ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) ... Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 75 mg cápsulas 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 75 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) Excipientes: Cada cápsula contém 2 microgramas de amarelo sunset (E110) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula Cápsulas com impressão azul clara, cabeça opaca de cor creme, corpo opaco tamanho 2, cheias de péletes amarelados. A cabeça tem impresso o símbolo da Boehringer Ingelheim e o corpo “R75”. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Prevenção primária de acontecimentos tromboembólicos venosos em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia electiva total da anca ou a artroplastia electiva total do joelho. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva do joelho: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 10 dias. Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva da anca: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Em ambas as cirurgias, se a hemostase não estiver assegurada, o início do tratamento deve ser adiado. No caso do tratamento não ser iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deverá iniciar-se com 2 cápsulas, uma vez por dia. População pediátrica Não existe utilização relevante de Pradaxa na população pediátrica na indicação: prevenção primária do tromboembolismo venoso após artroplastia electiva da anca ou do joelho. Pradaxa não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

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Sub-grupos especiais de doentes: Disfunção renal: O tratamento com Pradaxa em doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30ml/min) é contraindicado (ver secção 4.3). A experiência clínica em doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Idosos: A experiência clínica em doentes idosos (> 75 anos) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Disfunção hepática: Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN (Limite Superior dos Valores Normais) foram excluídos dos ensaios clínicos. Deste modo, não se recomenda o uso de Pradaxa nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão (ver secção 4.4) Peso: A experiência clínica com a posologia recomendada em doentes com peso corporal < 50 kg ou > 110 kg é muito limitada. Considerando os dados clínicos e farmacocinéticos disponíveis não é necessário proceder a ajuste de dose (ver secção 5.2), sendo no entanto recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (ver secção 4.4). Doentes com risco aumentado de hemorragia pós-cirúrgica: Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre exposição, nomeadamente doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min), devem ser tratados com precaução (ver secções 4.4 e 5.1).

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Utilização concomitante de Pradaxa com inibidores fortes da glicoproteína-P, tais como amiodarona, quinidina ou verapamilo: A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doentes que estejam a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona, quinidina ou verapamilo (ver secções 4.4 e 4.5). Neste caso, Pradaxa deve ser tomado ao mesmo tempo que estes medicamentos. No doente com insuficiência renal moderada e concomitantemente tratado com dabigatrano etexilato e verapamilo, deve ser considerada uma redução da dose de Pradaxa para 75 mg por dia (ver secções 4.4 e 4.5). Substituição de tratamento com Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 24 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5). Substituição de tratamento com anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa: Não existem dados disponíveis, pelo que não é recomendado iniciar a administração de Pradaxa antes da dose seguinte de anticoagulante por via parentérica programada (ver secção 4.5). A cápsula de Pradaxa deverá ser engolida inteira com água, com ou sem alimentos. Deve ser recomendado aos doentes que não abram a cápsula, por risco aumentado de hemorragia (ver secção 5.2). 4.3 Contra-indicações • Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes • Doentes com disfunção renal grave (ClCr < 30 ml/min) • Hemorragia activa clinicamente significativa • Lesões orgânicas em risco de hemorragia • Perturbação espontânea ou farmacológica da hemostase • Disfunção hepática ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência • Tratamento concomitante com cetoconazol sistémico (ver secção 4.5) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Disfunção hepática: Os doentes com aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos em ensaios clínicos controlados. Assim, o uso de Pradaxa nesta população não é recomendado. Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão. Risco hemorrágico: O teste para o tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) encontra-se largamente disponível e fornece uma indicação aproximada da intensidade da anticoagulação obtida com dabigatrano. Em doentes com hemorragia ou em risco de hemorragia, o teste de TTPA pode ser útil para auxiliar na detecção de um excesso de actividade anticoagulante. No entanto, o teste de TTPA tem uma sensibilidade limitada e não é adequado para a quantificação precisa do efeito anticoagulante, especialmente em presença de altas concentrações plasmáticas de dabigatrano. Valores elevados de TTPA devem ser interpretados com precaução. Se necessário, devem ser realizados testes quantitativos mais sensíveis, tais como o teste calibrado do Tempo de Trombina diluído. É recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (procura de sinais de hemorragia ou de anemia) durante o período de tratamento, especialmente nas seguintes situações que podem aumentar o risco

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hemorrágico: doenças associadas a um aumento do risco hemorrágico, tais como alterações da coagulação congénitas ou adquiridas, trombocitopénia ou defeitos funcionais das plaquetas, doença ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia recente ou trauma grave, hemorragia intracraniana recente ou cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica, endocardite bacteriana. Factores como função renal diminuída (CLCr 30-50 ml/min), idade ≥ 75 anos, ou co-medicação com inibidores fortes da glicoproteína-P (ex. amiodarona, quinidina ou verapamilo) estão associados a níveis plasmáticos de dabigatrano aumentados. A presença de um ou mais do que um destes factores pode aumentar o risco de hemorragia e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico (através da procura de sinais de hemorragia e anemia) (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2). Doentes com disfunção renal moderada têm uma exposição aumentada ao dabigatrano. Os dados disponíveis em doentes com peso corporal <50 kg e em idosos são limitados (ver secções 4.2 e 4.5). Nestas situações, o Pradaxa deve ser utilizado com precaução e é necessária uma vigilância clínica apertada (atenta a sinais de hemorragia ou anemia) durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Se ocorrerem hemorragias graves o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada (ver secção 4.9). Agentes que possam aumentar o risco de hemorragia não devem ser administrados concomitantemente ou devem ser administrados com precaução quando associados a Pradaxa (ver secção 4.5). Interacção com indutores da glicoproteína-P: A utilização concomitante do dabigatrano etexilato com o forte indutor da glicoproteína-P rifampicina reduz as concentrações plasmáticas de dabigatrano. Outros indutores da glicoproteína-P, tais como hipericão ou carbamazepina, poderão também reduzir as concentrações plasmáticas de dabigatrano, e deverão ser evitados (ver secções 4.5 e 5.2). Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com factores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos: Nestes doentes, os dados disponíveis de eficácia e segurança do dabigatrano são limitados. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar: Em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major, os hematomas epidurais ou espinais, que podem resultar em paralesia prolongada ou permanente, não podem ser excluídos com o uso concomitante de dabigatrano e anestesia espinal/epidural ou punção lombar. O risco destes acontecimentos raros pode ser mais elevado com o uso pós-operatório de anestesia através de cateter de longa duração ou com o uso de outros medicamentos que afectem a hemostase. Consequentemente, o uso de Pradaxa não é recomendado em doentes submetidos a anestesia pós-operatória com cateteres de longa duração. A primeira dose de Pradaxa deverá ser administrada no mínimo duas horas após a remoção do cateter. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto aos sinais e sintomas neurológicos. Cirurgia por fractura da anca: Não há dados relativos ao uso de Pradaxa em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca. Consequentemente o tratamento não é recomendado. Corantes: As cápsulas de Pradaxa contêm o corante sunset yellow (E110), que poderá causar reacções alérgicas.

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4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. Anticoagulantes e agentes antiagregantes plaquetários: Os seguintes tratamentos não são recomendados concomitantemente com Pradaxa: heparinas não-fraccionadas e derivados de heparina, heparinas de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e antagonistas da vitamina K. Deve notar-se que a heparina não-fraccionada pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter central ou venoso funcionante (ver secções 4.2 e 4.4). Interacções relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano: O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo citocromo P450 e não exerceram efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Assim não são esperadas interacções medicamentosas com o dabigatrano. AINEs: Quando Pradaxa foi co-administrado com diclofenac, a exposição plasmática de ambos os medicamentos manteve-se inalterada, indicando não haver interacção farmacocinética entre o dabigatrano etexilato e o diclofenac. Contudo, devido ao risco de hemorragia, nomeadamente com AINEs com tempos de semi-vida de eliminação superiores a 12 horas, recomenda-se uma cuidadosa observação de sinais de hemorragia (ver secção 4.4). Interacções a nível do transporte: Inibidores da glicoproteína-P: A amiodarona, o verapamilo, a quinidina, o cetoconazol e a claritromicina são inibidores do transportador de efluxo glicoproteína-P, sendo o dabigatrano etexilato um substrato deste transportador. O inibidor da glicoproteína-P cetoconazol é contraindicado (ver secção 4.3). Deve ser tomada precaução com inibidores fortes da glicoproteína-P (ex. amiodarona, quinidina ou verapamilo) (ver secções 4.2 e 4.4). Cetoconazol: o cetoconazol aumentou os valores totais de AUC0-∞ e Cmax de dabigatrano em 138% e 135%, respectivamente, após uma dose única de 400 mg, e em 153% e 149%, respectivamente, após doses múltiplas de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia. O tempo para atingir a concentração de pico, a semi-vida terminal e o tempo médio de residência não foram afectados pelo cetoconazol (ver secção 4.4). O tratamento concomitante com cetoconazol sistémico é contraindicado (ver secção 4.3). Amiodarona: Quando Pradaxa foi co-administrado com uma dose única oral de 600 mg de amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito activo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC e a Cmax de dabigatrano aumentaram em cerca de 60% e 50%, respectivamente. O mecanismo da interacção não está completamente clarificado. Tendo em conta a longa semi-vida da amiodarona, poderá existir potencial de interacção medicamentosa durante semanas após a descontinuação da amiodarona (ver secções 4.2 e 4.4). A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doente que recebam concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4.2). Quinidina: a quinidina foi administrada em doses de 200 mg a cada 2 horas até uma dose total de 1000 mg. O dabigatrano etexilato foi administrado 2 vezes ao dia durante 3 dias consecutivos, tendo no 3º dia sido administrado com e sem quinidina. Os valores de AUCт,ss e Cmax,ss de dabigatrano foram

