plantas de pétalas brancas, F1 apresenta plantas de pétalas rosa

• Cruzamento de F1– ¼ plantas com pétalas

vermelhas– ½ plantas com pétalas rosa– ¼ plantas com pétalas

brancas

Dominância incompleta em humanos• Capacidade de sentir o gosto amargo de

feniltiocarbamida– Controlada por um loco principal com dominância

incompleta• Reddy BM, Rao DC . Phenylthiocarbamide taste sensitivity revisited:

complete sorting test supports residual family resemblance. Genet Epidemiol. 1989;6(3):413-21.

– Gene TAS2R38 – cromossomo

Codominância• Exemplo do sistema ABO

Codominância• Exemplo do sistema ABO

– Diferentes oligossacarídeos na membrana da hemácea

– Gene ABO codifica para uma glicosiltransferase– Loco com grande heterogeneidade

Codominância• Anemia falciforme

– Alelos: HbA, HbS

– Genótipos:• HbA HbA – Hemáceas normais• HbS HbS – Anemia servera; frequentemente fatal;

hemoglobina anormal faz com hemáceas adquiram forma de foice

• HbA HbS – Não ocorre anemia, mas hemáceas adquirem forma de foice sob baixas concentrações de oxigênio

Codominância

• Anemia falciforme• Codon CAG - CTG

Codominância

• Análise de hemoglobina S através de eletroforese

Dominância incompleta e codominância

Alelos letais - Pleitropia

AY

AML

M

AYA AYA

AYAY letalAYA amarelo

AA preto

X

Hetrozigotos – sem caudaHomozigotos para o aleo ML

letal

Outro exemplo de alelo letal

Alelos letais em humanos

• Fibrose cística– Em homozigose e sem tratamento pode ser letal

• Fenilcetonúria– Em homozigose e sem tratamento pode ser letal

• Doenças ligadas ao X recessivas– Maior letalidade em homens

• Ex. Incontinent Pigmenti

Um pouco mais sobre pleitropia

• Quando a região genômica afetada por alguma forma de variação interfere na síntese de uma proteína com múltiplos papeis no organismo o conjuntos de sintomas pode ser amplo dificultando a análise de segregação

Vejamos o exemplo da porfiria variegata

• Mutações no gene que codifica para a enzima protoporfirogênio oxidase (biosíntese do grupo heme)

• Acúmulo de porfirinas

Síndrome de Marfan

• Outro exemplo de doença com pleitropia– Autossômico dominante– Incidência de 1/10.000 norte americanos– É clinicamente caracterizada por defeitos no

sistema ocular (miopia; deslocamento de cristalino), esquelético (dolicoestenomelia: membros anormalmente longos e delgados; peito escavado, escoliose...) e cardiovascular (prolapso da válvula mitral)

EpistasiaGene epistático- o gene que tem efeito de interferir no efeito de outros genes. Os genes epistáticos podem ser recessivos ou dominantes.

Gene Hipostático- o gene que sofre interferência

Interação entre alelos de diferentes genes:Epistasia na coloração de concha

1. Base molecular da complementação2. Epistasia: Duplo recessivo

TYPE A_ B_ A_ bb aa B_ aa bb mendelian ratio… 9 3 3 1

parallel pathways… 9 3 3 1 dominant epistasis… 12 3 1 recessive epistasis… 9 3 4

duplicate additive genes… 9 6 1 duplicate dominant genes… 15 1 duplicate recessive genes… 9 7

recessive suppression (sup. has phenotype)… 10 6 recessive suppression (sup. has no phenotype)… 13 3

Interações gênicas

Mendel Vias paralelasEpistasia dominanteEpistasia recessivaGenes duplicados aditivosGenes duplicados dominantesGenes duplicados recessivosSupressão recessiva (1)Supressão dominante (2)

Vias paralelas

bw+/_; st+/_ 9

bw+/_; st/st 3

bw/bw; st+/_ 3

bw/bw; st/st 1

9 : 3 : 3 : 1

Vias paralelas

o+/_; b+/_ 9

o+/_; b/b 3

o/o; b+/_ 3

o/o; b/b 1

9 : 3 : 3 : 1

Epistasia dominante

Epistasia dominante

D/_; W/_ 9

d/d; W/_ 3

D/_; w/w 3

d/d; w/w 1

12 : 3 : 1W D gene expression

Epistasia recessiva

w+/_; m+/_ 9

w+/_; m/m 3

w/w; m+/_ 3

w/w; m/m 1

9 : 3 : 4

Interação GênicaInteração gênica provoca uma modificação nas proporções dihíbrido

mutações com fenótipos diferentes proporção fenotípica 9:3:4

Interação gênica na mesma rota metabólica

epistasia recessiva e padrão de pelagem em cães labradores

B/-.E/- b/b.E/- B/-.e/e ou b/b.e/e

cor da pelagem deposição do pigmentoalelo B - preto alelo E - deposição nos pelosalelo b - marrom alelo e - não deposita nos pelos