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aumentados em média 53% e 56%, respectivamente, com a administração concomitante de quinidina (ver secções 4.2 e 4.4). A dose deve ser reduzida para 150 mg de Pradaxa por dia em doentes que recebem concomitantemente dabigatrano etexilato e quinidina (ver secção 4.2). Verapamilo: Quando o dabigatrano etexilato (150 mg) foi co-administrado com verapamilo oral, a Cmax e a AUC do dabigatrano foram aumentados, mas a magnitude desta alteração difere dependendo da altura da administração e da formulação do verapamilo (ver secções 4.2 e 4.4). O maior aumento da exposição ao dabigatrano foi observado com a primeira dose de uma formulação de libertação imediata de verapamilo, administrada uma hora antes da toma de dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 180% e da AUC em cerca de 150%). O efeito foi progressivamente reduzido com a administração de uma formulação de libertação prolongada (aumento da Cmax em cerca de 90% e da AUC em cerca de 70%) ou administração de múltiplas doses de verapamilo (aumento da Cmax em cerca de 60% e da AUC em cerca de 50%). Deste modo, é necessária uma monitorização clínica apertada (com pesquisa de sinais de hemorragia e anemia) quando o dabigatrano é co-administrado com verapamilo. No doente com função renal normal após a cirurgia, a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e verapamilo, a dose de Pradaxa deve ser reduzida para 150 mg por dia. No doente com insuficiência renal moderada e tratado concomitantemente com dabigatrano etexilato e verapamilo, deve ser considerada a redução da dose de Pradaxa para 75 mg por dia (ver secções 4.2 e 4.4). Não foi observada interacção significativa quando o verapamilo foi administrado 2 horas após o dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 10% e da AUC em cerca de 20%). Isto é explicado pela completa absorção do dabigatrano após 2 horas (ver secção 4.4). Claritromicina: Quando a claritromicina (500 mg duas vezes por dia) foi administrada concomitantemente com dabigatrano etexilato em voluntários saudáveis, foi observado um aumento da AUC em cerca de 19% e da Cmax em cerca de 15%, sem qualquer motivo de preocupação de segurança clínica. Contudo, em doentes a receber dabigatrano, não pode ser excluída uma interacção clinicamente relevante aquando da combinação com claritromicina. Assim, deve ser feita uma monitorização apertada quando o dabigatrano etexilato é co-administrado com claritromicina, nomeadamente na ocorrência de hemorragia, principalmente em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Os seguintes inibidores da glicoproteína-P não foram estudados e consequentemente não são recomendados para tratamento concomitante com Pradaxa: itraconazol, tacrolímus e ciclosporina. Indutores da glicoproteína-P: Rifampicina: A pré-dosagem com o indutor rifampicina a uma dose de 600 mg uma vez ao dia durante 7 dias, diminuiu o pico total e a exposição total de dabigatrano em 65,5% e 67%, respectivamente. Ao 7º dia após o fim do tratamento com a rifampicina, o efeito indutor foi diminuído, resultando numa exposição de dabigatrano próxima à da referência. Não foi observado nenhum aumento da biodisponibilidade após mais 7 dias. Os indutores potentes da glicoproteína-P, tais como o hipericão (Hypericum perforatum) ou a carbamazepina, também podem diminuir a exposição sistémica do dabigatrano. A administração concomitante de Pradaxa com indutores potentes da glicoproteína-P deve ser evitada (ver secção 4.4).

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Outros fármacos que afectam a glicoproteína-P: Os inibidores da protease como o ritonavir, tipranavir, nelfinavir e saquinavir afectam a glicoproteína-P (tanto como inibidores ou como indutores). Estes não foram estudados e consequentemente não são recomendados para tratamento concomitante com Pradaxa. Substracto da glicoproteína-P: Digoxina: Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando Pradaxa foi co-administrado com digoxina não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano. pH gástrico: Pantoprazol: Quando o Pradaxa foi co-administrado com pantoprazol, observou-se uma diminuição de aproximadamente 30% na área sob a curva da concentração plasmática/tempo. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões foram co-administrados com Pradaxa em ensaios clínicos não tendo sido observados efeitos em termos de hemorragias ou de eficácia. Ranitidina: A administração de ranitidina juntamente com Pradaxa não teve efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez: Não existem dados adequados sobre a utilização de Pradaxa em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O potencial risco para os seres humanos é desconhecido. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com dabigatrano etexilato. Pradaxa não deve ser utilizado durante a gravidez excepto se for claramente necessário. Aleitamento: Não existem dados clinicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém-nascidos durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa. Fertilidade: Não existem dados disponíveis. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

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4.8 Efeitos indesejáveis Foram tratados 10.084 doentes, em 4 ensaios activamente controlados de prevenção de TEV, com pelo menos uma dose do medicamento. Destes, 5419 foram tratados com 150 mg ou 220 mg diários de Pradaxa, enquanto 389 receberam doses diárias inferiores a 150 mg e 1168 receberam doses superiores a 220 mg por dia. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram hemorragias ocorridas, no geral, em aproximadamente 14% dos doentes; a frequência das hemorragias graves (incluindo hemorragias no local da ferida) é inferior a 2%. Embora com uma frequência rara nos ensaios clínicos, podem ocorrer hemorragias major ou graves e, dependendo da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou morte. A tabela 1 mostra o número de doentes (%), que tiveram acontecimentos hemorrágicos durante o período de tratamento dos dois ensaios clínicos principais para prevenção do tromboembolismo venoso, em relação à dose. Tabela 1: Acontecimentos hemorrágicos divididos em hemorragias graves e hemorragias totais nos estudos pivots da anca e joelho

Dabigatrano etexilato 150 mg N (%)


Enoxaparina N (%)

Tratados 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Hemorragias graves 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Hemorragias totais 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

A tabela 2 mostra as reacções adversas, classificadas por Classe de Sistemas de Orgãos (SOC) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). SOC / Termo preferencial Dabigatrano etexilato 150 mg Dabigatrano etexilato 220 mg Número de doentes tratados 2737 2682 Doenças do sangue e do sistema linfático

Anemia Frequente Frequente Trombocitopenia Pouco frequente Pouco frequente Diminuição da hemoglobina Frequente Frequente Diminuição do hematócrito Pouco frequente Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao fármaco Pouco frequente Pouco frequente Prurido Pouco frequente Pouco frequente Erupção cutânea Pouco frequente Pouco frequente Urticária Raro Raro Broncospasmo Desconhecido Desconhecido

Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraneana Pouco frequente Pouco frequente

Vasculopatias Hematoma Pouco frequente Pouco frequente Hemorragia Pouco frequente Pouco frequente Ferida hemorrágica Pouco frequente Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxis Frequente Frequente

Doenças gastrointestinais Hemorragia gastrointestinal Frequente Frequente

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SOC / Termo preferencial Dabigatrano etexilato 150 mg Dabigatrano etexilato 220 mg Hemorragia rectal Pouco frequente Pouco frequente Hemorragia hemorroidal Pouco frequente Pouco frequente Dor abdominal Frequente Frequente Diarreia Frequente Frequente Dispepsia Frequente Frequente Náusea Frequente Frequente Úlcera gastrointestinal Pouco frequente Pouco frequente Gastroesofagite Pouco frequente Pouco frequente Doença do refluxo gastroesofágico

Pouco frequente Pouco frequente

Vómitos Pouco frequente Pouco frequente Disfagia Pouco frequente Pouco frequente

Afecções hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase


Aumento da aspartato aminotransferase


Alteração da função hepática / Alteração dos testes da função hepática


Aumento das enzimas hepáticas


Hiperbilirrubinémia Pouco frequente Pouco frequente Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Hemorragia cutânea Pouco frequente Pouco frequente Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Hemartroses Pouco frequente Pouco frequente Doenças renais e urinárias

Hematúria Pouco frequente Pouco frequente Perturbações gerais e alterações no local de administração

Hemorragia no local de injecção

Raro Raro

Hemorragia no local de inserção do cateter

Raro Raro

Drenagem hemática Pouco frequente Pouco frequente Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Hemorragia no local de incisão Raro Raro Hemorragia traumática Pouco frequente Pouco frequente Hematoma pós-intervenção Pouco frequente Pouco frequente Hemorragia pós-intervenção Pouco frequente Pouco frequente Anemia pós-operatória Pouco frequente Pouco frequente Drenagem pós-intervenção Pouco frequente Pouco frequente Secreções pela ferida Pouco frequente Pouco frequente

Procedimentos cirúrgicos e médicos Drenagem da ferida Pouco frequente Pouco frequente Drenagem pós-procedimento Raro Raro

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Para além das ocorrências notificadas com as ALT, os seguintes dados laboratoriais foram medidos em estudos de fase 3, tal como apresentado na tabela 3. Tabela 3: Alterações da ALT em exames laboratoriais



Enoxaparina N (%)

Taxas totais de aumento da alanina aminotransferase 3 x LSN

68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5)

4.9 Sobredosagem Não existe antídoto para o dabigatrano. Doses de dabigatrano etexilato superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Deve ser considerada a iniciação de tratamento adequado, ex. hemostase cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado. O dabigatrano é dialisável, não existindo experiência clínica nos ensaios clínicos que demonstre a utilidade desta abordagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidor directo da trombina, código ATC: B01AE07 O dabigatrano etexilato é uma molécula de profármaco pequena que não possui actividade farmacológica. Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido, no plasma e no fígado, em dabigatrano por hidrólise catalisada pela esterase. O dabigatrano é um potente inibidor directo da trombina, competitivo e reversível, e é o principal metabolito activo no plasma. Uma vez que a trombina (protease de serina) permite a conversão do fibrinogénio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne o desenvolvimento de trombos. O dabigatrano também inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação plaquetária induzida pela trombina. Os estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia anti-trombótica e a actividade anticoagulante do dabigatrano após administração intravenosa e do dabigatrano etexilato após administração oral em vários modelos animais de trombose. Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante. A média geométrica do pico da concentração plasmática do dabigatrano no estado estacionário (após o 3º dia), medido aproximadamente 2 horas após a administração de 220 mg de dabigatrano etexilato, foi 70,8 ng/ml, com um intervalo de 35,2-162 ng/ml (25%-75% em intervalo percentual). A média geométrica da concentração de vale do dabigatrano, medida no fim do intervalo de dosagem (ou seja, 24 horas após uma dose de 220 mg de dabigatrano), foi em média 22,0 ng/ml, com um intervalo de 13,0-35,7 ng/ml (25%-75% em intervalo percentual) (ver secção 4.4).

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Origem étnica: Mais de 99% dos dados de eficácia e segurança foram gerados em Caucasianos. Ensaios clínicos na profilaxia do Tromboembolismo Venoso (TEV) após cirurgia major – artroplastia total: Em 2 grandes ensaios aleatorizados, de grupos paralelos, com dupla ocultação, para confirmação de dose, os doentes que foram sujeitos a cirurgia ortopédica major electiva (um para artroplastia total do do joelho e outro para artroplastia total da anca) tomaram Pradaxa 75 mg ou 110 mg, 1-4 horas após cirurgia seguidos de 150 mg ou 220 mg diariamente, estando a hemostase assegurada, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e diariamente a partir daí. A duração do tratamento no ensaio RE-MODEL (artroplastia total do joelho) foi de 6-10 dias e, no ensaio RE-NOVATE (artroplastia total da anca), foi de 28-35 dias. Um total de 2076 doentes (joelho) e de 3494 (anca) foram, respectivamente, tratados. O parâmetro primário para ambos os ensaios foi o composto de TEV total (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda proximal e distal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade por qualquer causa. O parâmetro secundário, considerado de maior relevância clínica, foi o composto de TEV grave (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda proximal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade relacionada com TEV. Os resultados de ambos os ensaios demonstraram que o efeito antitrombótico de 150 mg e 220 mg de Pradaxa não foram estatisticamente inferiores ao da enoxaparina no TEV total e mortalidade por qualquer causa. O valor estimado da incidência de TEV grave e mortalidade relacionada com TVE para a dose de 150 mg foi ligeiramente pior do que a enoxaparina (tabela 4). Foram observados melhores resultados com a dose de 220 mg, em que o valor estimado de TEV grave foi ligeiramente melhor do que a enoxaparina (tabela 4). Os estudos clínicos foram realizados numa população de doentes com uma idade média de > 65 anos. Não se verificaram quaisquer diferenças nos dados de eficácia e segurança entre homens e mulheres nos ensaios de fase 3. Na população de doentes estudada do RE-MODEL e RE-NOVATE (5539 doentes tratados), 51% sofria concomitantemente de hipertensão, 9% de diabetes, 9% de doença arterial coronária e 20% tinha história de insuficiência venosa. Nenhuma destas patologias demonstrou ter impacto nos efeitos do dabigatrano na prevenção de TEV ou nas taxas de hemorragia. Os dados relativos aos resultados de TEV grave e de mortalidade relacionada com o TEV foram semelhantes no que respeita ao parâmetro primário de eficácia e são apresentados na tabela 4.

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Tabela 4: Análise do TEV grave e da mortalidade associada com a TEV durante o período de tratamento dos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE

Ensaio Dabigatrano etexilato

220 mg Dabigatrano etexilato 150 mg

Enoxaparina 40 mg

RE-NOVATE (anca) N 909 888 917 Incidências (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 0,8 0,4

IC 95% - 2,5; 0,8 - 1,5; 2,2 Proporção de risco vs. enoxaparina 0,78 1,09

IC 95% 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (joelho) N 506 527 511 Incidências (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 1,0 0,3

IC 95% - 3,1; 1,2 -2,0; 2,6 Proporção de risco vs. enoxaparina 0,73 1,08

IC 95% 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabela 5: Análise do TEV total e mortalidade por qualquer causa durante o período de tratamento dos

estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE

Ensaio Dabigatrano etexilato 220 mg

Dabigatrano etexilato 150 mg

Enoxaparina 40 mg

RE-NOVATE (anca) N 880 874 897 Incidências (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 0.7 1,9

IC 95% (- 2,9; 1,6) (- 1,6; 4,4) Proporção de risco vs. enoxaparina 0,9 1,28

IC 95% (0,63; 1,29) 0,93; 1,78 RE-MODEL (joelho) N 503 526 512 Incidências (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 1,3 2,8


IC 95% (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

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Tabela 6: Acontecimentos hemorrágicos graves por tratamento nos estudos individuais RE-MODEL e RE-NOVATE



Enoxaparina 40 mg

RE-NOVATE (anca) Doentes tratados N 1146 1163 1154 Número de Acontecimentos hemorrágicos graves N(%)

23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (joelho) Doentes tratados N 679 703 694 Número de Acontecimentos hemorrágicos graves N(%)

10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

População pediátrica: A Agência Europeia do Medicamento determinou a não obrigatoriedade de apresentar os resultados dos estudos com Pradaxa em um ou mais subgrupos da população pediátrica na prevenção de tromboembolismo venoso (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rápida e completamente convertido em dabigatrano, que é a forma plasmática activa. A clivagem do profármaco, dabigatrano etexilato, por hidrólise catalisada pela esterase no princípio activo dabigatrano, é a reacção metabólica predominante. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano após administração oral de Pradaxa foi aproximadamente 6,5%. Após administração oral do Pradaxa em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético do dabigatrano no plasma é caracterizado por um rápido aumento nas concentrações plasmáticas sendo a Cmax alcançada 0,5 a 2,0 horas após administração. Absorção: Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do dabigatrano etexilato, 1-3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta quando comparada com voluntários saudáveis, mostrando um perfil de concentração plasmática-tempo mais plano, sem concentrações plasmáticas máximas elevadas. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 6 horas após administração em período pós-operatório devido a factores contribuintes como a anestesia, a paresia gastrointestinal e os efeitos cirúrgicos, independentes da formulação oral do medicamento. Num estudo posterior ficou demonstrado que a absorção lenta e atrasada está geralmente presente apenas no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes a absorção do dabigatrano é rápida sendo as concentrações plasmáticas máximas atingidas nas duas horas seguintes à administração do medicamento. A ingestão de alimentos não afecta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato mas aumenta em duas horas o tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas. A biodisponibilidade oral pode ser superior em 75% relativamente à fórmula de referência da cápsula, se os pellets forem ingeridos sem o revestimento de gelatina e hipromelose da cápsula. A integridade das cápsulas duras de gelatina e hipromelose deve, por isso, ser sempre preservada no uso clínico por forma a evitar o aumento não intencional da biodisponibilidade do dabigatrano etexilato, pelo que deve ser recomendado aos doentes que não abram as cápsulas e tomem apenas os pellets (por exemplo, acompanhados de alimentos ou bebidas) (ver secção 4.2).

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Distribuição: Observou-se uma baixa taxa de ligação independente do dabigatrano às proteínas plasmáticas humanas (34-35%). O volume de distribuição do dabigatrano de 60-70 L, excedeu o volume de água corporal total, indicando uma distribuição tecidular moderada. A Cmax e a área sob a curva da concentração plasmática/tempo foram proporcionais à dose. As concentrações plasmáticas do dabigatrano atingiram um declínio biexponencial com uma semi-vida terminal média de 12-14 horas, em voluntários saudáveis, e 14-17 horas, em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major. A semi-vida foi independente da dose. Metabolismo e eliminação: O metabolismo e a excreção do dabigatrano foram estudados após administração de uma dose única de dabigatrano marcado radioactivamente em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Após uma dose intravenosa, a radioactividade derivada do dabigatrano foi eliminada primeiramente na urina (85%). A excreção fecal permitiu eliminar 6% da dose administrada. A recuperação da radioactividade total variou entre 88-94% da dose administrada em 168 horas após administração. O dabigatrano é sujeito a conjugação, originando acilglucoronidos farmacologicamente activos. Existem 4 isómeros de posição, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucoronidos, cada um dos quais contribuindo para menos de 10% do total de dabigatrano plasmático. Apenas foi possível detectar vestígios de outros metabolitos através de métodos analíticos altamente sensíveis. O dabigatrano é primeiramente eliminado na urina na sua forma inalterada, a uma taxa aproximada de 100 ml/min, que corresponde à taxa de filtração glomerular. Populações especiais: Disfunção renal: A exposição (AUC) do dabigatrano após administração oral de Pradaxa, é aproximadamente 2,7 vezes mais elevada, em voluntários com disfunção renal moderada (CLCr entre 30-50 ml/min) do que em não insuficientes renais. Num pequeno número de voluntários com disfunção renal grave (ClCr 10-30 ml/min) a exposição (AUC) do dabigatrano foi cerca de 6 vezes mais elevada, e a semi-vida aproximadamente 2 vezes mais prolongada do que as observadas numa população sem disfunção renal (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4). Doentes idosos: Estudos farmacocinéticos específicos em idosos, demonstraram um aumento de 40 a 60% na AUC e, superior a 25% na Cmax quando comparados com indivíduos jovens. Os estudos farmacocinéticos baseados na população avaliaram a farmacocinética do dabigatrano após administração de doses repetidas em doentes (até 88 anos). O aumento da exposição ao dabigatrano observado, está correlacionado com a redução na depuração da creatinina relacionada com a idade (ver secções 4.2 e 4.4). Disfunção hepática: Não se verificou alteração na exposição ao dabigatrano em 12 indivíduos com disfunção hepática moderada (Child Pugh B), quando comparados com 12 controlos (ver secções 4.2 e 4.4). Peso corporal: Os estudos farmacocinéticos na população avaliaram a farmacocinetica do dabigatrano em doentes de 48 a 120 kg de peso corporal. O peso corporal teve um efeito mínimo na depuração plasmática do dabigatrano resultando numa exposição superior em doentes com baixo peso corporal (ver secções 4.2 e 4.4).