Genes duplicados dominantes

A1/_; A2/_ 9

A1/_; a2/a2 3

a1/a1; A2/_ 3

a1/a1; a2/a2 1

15 : 1 1 allelo dominante pigmentoFormato de fruto em Capsella bursa-pastoris

Genes duplicados recessivos(ação complementar)

C/_; P/_ 9

C/_; p/p 3

c/c; P/_ 3

c/c; p/p 1

9 : 7 1 alelo recessivo pigmentação

Epistasia em humanos

• Atualmente é consenso que a variação genética normal e patólogica em humanos tem suas bases em interação entre alelos de diferentes locos

• Métodos para identificar e caracterizar esta interação estão em desenvolvimento

Variações nos padrões de herança mendelianos

• Penetrância: proporção de indivíduos com genótipo para um determinado fenótipo, manifestando o fenótipo

– Penetrância completa• Todos Indivíduos com alelos para a doença/fenótipo apresentam a doença/fenótipo

– Penetrância incompleta• Indivíduo apresenta o genótipo para a doença, mas não a manifesta• Determinada mais facilmente em herança dominante• Indivíduo que certamente teria o alelo, não manifesta o fenótipo• Pode ocorrer também em herança recessiva, nos indivíduos homozigotos, porém é

mais difícil de detectar. Implica na avaliação de uma grande número de famílias e aplicação de métodos estatísticos.

Penetrância incompleta

Cálculo da penetrância

• Número de irmandades com pelo menos um irmão e seu genitor afetado/ Número de irmandades com pelo menos um irmão afetados

• Este cálculo vale para herança dominante• Há métodos mais elaborados para cálculos

de penetrância (fogem ao escopo de nosso curso)

Penetrância incompleta

Causas da penetrância incompleta

• Genes epistáticos– Genes não alélicos que interagem com o gene em

questão• Genes modificadores

– Genes não alélicos que alteram a expressão do gene em questão

Penetrância dependente da idade

• Doença de Huntington– Sintomas não vistos normalmente até os 30 anos

de idade– Autossômica dominante

Normal

Huntington

Variações nos padrões de herança mendelianos

• Expressividade variável

– Variabilidade na manifestação fenotípica

• Para doenças genéticas, variação de um estado mais brando até um estado mais grave

• A variação é mais comum em indivíduos de diferentes famílias• Evidência para epistasia (genes modificadores)

Expressividade variável

Variações nos padrões de herança mendelianos

• Heterogeneidade genética-a maioria das doenças genéticas humanas apresentam

heterogeinidade genética, ou seja, diferentes mutações podem causar fenótipos idênticos ou similares

• Novos conceitos– Heterogeinidade alélica

• Mutações diferentes no mesmo loco– Ex.: Distrofias musculares de Duchenne e Becker. Doenças

clinicamente diferentes, devido a mutações diferentes no gene DMD

– Heterogeinidade do loco• Mutações em locos diferentes

– Ex.: Amelogenesis imperfecta

Heterogeneidade genética

Heterogeneidade genética

Heterogeneidade genética

Genealogia de uma família onde a surdez infantil profunda é causada por genes situados em locos diferentes

Variações nos padrões de herança mendelianos

• Pleiotropia– Os genes que exercem efeitos em múltiplos

aspectos da fisiologia ou anatomia são pleiotrópicos

– A pleitropia é uma característica comum dos genes envolvidos em doenças genéticas humanas

Pleiotropia

Variações nos padrões de herança mendelianos

• Imprinting genômico– Síndrome de Algeman – Síndrome de Prader-Willi

– Trataremos deste tópico em Epigenética

Imprinting genômico

Variações nos padrões de herança mendelianos

• Antecipação e Expansão de repetições– Distrofia miotônica

– Trataremos no futuro

AntecipaçãoDistrofia miotônica

Vamos no futuro discutir as bases moleculares

Ligação Genética(Segregação não independente)

AABB AABb AAbb AaBB AaBb Aabb aaBB aaBb aabb

Genótipos possíveis para dois locos

Gametas Segregação Independente

Conceito de fase de ligação (cis ou trans)

AB ABAb

Ab ABaB

ABAbaBab

Abab

aB aBab

ab

AB/ab Ab/aB

Gametas Segregação Dependente

ABab

AbaB