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Sexo: A exposição de doentes do sexo feminino à substância activa é cerca de 40 a 50% superior do que nos doentes do sexo masculino e não é recomendado qualquer ajuste de dose. Origem étnica: A farmacocinética do dabigatrano foi investigada em voluntários Caucasianos e Japoneses após administração de doses única e múltiplas. A origem étnica não afecta a farmacocinética do dabigatrano de forma clinicamente relevante. Não existem dados farmacocinéticos em doentes de raça negra. Interacções farmacocinéticas: O pró-fármaco dabigatrano etexilato, mas não o dabigatrano, é um substracto do transportador de efluxo glicoproteína-P. Consequentemente, foram investigadas co-medicações com inibidores (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina e cetoconazol) e indutores (rifampicina) do transportador da glicoproteína-P (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5). Os estudos de interacção in vitro não demonstraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Este facto foi confirmado por estudos in vivo com voluntários saudáveis, que não revelaram qualquer interacção entre este tratamento e as seguintes substâncias activas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacção com o transportador da glicoproteína P) e diclofenac (CYP2C9). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os efeitos observados em estudos de dose repetida foram devidos ao efeito farmacodinâmico exagerado do dabigatrano. Foi observado um efeito na fertilidade feminina expresso numa diminuição na implantação e aumento da perda na pré-implantação quando administrada a dose de 70 mg/kg (5 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Em ratos e coelhos foi observada uma diminuição do peso e viabilidade fetais juntamente com um aumento nas variações fetais, em doses tóxicas para as mães (5 a 10 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Num estudo pré e pós-natal, foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses tóxicas para as progenitoras (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado em doentes). Ainda não foram finalizados os estudos de carcinogenicidade com Pradaxa. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Enchimento da cápsula

• Ácido tartárico • Acacia • Hipromelose • Dimeticone 350 • Talco • Hidroxipropilcelulose

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Invólucro da cápsula • Carragenina • Cloreto de potássio • Dióxido de titânio • Indigotina (E132) • Amarelo sunset (E110) • Hipromelose • Água purificada

Tinta Negra de Impressão

• Shellac • Álcool butílico • Álcool isopropílico • Álcool desnaturado • Óxido de ferro negro (E172) • Água purificada • Propilenoglicol

6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade Blister e frasco: 3 anos Após abertura do frasco, o medicamento deverá ser utilizado num período de 30 dias. 6.4 Precauções especiais de conservação Blister: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Frasco: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Cartonagens contendo 1, 3 ou 6 tiras de blisters (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) em blisters unidose de alumínio perfurado. O blister consiste numa cavidade de alumínio com polivinilcloreto (PVC) em contacto com o produto e é selado por uma folha de alumínio revestida por copolímero-acrilato de polivinilcloreto-polivinilacetato (acrilato de PVCAC) em contacto com o produto. Frasco de polipropileno com uma tampa roscada, contendo 60 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Quando retirar as cápsulas de Pradaxa do blister, deve seguir as seguintes instruções: - As cápsulas devem ser removidas do blister destacando o alumínio da parte de trás da fita contentora. - As cápsulas não devem ser empurradas através da folha de alumínio. - A folha de alumínio só deve ser removida quando necessitar de uma cápsula.

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Quando retirar as cápsulas do frasco, tome atenção às seguintes instruções: - Empurre e rode a tampa para abrir. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 18 Março 2008 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

http://www.emea.europa.eu/

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1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 110 mg cápsulas 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 110 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) Excipientes: Cada cápsula contém 3 microgramas de amarelo sunset (E110) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula Cápsulas com impressão azul clara, cabeça opaca de cor creme, corpo opaco tamanho 1, cheias de péletes amarelados. A cabeça tem impresso o símbolo da Boehringer Ingelheim e o corpo “R110”. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Prevenção primária de acontecimentos tromboembólicos venosos em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia electiva total da anca ou a artroplastia electiva total do joelho. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva do joelho: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 10 dias. Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva da anca: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Em ambas as cirurgias, se a hemostase não estiver assegurada, o início do tratamento deve ser adiado. No caso do tratamento não ser iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deverá iniciar-se com 2 cápsulas, uma vez por dia. Pradaxa não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

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Sub-grupos especiais de doentes: População pediátrica Não existe utilização relevante de Pradaxa na população pediátrica na indicação: prevenção primária do tromboembolismo venoso após artroplastia electiva da anca ou do joelho. Disfunção renal: O tratamento com Pradaxa em doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30ml/min) é contraindicado (ver secção 4.3). A experiência clínica em doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 28 a 35 dias. Idosos: A experiência clínica em doentes idosos (> 75 anos) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 28 a 35 dias. Disfunção hepática: Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN (Limite Superior dos Valores Normais) foram excluídos dos ensaios clínicos. Deste modo, não se recomenda o uso de Pradaxa nesta população (ver secções 4.4, 5.2). Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão (ver secção 4.4) Peso: A experiência clínica com a posologia recomendada em doentes com peso corporal < 50 kg ou > 110 kg é muito limitada. Considerando os dados clínicos e farmacocinéticos disponíveis não é necessário proceder a ajuste de dose (ver secção 5.2), sendo no entanto recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (ver secção 4.4). Doentes com risco aumentado de hemorragia pós-cirúrgica: Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre exposição, nomeadamente doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min), devem ser tratados com precaução (ver secções 4.4 e 5.1).

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Utilização concomitante de Pradaxa inibidores fortes da glicoproteína-P, tais como com amiodaron, quinidina ou verapamilo: A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doentes que estejam a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona, quinidina ou verapamilo (ver secções 4.4 e 4.5). Neste caso, Pradaxa deve ser tomado ao mesmo tempo que estes medicamentos. No doente com insuficiência renal moderada e concomitantemente tratado com dabigatrano etexilato e verapamilo, deve ser considerada uma redução da dose de Pradaxa para 75 mg por dia (ver secções 4.4 e 4.5). Substituição de tratamento com Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 24 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5). Substituição de tratamento com anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa: Não existem dados disponíveis, pelo que não é recomendado iniciar a administração de Pradaxa antes da dose seguinte de anticoagulante por via parentérica programada (ver secção 4.5). A cápsula de Pradaxa deverá ser engolida inteira com água, com ou sem alimentos. Deve ser recomendado aos doentes que não abram a cápsula, por risco aumentado de hemorragia (ver secção 5.2). 4.3 Contra-indicações • Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes • Doentes com disfunção renal grave (ClCr < 30 ml/min) • Hemorragia activa clinicamente significativa • Lesões orgânicas em risco de hemorragia • Perturbação espontânea ou farmacológica da hemostase • Disfunção hepática ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência • Tratamento concomitante com cetoconazol sistémico (ver secção 4.5) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Disfunção hepática: Os doentes com aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos em ensaios clínicos controlados. Assim, o uso de Pradaxa nesta população não é recomendado. Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão. Risco hemorrágico: O teste para o tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) encontra-se largamente disponível e fornece uma indicação aproximada da intensidade da anticoagulação obtida com dabigatrano. Em doentes com hemorragia ou em risco de hemorragia, o teste de TTPA pode ser útil para auxiliar na detecção de um excesso de actividade anticoagulante. No entanto, o teste de TTPA tem uma sensibilidade limitada e não é adequado para a quantificação precisa do efeito anticoagulante, especialmente em presença de altas concentrações plasmáticas de dabigatrano. Valores elevados de TTPA devem ser interpretados com precaução. Se necessário, devem ser realizados testes quantitativos mais sensíveis, tais como o teste calibrado do Tempo de Trombina diluído.

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É recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (procura de sinais de hemorragia ou de anemia) durante o período de tratamento, especialmente nas seguintes situações que podem aumentar o risco hemorrágico: doenças associadas a um aumento do risco hemorrágico, tais como alterações da coagulação congénitas ou adquiridas, trombocitopénia ou defeitos funcionais das plaquetas, doença ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia recente ou trauma grave, hemorragia intracraniana recente ou cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica, endocardite bacteriana. Factores como função renal diminuída (CLCr 30-50 ml/min), idade ≥ 75 anos, ou co-medicação com inibidores fortes da glicoproteína-P (ex. amiodarona, quinidina ou verapamilo) estão associados a níveis plasmáticos de dabigatrano aumentados. A presença de um ou mais do que um destes factores pode aumentar o risco de hemorragia e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico (através da procura de sinais de hemorragia e anemia) (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2). Doentes com disfunção renal moderada têm uma exposição aumentada ao dabigatrano. Os dados disponíveis em doentes com peso corporal <50 kg e em idosos são limitados (ver secções 4.2 e 4.5). Nestas situações, o Pradaxa deve ser utilizado com precaução e é necessária uma vigilância clínica apertada (atenta a sinais de hemorragia ou anemia) durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Se ocorrerem hemorragias graves o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada (ver secção 4.9). Agentes que possam aumentar o risco de hemorragia não devem ser administrados concomitantemente ou devem ser administrados com precaução quando associados a Pradaxa (ver secção 4.5). Interacção com indutores da glicoproteína-P: A utilização concomitante do dabigatrano etexilato com o forte indutor da glicoproteína-P rifampicina reduz as concentrações plasmáticas de dabigatrano. Outros indutores da glicoproteína-P, tais como hipericão ou carbamazepina, poderão também reduzir as concentrações plasmáticas de dabigatrano, e deverão ser evitados (ver secções 4.5 e 5.2). Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com factores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos: Nestes doentes, os dados disponíveis de eficácia e segurança do dabigatrano são limitados. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar: Em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major, os hematomas epidurais ou espinais, que podem resultar em paralesia prolongada ou permanente, não podem ser excluídos com o uso concomitante de dabigatrano e anestesia espinal/epidural ou punção lombar. O risco destes acontecimentos raros pode ser mais elevado com o uso pós-operatório de anestesia através de cateter de longa duração ou com o uso de outros medicamentos que afectem a hemostase. Consequentemente, o uso de Pradaxa não é recomendado em doentes submetidos a anestesia pós-operatória com cateteres de longa duração. A primeira dose de Pradaxa deverá ser administrada no mínimo duas horas após a remoção do cateter. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto aos sinais e sintomas neurológicos.

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Cirurgia por fractura da anca: Não há dados relativos ao uso de Pradaxa em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca. Consequentemente o tratamento não é recomendado. Corantes: As cápsulas de Pradaxa contêm o corante sunset yellow (E110), que poderá causar reacções alérgicas. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. Anticoagulantes e agentes antiagregantes plaquetários: Os seguintes tratamentos não são recomendados concomitantemente com Pradaxa: heparinas não-fraccionadas e derivados de heparina, heparinas de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e antagonistas da vitamina K. Deve notar-se que a heparina não-fraccionada pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter central ou venoso funcionante (ver secções 4.2 e 4.4). Interacções relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano : O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo citocromo P450 e não exerceram efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Assim não são esperadas interacções medicamentosas com dabigatrano. AINEs: Quando Pradaxa foi co-administrado com diclofenac, a exposição plasmática de ambos os medicamentos manteve-se inalterada, indicando não haver interacção farmacocinética entre o dabigatrano etexilato e o diclofenac. Contudo, devido ao risco de hemorragia, nomeadamente com AINEs com tempos de semi-vida de eliminação superiores a 12 horas, recomenda-se uma cuidadosa observação de sinais de hemorragia (ver secção 4.4). Interacções a nível do transporte: Inibidores da glicoproteína-P: A amiodarona, o verapamilo, a quinidina, o cetoconazol e a claritromicina são inibidores do transportador de efluxo glicoproteína P, sendo o dabigatrano etexilato um substrato deste transportador. O inibidor da glicoproteína-P cetoconazol é contraindicado (ver secção 4.3). Deve ser tomada precaução com inibidores fortes da glicoproteína-P (ex. amiodarona, quinidina ou verapamilo) (ver secções 4.2 e 4.4). Cetoconazol: o cetoconazol aumentou os valores totais de AUC0-∞ e Cmax de dabigatrano em 138% e 135%, respectivamente, após uma dose única de 400 mg, e em 153% e 149%, respectivamente, após doses múltiplas de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia. O tempo para atingir a concentração de pico, a semi-vida terminal e o tempo médio de residência não foram afectados pelo cetoconazol (ver secção 4.4). O tratamento concomitante com cetoconazol sistémico é contraindicado (ver secção 4.3). Amiodarona: Quando Pradaxa foi co-administrado com uma dose única oral de 600 mg de amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito activo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC e a Cmax do dabigatrano aumentaram em cerca de 60% e 50%, respectivamente. O mecanismo da interacção não está completamente clarificado. Tendo

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em conta a longa semi-vida da amiodarona, poderá existir potencial de interacção medicamentosa durante semanas após a descontinuação da amiodarona (ver secções 4.2 e 4.4). A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doente que recebam concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4.2). Quinidina: a quinidina foi administrada em doses de 200 mg a cada 2 horas até uma dose total de 1000 mg. O dabigatrano etexilato foi administrado 2 vezes ao dia durante 3 dias consecutivos, tendo no 3º dia sido administrado com e sem quinidina. Os valores de AUCт,ss e Cmax,ss de dabigatrano foram aumentados em média 53% e 56%, respectivamente, com a administração concomitante de quinidina (ver secções 4.2 e 4.4). A dose deve ser reduzida para 150 mg de Pradaxa por dia em doentes que recebem concomitantemente dabigatrano etexilato e quinidina (ver secção 4.2). Verapamilo: Quando o dabigatrano etexilato (150 mg) foi co-administrado com verapamilo oral, a Cmax e a AUC do dabigatrano foram aumentados, mas a magnitude desta alteração difere dependendo da altura da administração e da formulação do verapamilo (ver secções 4.2 e 4.4). O maior aumento da exposição ao dabigatrano foi observado com a primeira dose de uma formulação de libertação imediata de verapamilo, administrada uma hora antes da toma de dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 180% e da AUC em cerca de 150%). O efeito foi progressivamente reduzido com a administração de uma formulação de libertação prolongada (aumento da Cmax em cerca de 90% e da AUC em cerca de 70%) ou administração de múltiplas doses de verapamilo (aumento da Cmax em cerca de 60% e da AUC em cerca de 50%). Deste modo, é necessária uma monitorização clínica apertada (com pesquisa de sinais de hemorragia e anemia) quando o dabigatrano é co-administrado com verapamilo. No doente com função renal normal após a cirurgia, a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e verapamilo, a dose de Pradaxa deve ser reduzida para 150 mg por dia. No doente com insuficiência renal moderada e tratado concomitantemente com dabigatrano etexilato e verapamilo, deve ser considerada a redução da dose de Pradaxa para 75 mg por dia (ver secções 4.2 e 4.4). Não foi observada interacção significativa quando o verapamilo foi administrado 2 horas após o dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 10% e da AUC em cerca de 20%). Isto é explicado pela completa absorção do dabigatrano após 2 horas (ver secção 4.4). Claritromicina: Quando a claritromicina (500 mg duas vezes por dia) foi administrada concomitantemente com dabigatrano etexilato em voluntários saudáveis, foi observado um aumento da AUC em cerca de 19% e da Cmax em cerca de 15%, sem qualquer motivo de preocupação de segurança clínica. Contudo, em doentes a receber dabigatrano, não pode ser excluída uma interacção clinicamente relevante aquando da combinação com claritromicina. Assim, deve ser feita uma monitorização apertada quando o dabigatrano etexilato é co-administrado com claritromicina, nomeadamente na ocorrência de hemorragia, principalmente em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Os seguintes inibidores da glicoproteína-P não foram estudados e consequentemente não são recomendados para tratamento concomitante com Pradaxa: itraconazol, tacrolímus e ciclosporina. Indutores da glicoproteína-P: Rifampicina: A pré-dosagem com o indutor rifampicina a uma dose de 600 mg uma vez ao dia durante 7 dias, diminuiu o pico total e a exposição total de dabigatrano em 65,5% e 67%, respectivamente. Ao 7º dia após o fim do tratamento com a rifampicina, o efeito indutor foi diminuído, resultando numa exposição de dabigatrano próxima à da referência. Não foi observado nenhum aumento da biodisponibilidade após mais 7 dias.

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Os indutores potentes da glicoproteína-P, tais como o hipericão (Hypericum perforatum) ou a carbamazepina, também podem diminuir a exposição sistémica do dabigatrano. A administração concomitante de Pradaxa com indutores potentes da glicoproteína-P deve ser evitada (ver secção 4.4). Outros fármacos que afectam a glicoproteína-P: Os inibidores da protease como o ritonavir, tipranavir, nelfinavir e saquinavir afectam a glicoproteína-P (tanto como inibidores ou como indutores). Estes não foram estudados e consequentemente não são recomendados para tratamento concomitante com Pradaxa. Substracto da glicoproteína-P: Digoxina: Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando Pradaxa foi co-administrado com digoxina não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano. pH gástrico: Pantoprazol: Quando o Pradaxa foi co-administrado com pantoprazol, observou-se uma diminuição de aproximadamente 30% na área sob a curva da concentração plasmática/tempo. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões foram co-administrados com Pradaxa em ensaios clínicos não tendo sido observados efeitos em termos de hemorragias ou de eficácia. Ranitidina: A administração de ranitidina juntamente com Pradaxa não teve efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez: Não existem dados adequados sobre a utilização de Pradaxa em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O potencial risco para os seres humanos é desconhecido. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com dabigatrano etexilato. Pradaxa não deve ser utilizado durante a gravidez excepto se for claramente necessário. Aleitamento: Não existem dados clinicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém-nascidos durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa. Fertilidade: Não existem dados disponíveis. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

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4.8 Efeitos indesejáveis Foram tratados 10.084 doentes, em 4 ensaios activamente controlados de prevenção de TEV, com pelo menos uma dose do medicamento. Destes, 5419 foram tratados com 150 mg ou 220 mg diários de Pradaxa, enquanto 389 receberam doses diárias inferiores a 150 mg e, 1168 receberam doses superiores a 220 mg por dia. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram hemorragias ocorridas, no geral, em aproximadamente 14% dos doentes; a frequência das hemorragias graves (incluindo hemorragias no local da ferida) é inferior a 2%. Embora com uma frequência rara nos ensaios clínicos, podem ocorrer hemorragias major ou graves e, dependendo da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou morte. A tabela 1 mostra o número de doentes (%), que tiveram acontecimentos hemorrágicos durante o período de tratamento dos dois ensaios clínicos principais para prevenção do tromboembolismo venoso, em relação à dose. Tabela 1: Acontecimentos hemorrágicos divididos em hemorragias graves e hemorragias totais nos estudos pivots da anca e joelho



Enoxaparina N (%)

Tratados 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Hemorragias graves 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Hemorragias totais 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

A tabela 2 mostra as reacções adversas, classificadas por Classe de Sistemas de Orgãos (SOC) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). SOC / Termo preferencial Dabigatrano etexilato 150 mg Dabigatrano etexilato 220 mg Número de doentes tratados 2737 2682 Doenças do sangue e do sistema linfático

Anemia Frequente Frequente Trombocitopenia Pouco frequente Pouco frequente Diminuição da hemoglobina Frequente Frequente Diminuição do hematócrito Pouco frequente Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao fármaco Pouco frequente Pouco frequente Prurido Pouco frequente Pouco frequente Erupção cutânea Pouco frequente Pouco frequente Urticária Raro Raro Broncospasmo Desconhecido Desconhecido

Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraneana Pouco frequente Pouco frequente

Vasculopatias Hematoma Pouco frequente Pouco frequente Hemorragia Pouco frequente Pouco frequente Ferida hemorrágica Pouco frequente Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxis Frequente Frequente

Doenças gastrointestinais Hemorragia gastrointestinal Frequente Frequente

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SOC / Termo preferencial Dabigatrano etexilato 150 mg Dabigatrano etexilato 220 mg Hemorragia rectal Pouco frequente Pouco frequente Hemorragia hemorroidal Pouco frequente Pouco frequente Dor abdominal Frequente Frequente Diarreia Frequente Frequente Dispepsia Frequente Frequente Náusea Frequente Frequente Úlcera gastrointestinal Pouco frequente Pouco frequente Gastroesofagite Pouco frequente Pouco frequente Doença do refluxo gastroesofágico


Vómitos Pouco frequente Pouco frequente Disfagia Pouco frequente Pouco frequente

Afecções hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase


Aumento da aspartato aminotransferase


Alteração da função hepática / Alteração dos testes da função hepática


Aumento das enzimas hepáticas


Hiperbilirrubinémia Pouco frequente Pouco frequente Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Hemorragia cutânea Pouco frequente Pouco frequente Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Hemartroses Pouco frequente Pouco frequente Doenças renais e urinárias

Hematúria Pouco frequente Pouco frequente Perturbações gerais e alterações no local de administração

Hemorragia no local de injecção

Raro Raro

Hemorragia no local de inserção do cateter

Raro Raro

Drenagem hemática Pouco frequente Pouco frequente Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Hemorragia no local de incisão Raro Raro Hemorragia traumática Pouco frequente Pouco frequente Hematoma pós-intervenção Pouco frequente Pouco frequente Hemorragia pós-intervenção Pouco frequente Pouco frequente Anemia pós-operatória Pouco frequente Pouco frequente Drenagem pós-intervenção Pouco frequente Pouco frequente Secreções pela ferida Pouco frequente Pouco frequente

Procedimentos cirúrgicos e médicos Drenagem da ferida Pouco frequente Pouco frequente Drenagem pós-procedimento Raro Raro

Para além das ocorrências notificadas com as ALT, os seguintes dados laboratoriais foram medidos em estudos de fase 3, tal como apresentado na tabela 3.

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Tabela 3: Alterações da ALT em exames laboratoriais



Enoxaparina N (%)

Taxas totais de aumento da alanina aminotransferase 3 x LSN

68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5)

4.9 Sobredosagem Não existe antídoto para o dabigatrano. Doses de dabigatrano etexilato superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Deve ser considerada a iniciação de tratamento adequado, ex. hemostase cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado. O dabigatrano é dialisável, não existindo experiência clínica nos ensaios clínicos que demonstre a utilidade desta abordagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidor directo da trombina, código ATC: B01AE07 O dabigatrano etexilato é uma molécula de profármaco pequena que não possui actividade farmacológica. Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido, no plasma e no fígado, em dabigatrano por hidrólise catalisada pela esterase. O dabigatrano é um potente inibidor directo da trombina, competitivo e reversível, e é o principal metabolito activo no plasma. Uma vez que a trombina (protease de serina) permite a conversão do fibrinogénio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne o desenvolvimento de trombos. O dabigatrano também inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação plaquetária induzida pela trombina. Os estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia anti-trombótica e a actividade anticoagulante do dabigatrano após administração intravenosa e do dabigatrano etexilato após administração oral em vários modelos animais de trombose. Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlação entre a concentração plasmática de dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante. A média geométrica do pico da concentração plasmática do dabigatrano no estado estacionário (após o 3º dia), medido aproximadamente 2 horas após a administração de 220 mg de dabigatrano etexilato, foi 70,8 ng/ml, com um intervalo de 35,2-162 ng/ml (25%-75% em intervalo percentual). A média geométrica da concentração de vale do dabigatrano, medida no fim do intervalo de dosagem (ou seja, 24 horas após uma dose de 220 mg de dabigatrano), foi em média 22,0 ng/ml, com um intervalo de 13,0-35,7 ng/ml (25%-75% em intervalo percentual) (ver secção 4.4).

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Origem étnica: Mais de 99% dos dados de eficácia e segurança foram gerados em Caucasianos. Ensaios clínicos na profilaxia do Tromboembolismo Venoso (TEV) após cirurgia major – artroplastia total: Em 2 grandes ensaios aleatorizados, de grupos paralelos, com dupla ocultação, para confirmação de dose, os doentes que foram sujeitos a cirurgia ortopédica major electiva (um para artroplastia total do do joelho e outro para artroplastia total da anca) tomaram Pradaxa 75 mg ou 110 mg, 1-4 horas após cirurgia seguidos de 150 mg ou 220 mg diariamente, estando a hemostase assegurada, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e diariamente a partir daí. A duração do tratamento no ensaio RE-MODEL (artroplastia total do joelho) foi de 6-10 dias e, no ensaio RE-NOVATE (artroplastia total da anca), foi de 28-35 dias. Um total de 2076 doentes (joelho) e de 3494 (anca) foram, respectivamente, tratados. O parâmetro primário para ambos os ensaios foi o composto de TEV total (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda proximal e distal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade por qualquer causa. O parâmetro secundário, considerado de maior relevância clínica, foi o composto de TEV grave (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda proximal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade relacionada com TEV. Os resultados de ambos os ensaios demonstraram que o efeito antitrombótico de 150 mg e 220 mg de Pradaxa não foram estatisticamente inferiores ao da enoxaparina no TEV total e mortalidade por qualquer causa. O valor estimado da incidência de TEV grave e mortalidade relacionada com TVE para a dose de 150 mg foi ligeiramente pior do que a enoxaparina (tabela 4). Foram observados melhores resultados com a dose de 220 mg, em que o valor estimado de TEV grave foi ligeiramente melhor do que a enoxaparina (tabela 4). Os estudos clínicos foram realizados numa população de doentes com uma idade média de > 65 anos. Não se verificaram quaisquer diferenças nos dados de eficácia e segurança entre homens e mulheres nos ensaios de fase 3. Na população de doentes estudada do RE-MODEL e RE-NOVATE (5539 doentes tratados), 51% sofria concomitantemente de hipertensão, 9% de diabetes, 9% de doença arterial coronária e 20% tinha história de insuficiência venosa. Nenhuma destas patologias demonstrou ter impacto nos efeitos do dabigatrano na prevenção de TEV ou nas taxas de hemorragia. Os dados relativos aos resultados de TEV grave e de mortalidade relacionada com o TEV foram semelhantes no que respeita ao parâmetro primário de eficácia e são apresentados na tabela 4.

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Tabela 4: Análise do TEV grave e da mortalidade associada com a TEV durante o período de tratamento dos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE



Enoxaparina 40 mg

RE-NOVATE (anca) N 909 888 917 Incidências (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 0,8 0,4

IC 95% - 2,5; 0,8 - 1,5; 2,2 Proporção de risco vs. enoxaparina 0,78 1,09

IC 95% 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (joelho) N 506 527 511 Incidências (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 1,0 0,3

IC 95% - 3,1; 1,2 -2,0; 2,6 Proporção de risco vs. enoxaparina 0,73 1,08

IC 95% 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabela 5: Análise do TEV total e mortalidade por qualquer causa durante o período de tratamento dos

estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE

Ensaio Dabigatrano etexilato 220 mg

Dabigatrano etexilato 150 mg

Enoxaparina 40 mg

RE-NOVATE (anca) N 880 874 897 Incidências (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 0.7 1,9


IC 95% (0,63; 1,29) 0,93; 1,78 RE-MODEL (joelho) N 503 526 512 Incidências (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 1,3 2,8


IC 95% (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

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Tabela 6: Acontecimentos hemorrágicos graves por tratamento nos estudos individuais RE-MODEL e RE-NOVATE



Enoxaparina 40 mg

RE-NOVATE (anca) Doentes tratados N 1146 1163 1154 Número de Acontecimentos hemorrágicos graves N(%)

23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (joelho) Doentes tratados N 679 703 694 Número de Acontecimentos hemorrágicos graves N(%)

10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

População pediátrica: A Agência Europeia do Medicamento determinou a não obrigatoriedade de apresentar os resultados dos estudos com Pradaxa em um ou mais subgrupos da população pediátrica na prevenção de tromboembolismo venoso (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rápida e completamente convertido em dabigatrano, que é a forma plasmática activa. A clivagem do profármaco, dabigatrano etexilato, por hidrólise catalisada pela esterase no princípio activo dabigatrano, é a reacção metabólica predominante. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano após administração oral de Pradaxa foi aproximadamente 6,5%. Após administração oral do Pradaxa em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético do dabigatrano no plasma é caracterizado por um rápido aumento nas concentrações plasmáticas sendo a Cmax alcançada 0,5 a 2,0 horas após administração. Absorção: Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do dabigatrano etexilato, 1-3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta quando comparada com voluntários saudáveis, mostrando um perfil de concentração plasmática-tempo mais plano, sem concentrações plasmáticas máximas elevadas. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 6 horas após administração em período pós-operatório devido a factores contribuintes como a anestesia, a paresia gastrointestinal e os efeitos cirúrgicos, independentes da formulação oral do medicamento. Num estudo posterior ficou demonstrado que a absorção lenta e atrasada está geralmente presente apenas no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes a absorção do dabigatrano é rápida sendo as concentrações plasmáticas máximas atingidas nas duas horas seguintes à administração do medicamento. A ingestão de alimentos não afecta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato mas aumenta em duas horas o tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas. A biodisponibilidade oral pode ser superior em 75% relativamente à fórmula de referência da cápsula, se os pellets forem ingeridos sem o revestimento de gelatina e hipromelose da cápsula. A integridade das cápsulas duras de gelatina e hipromelose deve, por isso, ser sempre preservada no uso clínico por forma a evitar o aumento não intencional da biodisponibilidade do dabigatrano etexilato, pelo que deve ser recomendado aos doentes que não abram as cápsulas e tomem apenas os pellets (por exemplo, acompanhados de alimentos ou bebidas) (ver secção 4.2).

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Distribuição: Observou-se uma baixa taxa de ligação independente do dabigatrano às proteínas plasmáticas humanas (34-35%). O volume de distribuição do dabigatrano de 60-70 L, excedeu o volume de água corporal total, indicando uma distribuição tecidular moderada. A Cmax e a área sob a curva da concentração plasmática/tempo foram proporcionais à dose. As concentrações plasmáticas do dabigatrano atingiram um declínio biexponencial com uma semi-vida terminal média de 12-14 horas, em voluntários saudáveis, e 14-17 horas, em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major. A semi-vida foi independente da dose. Metabolismo e eliminação: O metabolismo e a excreção do dabigatrano foram estudados após administração de uma dose única de dabigatrano marcado radioactivamente em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Após uma dose intravenosa, a radioactividade derivada do dabigatrano foi eliminada primeiramente na urina (85%). A excreção fecal permitiu eliminar 6% da dose administrada. A recuperação da radioactividade total variou entre 88-94% da dose administrada em 168 horas após administração. O dabigatrano é sujeito a conjugação, originando acilglucoronidos farmacologicamente activos. Existem 4 isómeros de posição, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucoronidos, cada um dos quais contribuindo para menos de 10% do total de dabigatrano plasmático. Apenas foi possível detectar vestígios de outros metabolitos através de métodos analíticos altamente sensíveis. O dabigatrano é primeiramente eliminado na urina na sua forma inalterada, a uma taxa aproximada de 100 ml/min, que corresponde à taxa de filtração glomerular. Populações especiais: Disfunção renal: A exposição (AUC) do dabigatrano após administração oral de Pradaxa, é aproximadamente 2,7 vezes mais elevada, em voluntários com disfunção renal moderada (CLCr entre 30-50 ml/min) do que em não insuficientes renais. Num pequeno número de voluntários com disfunção renal grave (ClCr 10-30 ml/min) a exposição (AUC) do dabigatrano foi cerca de 6 vezes mais elevada, e a semi-vida aproximadamente 2 vezes mais prolongada do que as observadas numa população sem disfunção renal (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4). Doentes idosos: Estudos farmacocinéticos específicos em idosos, demonstraram um aumento de 40 a 60% na AUC e, superior a 25% na Cmax quando comparados com indivíduos jovens. Os estudos farmacocinéticos baseados na população avaliaram a farmacocinética do dabigatrano após administração de doses repetidas em doentes (até 88 anos). O aumento da exposição ao dabigatrano observado, está correlacionado com a redução na depuração da creatinina relacionada com a idade (ver secções 4.2 e 4.4). Disfunção hepática: Não se verificou alteração na exposição ao dabigatrano em 12 indivíduos com disfunção hepática moderada (Child Pugh B), quando comparados com 12 controlos (ver secções 4.2 e 4.4). Peso corporal: Os estudos farmacocinéticos na população avaliaram a farmacocinetica do dabigatrano em doentes de 48 a 120 kg de peso corporal. O peso corporal teve um efeito mínimo na depuração plasmática do dabigatrano resultando numa exposição superior em doentes com baixo peso corporal (ver secções 4.2 e 4.4).

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Sexo: A exposição de doentes do sexo feminino à substância activa é cerca de 40 a 50% superior do que nos doentes do sexo masculino e não é recomendado qualquer ajuste de dose. Origem étnica: A farmacocinética do dabigatrano foi investigada em voluntários Caucasianos e Japoneses após administração de doses única e múltiplas. A origem étnica não afecta a farmacocinética do dabigatrano de forma clinicamente relevante. Não existem dados farmacocinéticos em doentes de raça negra. Interacções farmacocinéticas: O pró-fármaco dabigatrano etexilato, mas não o dabigatrano, é um substracto do transportador de efluxo glicoproteína-P. Consequentemente, foram investigadas co-medicações com inibidores (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina e cetoconazol) e indutores (rifampicina) do transportador da glicoproteína-P (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5). Os estudos de interacção in vitro não demonstraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Este facto foi confirmado por estudos in vivo com voluntários saudáveis, que não revelaram qualquer interacção entre este tratamento e as seguintes substâncias activas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacção com o transportador da glicoproteína P) e diclofenac (CYP2C9). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os efeitos observados em estudos de dose repetida foram devidos ao efeito farmacodinâmico exagerado do dabigatrano. Foi observado um efeito na fertilidade feminina expresso numa diminuição na implantação e aumento da perda na pré-implantação quando administrada a dose de 70 mg/kg (5 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Em ratos e coelhos foi observada uma diminuição do peso e viabilidade fetais juntamente com um aumento nas variações fetais, em doses tóxicas para as mães (5 a 10 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Num estudo pré e pós-natal, foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses tóxicas para as progenitoras (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado em doentes). Ainda não foram finalizados os estudos de carcinogenicidade com Pradaxa. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Enchimento da cápsula

• Ácido tartárico • Acacia • Hipromelose • Dimeticone 350 • Talco • Hidroxipropilcelulose

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Invólucro da cápsula • Carragenina • Cloreto de potássio • Dióxido de titânio • Indigotina (E132) • Amarelo sunset (E110) • Hipromelose • Água purificada

Tinta Negra de Impressão

• Shellac • Álcool butílico • Álcool isopropílico • Álcool desnaturado • Óxido de ferro negro (E172) • Água purificada • Propilenoglicol

6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade Blister e frasco: 3 anos Após abertura do frasco, o medicamento deverá ser utilizado num período de 30 dias. 6.4 Precauções especiais de conservação Blister: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Frasco: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Cartonagens contendo 1, 3 ou 6 tiras de blisters (10 x 1, 30 x 1, ou 60 x 1) em blisters unidose de alumínio perfurado. O blister consiste numa cavidade de alumínio com polivinilcloreto (PVC) em contacto com o produto e é selado por uma folha de alumínio revestida por copolímero-acrilato de polivinilcloreto-polivinilacetato (acrilato de PVCAC) em contacto com o produto. Frasco de polipropileno com uma tampa roscada, contendo 60 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Quando retirar as cápsulas de Pradaxa do blister, deve seguir as seguintes instruções: - As cápsulas devem ser removidas do blister destacando o alumínio da parte de trás da fita contentora. - As cápsulas não devem ser empurradas através da folha de alumínio. - A folha de alumínio só deve ser removida quando necessitar de uma cápsula.

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Quando retirar as cápsulas do frasco, tome atenção às seguintes instruções: - Empurre e rode a tampa para abrir. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 18 Março 2008 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.


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ANEXO II

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

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A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento sujeito a receita médica • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO Não aplicável • OUTRAS CONDIÇÕES Sistema de Farmacovigilância

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como apresentado no Módulo 1.8.1. da Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado. Plano de Gestão do Risco

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete-se a efectuar os estudos e as actividades adicionais de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 01, de 11 de Janeiro de 2007, do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP. De acordo com a norma orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, qualquer actualização do PGR deve ser submetido ao mesmo tempo que o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte. Além disso, deve ser submetido um PGR actualizado

• Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco

• No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco)

• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO OU, QUANDO ESTE NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM PARA O BLISTER DE 75 mg 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 75 mg cápsulas Dabigatrano etexilato 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada cápsula contém 75 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém amarelo sunset (E 110) (ver folheto informativo para mais informação) 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 10 x 1 cápsulas 30 x 1 cápsulas 60 x 1 cápsulas 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Administração oral. Não mastigar. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE EXP MM YYYY 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Pradaxa 75 mg

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO OU, QUANDO ESTE NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM PARA BLISTER DE 110 mg 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 110 mg cápsulas Dabigatrano etexilato 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada cápsula contém 110 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém amarelo sunset (E 110) (ver o folheto informativo no interior) 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 10 x 1cápsulas 30 x 1 cápsulas 60 x 1 cápsulas 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Administração oral. Não mastigar. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL: 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO


Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Pradaxa 110 mg

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” DE 75 mg 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 75 mg cápsulas Dabigatrano etexilato 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim (logo) 3. PRAZO DE VALIDADE VAL: 4. NÚMERO DO LOTE Lote 5. OUTRAS

Remover o alumínio

45

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” DE 110 mg 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 110 mg cápsulas Dabigatrano etexilato 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim (logo) 3. PRAZO DE VALIDADE VAL: 4. NÚMERO DO LOTE Lote 5. OUTRAS

Remover o alumínio

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM E RÓTULO DO FRASCO DE 75 mg 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 75 mg cápsulas Dabigatrano etexilato 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada cápsula contém 75 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém amarelo sunset (E 110) (ver folheto informativo para mais informação) 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 cápsulas 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Administração oral. Não mastigar. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL: Uma vez aberto, o medicamento deve ser utilizado no prazo de 30 dias. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Manter o frasco bem fechado. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/08/442/004 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Pradaxa 75 mg (aplicável apenas à cartonagem, não aplicável ao rótulo do frasco)

48

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM E RÓTULO DO FRASCO DE 110 mg 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 110 mg cápsulas Dabigatrano etexilato 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) Cada cápsula contém 110 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém amarelo sunset (E 110) (ver folheto informativo para mais informação) 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 cápsulas 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Administração oral. Não mastigar. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL: Uma vez aberto, o medicamento deve ser utilizado no prazo de 30 dias.

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9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Manter o frasco bem fechado. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO


Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/08/442/008 13. NÚMERO DO LOTE Lot 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Pradaxa 110 mg (aplicável apenas à cartonagem, não aplicável ao rótulo do frasco)

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Pradaxa 75 mg cápsulas Pradaxa 110 mg cápsulas

dabigatrano etexilato Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. - Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é Pradaxa e para que é utilizado 2. Antes de tomar Pradaxa 3. Como tomar Pradaxa 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Pradaxa 6. Outras informações 1. O QUE É PRADAXA E PARA QUE É UTILIZADO O que é Pradaxa: O Pradaxa é um medicamento que é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos. Actua através do bloqueio uma substância no organismo que está envolvida na formação do coágulo sanguíneo. Para que é utilizado o Pradaxa: O Pradaxa é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos nas veias após artroplastia do joelho ou da anca. 2. ANTES DE TOMAR PRADAXA Não tome Pradaxa - se tem alergia (hipersensibilidade) ao dabigatrano etexilato, dabigatrano ou qualquer outro

componente de Pradaxa. - se tem a função renal gravemente diminuída. O seu médico saberá como medir a sua função renal. - se está actualmente com hemorragia. - se tiver uma doença num órgão do seu corpo que aumente o risco de hemorragia grave. - se tem tendência aumentada para sangrar, a qual pode ser congénita (inata), espontânea (de causa

desconhecida) ou devida a outros medicamentos. - se tem a função hepática gravemente diminuída ou doença hepática que possa causar a morte. - se está a tomar cetoconazol oral, um medicamento para tratar infecções fúngicas.

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Tome especial cuidado com Pradaxa Informe o seu médico se tem ou se já teve alguma condição médica ou patologia, particularmente alguma incluida na lista seguinte: - se tem doença hepática que esteja associada a alterações nas análises sanguíneas, o uso de Pradaxa não é recomendado. - se tem risco aumentado de hemorragia, o que pode acontecer nas seguintes situações:

• se foi submetido a uma biópsia (remoção cirúrgica de tecido) no mês anterior. • se sofreu um traumatismo grave (ex. fractura óssea, traumatismo na cabeça ou qualquer dano

que tenha envolvido intervenção cirúrgica). • se está a receber algum tratamento que possa aumentar o risco de hemorragia. • se está a tomar medicamentos anti-inflamatórios. • se tem uma infecção do coração (endocardite bacteriana). • se tem uma função renal moderadamente comprometida. • o Pradaxa não deve ser utilizado em crianças.

- se tem um tubo (cateter) inseridos nas costas: Um tubo pode ser inserido nas suas costas, por exemplo, para anestesia ou para alívio de dor durante ou após cirurgia. Se lhe for administrado Pradaxa após remoção do cateter, o seu médico irá examiná-lo regularmente. Ao tomar Pradaxa com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Por exemplo: - Medicamentos que fluidificam o sangue (ex. varfarina, heparina) - Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides - Hipericão, um medicamento à base de plantas para a depressão - Rifampicina ou claritromicina, dois antibióticos - Medicamentos para tratar os batimentos cardíacos anormais (ex. amiodarona, quinidina, verapamilo)

Se está a tomar medicamentos contendo amiodarona, quinidina ou verapamilo, deve ser tratado com uma dose reduzida de 150 mg de Pradaxa porque o seu risco de hemorragia pode estar aumentado. Pradaxa e estes medicamentos devem ser tomados ao mesmo tempo. Se está a tomar medicamentos contendo verapamilo e a sua função renal está diminuída em mais de metade, deve ser tratado com uma dose reduzida de 75 mg de Pradaxa porque o seu risco de hemorragia pode estar aumentado. - Medicamentos para tratar infecções fúngicas (ex. cetoconazol, itraconazol, fluconazol), excepto se forem apenas para aplicação na pele. - Medicamentos antivíricos para a SIDA (ex. ritonavir) - Medicamentos para tratar a epilepsia (ex. carbamazepina)

Ao tomar PRADAXA com alimentos e bebidas Pradaxa pode ser tomado com ou sem alimentos. Não abra a cápsula. Gravidez e aleitamento Os efeitos do Pradaxa na gravidez e nos fetos não são conhecidos. Se está grávida não deve tomar Pradaxa excepto se o seu médico lhe disser que é seguro. Se é uma mulher em idade fértil deve evitar engravidar durante o tratamento com Pradaxa. Não deve amamentar enquanto estiver a tomar Pradaxa.

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Condução de veículos e utilização de máquinas Os efeitos do Pradaxa na capacidade de conduzir e utilizar máquinas não são conhecidos. O seu médico vai informá-lo quando pode voltar a conduzir. Informações importantes sobre alguns componentes de Pradaxa Pradaxa cápsulas contém um corante com o nome de sunset yellow, que pode causar reacções alérgicas. 3. COMO TOMAR PRADAXA Quando retirar as cápsulas de Pradaxa do blister, por favor siga as seguintes intruções:

• tire as cápsulas removendo a folha de alumínio do blister. • não empurre as cápsulas através do blister de alumínio. • não retire a folha de alumínio do blister se não for tomar a cápsula. • não abra a cápsula

Quando retirar as cápsulas de Pradaxa do frasco, por favor siga as seguintes instruções:

• pressione e rode para abrir • não abra a cápsula

A dose geralmente recomendada de Pradaxa é 220 mg uma vez por dia (correspondendo a 2 cápsulas de 110 mg). Se tem a função renal diminuída em mais de metade ou se tem 75 anos de idade ou mais, a dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia (correspondendo a 2 cápsulas de 75 mg). Se está a tomar medicamentos contendo amiodarona, quinidina ou verapamilo, a dose recomendada é 150 mg uma vez por dia (correspondendo a 2 cápsulas de 75 mg). Se está a tomar medicamentos contendo verapamilo e a sua função renal está diminuída em mais de metade, deve ser tratado com uma dose reduzida de 75 mg de Pradaxa porque o seu risco de sangramento pode estar aumentado. Após artroplastia do joelho: Deve iniciar o tratamento com Pradaxa 1-4 horas após o final da cirurgia, tomando uma cápsula única de 110 mg. Posteriormente, deve tomar duas cápsulas de 110 mg, uma vez por dia, até perfazer um total de 10 dias. Após artroplastia da anca: Deve iniciar o tratamento com Pradaxa 1-4 horas após o final da cirurgia, utilizando uma cápsula única de 110 mg. Posteriormente, deve tomar duas cápsulas de 110 mg, uma vez por dia, até perfazer um total de 28-35 dias. Em ambos os tipos de cirurgia, o tratamento não deve ser iniciado se ocorrer sangramento no local da cirurgia. Se o tratamento não for iniciado até ao dia seguinte à cirurgia, deve iniciar o mesmo com uma dose de 2 cápsulas uma vez por dia.

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Tome Pradaxa sempre de acordo com as indicações do seu médico. Deve consultar o seu médico sempre que tiver dúvidas. As cápsulas devem ser engolidas com alguma água. Não mastigue as cápsulas. Mudança de tratamento com Pradaxa para tratamento anticoagulante administrado por injecção Não inicie o tratamento com medicamentos anticoagulantes injectáveis (por exemplo heparina) antes de 24 horas após a ultima dose de Pradaxa. Mudança de tratamento anticoagulante administrado por injecção para tratamento com Pradaxa Interrompa o tratamento injectável e depois inicie o tratamento com Pradaxa na altura em que deverá fazer a injecção seguinte. Se tomar mais Pradaxa do que deveria Se tomar mais Pradaxa do que o recomendado, poderá ter um risco aumentado de hemorragia. O seu médico poderá realizar análises sanguíneas para avaliar o risco de hemorragia. Informe o seu médico logo que possível se tomar uma dose de Pradaxa superior à que lhe foi prescrita. Se ocorrer hemorragia, poderá ser necessário tratamento cirúrgico ou tratamento com transfusão sanguínea. Caso se tenha esquecido de tomar Pradaxa Continue com as restantes doses diárias de Pradaxa na mesma altura do dia seguinte. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Se parar de tomar Pradaxa Não pare de tomar Pradaxa sem consultar primeiro o seu médico, uma vez que o risco de desenvolver um coágulo sanguíneo numa veia pode aumentar se interromper o tratamento precocemente. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como todos medicamentos, Pradaxa pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Uma vez que este medicamento afecta o sistema de coagulação sanguínea, a maior parte dos efeitos secundários estão associados a sinais como nódoas negras ou sangramento. Embora raramente observado nos ensaios clínicos, podem ocorrer hemorragias major ou graves e, dependendo da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou morte. Os efeitos secundários estão listados em baixo agrupados pela probabilidade de ocorrerem: São conhecidos os seguintes efeitos secundários com Pradaxa. Efeitos secundários frequentes (afectam 1 a 10 utilizadores em 100): - Diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue - Diminuição da concentração de hemoglobina no sangue (substância contida nos glóbulos vermelhos) - Hemorragia nasal - Sangramento para o interior do estômago ou intestino - Dor de barriga ou de estômago - Diarreia ou movimento de líquidos no intestino frequentes - Indigestão - Sensação de má-disposição

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Efeitos secundários pouco frequentes (afectam 1 a 10 utilizadores em 1.000): - Sangramento - Sangramento para a articulação - Diminuição do número de plaquetas no sangue - Sangramento das veias hemorroidárias - Sangramento para o recto - Sangue na urina que a deixa tingida de rosa ou vermelho - Hemorragia sob a pele - Drenagem com sangue do local de entrada do cateter para uma veia - Sangue detectado nas fezes numa análise laboratorial - Diminuição da proporção de glóbulos vermelhos no sangue - Resultados dos testes da função hepática alterados - Reacção alérgica - Comichão - Alteração súbita da pele que afecta a sua cor e aspecto - Hemorragia no cérebro - Formação de hematoma - Sangramento de uma lesão - Sangramento após lesão - sensação de inchaço ou ardor no tracto alimentar - Inflamação da garganta e do estômago - Refluxo do suco gástrico para a garganta - Vómitos - Dificuldade em engolir - Sangue detectado na urina em análises laboratoriais - Nódoa negra que ocorra depois de operação - Hemorragia que ocorra depois de operação - Diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue decorrente de operação - Pequena quantidade de líquido que escorre da incisão feita para uma intervenção cirúrgica - Secreções pela ferida (exsudação da ferida cirúrgica) - Saída de fluído pela ferida Efeitos secundários raros (afectam 1 a 10 utilizadores em 10.000): - Erupção cutânea manifestada por borbulhas de cor vermelha escura, com comichão, causada por reacção alérgica - Hemorragia no local de entrada de uma injecção - Hemorragia no local da incisão cirúrgica - Saída de fluído depois de operação Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): - Dificuldade em respirar ou pieira Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. COMO CONSERVAR PRADAXA Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não utilize Pradaxa após o prazo de validade impresso no embalagem exterior, blister ou frasco. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Blister: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Frasco: Após abertura, o medicamento deve ser utilizado no prazo de 30 dias. Manter o frasco bem

fechado. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

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Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente. 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Qual a composição de Pradaxa A substância activa é o dabigatrano, administrado sob a forma de 75 mg ou 110 mg de dabigatrano etexilato, dado como mesilato. Os outros componentes são ácido tartárico, acacia, hipromelose, dimeticone 350, talco e hidroxipropilcelulose. O invólucro da cápsula contém carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, indigotina, amarelo sunset, hipromelose e água purificada. A tinta negra dos caracteres contém shellac, álcool butílico, álcool isopropílico, álcool desnaturado, óxido de ferro negro, água purificada e propilenoglicol. Qual o aspecto de Pradaxa e conteúdo da embalagem Pradaxa é uma cápsula. As cápsulas de Pradaxa 75 mg têm uma cabeça opaca, de coloração azul clara, e um corpo opaco de cor creme. O logótipo da Boehringer Ingelheim está impresso na cabeça e “R75” no corpo da cápsula. As cápsulas de Pradaxa 110 mg têm uma cabeça opaca, de coloração azul clara, e um corpo opaco de cor creme. O logótipo da Boehringer Ingelheim está impresso na cabeça e “R110” no corpo da cápsula. As cápsulas de Pradaxa 75 mg e 110 mg estão disponíveis em conjuntos de 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 cápsulas em blisters de dose única em alumínio perfurados. As cápsulas de Pradaxa 75 mg e 110 mg estão também disponíveis em frascos de polipropileno (plástico) com 60 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha

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Fabricante Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha

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Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм Фарма ГмбХ Тел: +359 2 958 79 98

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 330 99 63

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

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Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67 240 068

United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel: +370 37 473922

Este folheto foi aprovado pela última vez em Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu .


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ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) ... Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro