Aula 2 Evolução em Populações finitas: Deriva genética · 2019-09-10 · Aula 2 Evolução em Populações finitas: Deriva genética Bio 0208 - 2019 Diogo Meyer Departamento

Aula 2 Evolução em Populações finitas:

Deriva genéticaBio 0208 - 2019

Diogo Meyer

Departamento de Genética e Biologia Evolutiva Universidade de São Paulo

Ridley 6.1-6.4

tGametas

t+1

fA,fa fA,fa fA,fa

O modelo HW

fA,fa

Indivíduos GametasIndivíduos

tGametas

t+1

fA,fa fA,fa fA,fa

O modelo HW

fA,fa


infinitos sorteios

tGametas

t+1

fA,fa fA,fa fA,fa

Moeda Resultado

0,5 cara 0,5 coroa

0,5 de vezes cara 0,5 das vezes coroa{Probabilidade

O modelo HW

Modelo determinístico: população infinita, prevemos exatamente o que acontecerá

fA,fa


infinitos sorteios

infinitos sorteios

Um exemplo com moedasEnsaio: jogar moeda 20 vezes

Ensaio: jogar moeda 100 vezes


!3




!3




!3

Sewall Wright, (1889-1988) Ronald Aylmer Fisher (1890-1962)

O modelo básico para populações finitas: Wright-Fisher (1930)

!4

O modelo básico de deriva:Wright-Fisher

• Todos alelos têm probabilidade idêntica de serem sorteados (não há seleção)

• Não há migração ou mutação

• Uma população de N indivíduos tem 2N cópias gênicas

• A próxima geração terá 2N cópias gênicas, sorteados ao acaso da geração anterior

!5

Modelo

Um modelo para populações finitas

t t+1

fA,fa fA,fa f'A,f'a f'A,f'a

N Indivíduos Inf. GametasN IndivíduosInf. Gametas

Um modelo para populações finitas

t t+1

fA,fa fA,fa f'A,f'a f'A,f'a

N Indivíduos Inf. GametasN Indivíduos

2N sorteios

Inf. Gametas

!7

18 cópias gênicas

7 vermelhas 11 azuis

Como uma população finita muda?

18 cópias gênicas

7 vermelhas (fV=0,39) 11 azuis (fA=0,61)


18 cópias gênicas



O algoritmo para modelar: - sorteio cópia

gênica - transmito para

a próxima geração

- reponho - sorteio de

novo, repito até atingir 2N

18 cópias gênicas








18 cópias gênicas


4 vermelhas (fV=0,22) 14 azuis (fV=0,78)







Deriva Genética

!9

Conceito

"Mudança aleátoria nas frequências alélicas de uma população finita”

A B C D t

t+1

Exemplo: 4 cópias gênicas Dois alelos diferentes

t+ 2

F descreve probabilidade de ancestralidade comum

Bases Evolutivas da Variação Genética Humana ________________________________________________________

14

A figura 5 apresenta alguns exemplos da evolução de F que mostram como no modelo W-F o tempo e o tamanho populacional são os únicos factores que condicionam a probabilidade de identidade/diferença por descendência. No limite, todas as linhagens descenderão de um único ancestral, sendo a rapidez com que esse limite é atingido inversamente proporcional ao tamanho da população. Como as 2N linhagens da geração de referência têm igual probabilidade de se fixar, a probabilidade de fixação de uma dada linhagem é 1/2N, ou seja, a sua frequência naquela geração (figura 4). De forma geral, a probabilidade de fixação de uma linhagem observada em qualquer geração é a sua frequência nessa geração (Kimura, 1962; cf. Li, 1997; p. 47-48). A influência do tamanho de uma população na evolução da sua diversidade genética é também ilustrada pela expressão que prevê o tempo médio que uma linhagem leva a fixar-se no caso de não se extinguir (tempo condicional de fixação) (Kimura e Ohta, 1969): ,-./ = 01) '02 34('02)

2 [2] em que p é a frequência da linhagem que acabará por fixar-se (cf. Hamilton, 2009; p. 72-73). Para uma linhagem com frequência 1/2N – a frequência de cada uma das linhagens de uma geração de referência– o tempo médio de fixação condicionado à não extinção é de aproximadamente 4N gerações. Outro aspecto sublinhado na relação [2], é a equivalência entre tfix quando p=1/2N e o tempo de coalescência (TMRCA, time to the most recent common ancestor); isto é, o tempo que é necessário recuar para encontrar o ancestral comum de um conjunto de linhagens, quando se adopta a perspectiva de tempo reverso da teoria do coalescente (Templeton, 2006; p. 140-141; Avise 2000; p. 42). Esta equivalência ilustra bem a relação entre abordagens com diferentes sentidos do fluxo do tempo.

0"

0.1"

0.2"

0.3"

0.4"

0.5"

0.6"

0.7"

0.8"

0.9"

1"

1" 50" 99" 148"

Pro

babi

lidad

e de

iden

tida

de p

or d

esce

ndên

cia

Tempo (gerações)

N=20

N=50

N=100

N=200

Figura 5: Aumento da probabilidade de identidade por descendência no modelo W-F em populações com diferentes tamanhos (N).

F (p

roba

bilid

ade

de id

entid

ade)

Ft = 1 − (1 − 1/2N)t

Deriva genética ao longo de múltiplas gerações

N=10

N=100

!12

Deriva Genética

Bases Evolutivas da Variação Genética Humana ________________________________________________________

13

1.2.1 Tempo e tamanho populacional na evolução da diversidade O modelo demográfico mais simples e mais usado para descrever o comportamento ideal de linhagens numa população finita é o modelo de Wright-Fisher (W-F). Embora a maioria dos alunos já conheça os pressupostos deste modelo não é claro que haja a noção exacta de que os principais conceitos da genética de populações estão vinculados a modelos concretos de comportamento demográfico (Ewens, 2004; p. 35-38). Por isso, começo por fazer uma breve revisão do modelo W-F baseada, entre outras, na definição dada em Hein et al. (2005; p. 13-14). A figura 4 mostra um exemplo da evolução da identidade por descendência no modelo W-F, em que se procura relacionar intuitivamente as noções de oscilação de frequências (deriva genética), fixação de linhagens e coalescência num ancestral comum. Esta intuição é aproveitada para abordar a evolução da probabilidade identidade por descendência, F, com a dedução da expressão !" = 1 − (1 − '

())" [1]

em que Ft é a probabilidade de duas linhagens escolhidas ao acaso na geração t, contada a partir da geração de referência, serem idênticas por descendência, e N é o número de indivíduos da população (Hartl e Clark 2007, p. 116-117, por exemplo). A probabilidade média de amostrar ao acaso na geração t duas linhagens que não provenham do mesmo ancestral na geração de referência é 1- Ft.

Figura 4: (a) Exemplo de extinção e fixação de linhagens, no modelo W-F. As cores distinguem linhagens sem relação genealógica na geração de referência (Gen 0); (b) Trajectória da linhagem fixada; (c) Oscilação das frequências das linhagens. As imagens dos painéis (a) e (b) foram obtidas com o simulador do programa Hands On Genetics (http://www.handsongenetics.com).

(a) (b) (c)

0"

0.1"

0.2"

0.3"

0.4"

0.5"

0.6"

0.7"

0.8"

0.9"

1"

Fre

quên

cia

Tempo (gerações)

Bases Evolutivas da Variação Genética Humana

________________________________________________________

13

1.2.1 Tempo e tamanho populacional na evolução da diversidade O modelo demográfico mais simples e mais usado para descrever o comportamento ideal de linhagens numa população finita é o modelo de Wright-Fisher (W-F). Embora a maioria dos alunos já conheça os pressupostos deste modelo não é claro que haja a noção exacta de que os principais conceitos da genética de populações estão vinculados a modelos concretos de comportamento demográfico (Ewens, 2004; p. 35-38). Por isso, começo por fazer uma breve revisão do modelo W-F baseada, entre outras, na definição dada em Hein et al. (2005; p. 13-14). A figura 4 mostra um exemplo da evolução da identidade por descendência no modelo W-F, em que se procura relacionar intuitivamente as noções de oscilação de frequências (deriva genética), fixação de linhagens e coalescência num ancestral comum. Esta intuição é aproveitada para abordar a evolução da probabilidade identidade por descendência, F, com a dedução da expressão !" = 1 − (1 − '

())" [1]

em que Ft é a probabilidade de duas linhagens escolhidas ao acaso na geração t, contada a partir da geração de referência, serem idênticas por descendência, e N é o número de indivíduos da população (Hartl e Clark 2007, p. 116-117, por exemplo). A probabilidade média de amostrar ao acaso na geração t duas linhagens que não provenham do mesmo ancestral na geração de referência é 1- Ft.

Figura 4: (a) Exemplo de extinção e fixação de linhagens, no modelo W-F. As cores distinguem linhagens sem relação genealógica na geração de referência (Gen 0); (b) Trajectória da linhagem fixada; (c) Oscilação das frequências das linhagens. As imagens dos painéis (a) e (b) foram obtidas com o simulador do programa Hands On Genetics (http://www.handsongenetics.com).

(a) (b) (c)

0"

0.1"

0.2"

0.3"

0.4"

0.5"

0.6"

0.7"

0.8"

0.9"

1"

Fre

quên

cia

Tempo (gerações)

Propriedades da deriva

• É imprevisível • Frequências oscilam • Dado tempo, um

único ancestral

Deriva genética

Suponha uma população:

A, A, a, a (fA= fa = 0,5)

Qual será a frequência alélica na próxima geração?

!14

Deriva genéticaPopulação original

2N=4, p=0,5 2 cópia de A 2 cópias de a

Geração seguinte pode ter 0 cópias de A (fA=0,00) 1 cópias de A (fA=0,25) 2 cópias de A (fA=0,50) 3 cópias de A (fA=0,75) 4 cópias de A (fA=1,00)

Como calcular a probabilidade de cada um desses casos?!15


• A probabilidade de amostrar i alelos A segue uma distribuição binomial

• Podemos aplicá-la para ver as probabilidades de cada resultado possível

!16

Geração 0

Geração 1

probabilidade

Cópias de A

Cópias de A

probabilidade

!17

Mesmo sem seleção, as populações mudam

Efeitos da deriva considerando um conjunto grande de populações:

! Com o passar do tempo, uma única cópia vai ser ancestral de todas as demais.

! Em média, diminui variação (H)

! em média, p permanece igual

! maior mudança em populações pequenas


Parâmetro do modelo evolutivo

Pressuposto

Tamanho da população Finito

Forma de cruzamento Aleatório

Sobrevivência dos genótipos Igual para todos (i.e., sem seleção)

Introdução de novos alelos (mutação e migração)

Não ocorre

!19

Ideias principais da aula

! Conceito: Deriva genética é a mudança aleatória de frequências alélicas, que resulta da amostragem de alelos de uma geração para outra

! É possível calcular a probabilidade das novas frequências alélicas usando a binomial

! Para uma população individual, as mudanças entre gerações são aleatórias e imprevisíveis

!Deriva: ! diminui variação na população ! aumenta a variação entre populações ! é mais intensa em populações pequenas

!21!43

!-Syn likely is but one of several cofac-tors that induce the formation of pathologicaltau lesions, because !-syn inclusions are notfound in every brain with tau pathology. Oth-er than glycosaminoglycans that have beenobserved in neurofibrillary tangles of patientswith Alzheimer’s, most of these cofactorsremain to be identified. However, !-syn maystill play a role in brains with tau pathologybut no obvious !-syn pathology. In this sce-nario, we speculate that a limited amount ofamyloidogenic !-syn fibrils can serve asseeds to initiate tau fibrillization. This resid-ual amount of !-syn may be undetectable ormay be degraded after the initiation of taupolymerization. This is consistent with thenotion that tau inclusions are more resistantto degradation than !-syn inclusions are, assuggested by the greater abundance of“ghost” or extracellular fibrillary tangles thanof extracellular Lewy bodies.

We conclude that !-syn induces the for-mation of tau fibrils and that both tau and!-syn synergistically effect the polymeriza-tion of each other into fibrillar amyloidlesions. These findings provide insightsinto mechanisms that underlie the forma-tion of pathological inclusions in neurode-generative diseases, and they suggest thattherapeutic agents that directly or indirectlyinhibit the formation of one form of amy-loid might be effective on several of theseneurodegenerative disorders.

References and Notes1. V. M.-Y. Lee, M. Goedert, J. Q. Trojanowksi, Annu.Rev. Neurosci. 24, 1121 (2001).

2. L. Buee, T. Bussiere, V. Buee-Scherrer, A. Delacourte,P. R. Hof, Brain Res. Rev. 33, 95 (2000).

3. D. E. Cabin et al., J. Neurosci. 22, 8797 (2002).4. M. Goedert et al., Biochem. Soc. Trans. 26, 463(1998).

5. J. E. Duda, V. M.-Y. Lee, J. Q. Trojanowski, J. Neurosci.Res. 61, 121 (2000).

6. M. H. Polymeropoulos et al., Science 276, 2045(1997).

7. M. Hutton et al., Nature 393, 702 (1998).8. K. A. Conway, J. D. Harper, P. T. Lansbury, NatureMed. 4, 1318 (1998).

9. B. I. Giasson, K. Uryu, J. Q. Trojanowski, V. M.-Y. Lee,J. Biol. Chem. 274, 7619 (1999).

10. B. I. Giasson et al., Neuron 34, 521 (2002).11. J. Lewis et al., Nature Genet. 25, 402 (2000).12. M. Arrasate, M. Perez, R. Armas-Portela, J. Avila, FEBSLett. 446, 199 (1999).

13. P. Nacharaju et al., FEBS Lett. 447, 195 (1999).14. M. Goedert et al., Nature 383, 550 (1996).15. J. E. Duda et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 104, 7(2002).

16. L. Hansen et al., Neurology 40, 1 (1990).17. I. G. McKeith et al., Neurology 47, 1113 (1996).18. K114 is an analog of Congo red, and interactions ofK114 with amyloid fibrils results in quantitative in-creases in fluorescence (32). Five "l of each samplewas added to 100 "l of 50-"M K114 in 100 mMglycine, pH 8.5, and fluorescence (excitation wave-length # 380 nm, emission wavelength # 550 nm,cutoff # 530 nm) was measured with a SpectraMaxGemini fluorometer and SoftMax Pro 4.0 software.

19. Alternative splicing of exons 2 and 3 in the tau geneleads to the absence (0N) or the presence of insertedsequences of 29 (1N) or 58 (2N) residues in theNH2-terminus of tau, whereas alternative splicing of

exon 10 results in the presence of three (3R) or four(4R) microtubule-binding repeats of 31 or 32residues.

20. M. Goedert, M. G. Spillantini, R. Jakes, D. Rutherford,R. A. Crowther, Neuron 3, 519 (1989).

21. B. I. Giasson, I. V. J. Murray, J. Q. Trojanowski, V. M.-Y.Lee, J. Biol. Chem. 276, 2380 (2001).

22. Materials and methods are available as supportingmaterial on Science Online.

23. C. Richter-Landsberg, M. Gorath, J. Q. Trojanowski,V.M.-Y. Lee, J. Neurosci. Res. 62, 914 (2000).

24. P. LoPresti, S. Szuchet, S. C. Papasozomenos, R. P.Zinkowski, L. I. Binder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.92, 10369 (1995).

25. P. H. Weinreb, W. Zhen, A. W. Poon, K. A. Conway,P. T. Lansbury, Biochemistry 35, 13709 (1996).

26. O. Schweers, E. Schonbrunn-Hanebeck, A. Marx, E.Mandelkow, J. Biol. Chem. 269, 24290 (1994).

27. H. Ksiezak-Reding, S.-H. Yen, Neuron 6, 717 (1991).28. J. M. Souza, B. I. Giasson, V. M.-Y. Lee, H. Ischiropou-los, FEBS Lett. 474, 116 (2000).

29. P. H. Jensen et al., J. Biol. Chem. 274, 25481 (1999).30. S. J. Wood et al., J. Biol. Chem. 274, 19509 (1999).31. P. Friedhoff, M. von Bergen, E.-M. Mandelkow, P.

Davies, E. Mandelkow, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.95, 15712 (1998).

32. A. Crystal, B. Giasson, unpublished data.33. ImageQuant, Molecular Dynamics, Inc., Sunnyvale,CA.

34. Supported by grants from the National Institutes onAging (NIA) and by a Pioneer Award from the Alz-heimer’s Association. B.I.G. is a Postdoctoral Fellow ofthe Canadian Institutes of Health Research. M.S.F. issupported by a mentored Clinical Scientist Develop-ment Award from the NIA. P.T.K. is a Howard HughesMedical Institute Physician Postdoctoral Fellow. V.M.-Y.L. is the John H. Ware III Chair of Alzheimer’sDisease Research at the University of Pennsylvania.We thank L. Kwong for her advice and expertise in thecoassembly of A$(1–40) and tau and M. Gravel andP. Braun for the expression vector mCNP4.2( XbaI)/SK.

Supporting Online Materialwww.sciencemag.org/cgi/content/full/300/5619/636/DC1Materials and MethodsFigs. S1 to S4

13 January 2003; accepted 25 March 2003

Balancing Selection at the PrionProtein Gene Consistent withPrehistoric Kurulike EpidemicsSimon Mead,1 Michael P. H. Stumpf,2 Jerome Whitfield,1,3

Jonathan A. Beck,1 Mark Poulter,1 Tracy Campbell,1

James B. Uphill,1 David Goldstein,2 Michael Alpers,1,3,4

Elizabeth M. C. Fisher,1 John Collinge1*

Kuru is an acquired prion disease largely restricted to the Fore linguistic groupof the Papua New Guinea Highlands, which was transmitted during endocan-nibalistic feasts. Heterozygosity for a common polymorphism in the humanprion protein gene (PRNP) confers relative resistance to prion diseases. Elderlysurvivors of the kuru epidemic, who had multiple exposures at mortuary feasts,are, in marked contrast to younger unexposed Fore, predominantly PRNP 129heterozygotes. Kuru imposed strong balancing selection on the Fore, essentiallyeliminating PRNP 129 homozygotes. Worldwide PRNP haplotype diversity andcoding allele frequencies suggest that strong balancing selection at this locusoccurred during the evolution of modern humans.

Prion diseases are invariably fatal, transmissibleneurodegenerative conditions, which includeCreutzfeldt-Jakob disease (CJD) and kuru inhumans and bovine spongiform encephalopathy(BSE) and scrapie in animals. According to theprotein-only hypothesis, the central molecularevent in prion replication is the posttranslationalrecruitment of a normal neuronal glycoprotein(PrPC) into a self-propagating conformationalisomer that accumulates as aggregated material

(PrPSc) (1). Kuru came to the attention of West-ern medicine in the 1950s as the affected area ofthe Eastern Highlands of Papua New Guineacame under Australian administrative control.The Fore and neighboring linguistic groups oc-cupied a remote highland area that had had nodirect contact with the outside world before this.It was the practice in these communities forkinship groups to consume deceased relatives atmortuary feasts. From the evidence of local oralhistory, this practice was not ancient among theFore and is thought to have started around theend of the 19th century. The first rememberedcase of kuru was around 1920, and the diseaserapidly increased in incidence. Adult womenand children of both sexes were primarily af-fected, reflecting their selective exposure—adultmales participated little at feasts. At its peak,kuru killed around 1% of the population annu-ally, and some villages were almost devoid of

1Medical Research Council Prion Unit, and Depart-ment of Neurodegenerative Disease, Institute of Neu-rology, University College, Queen Square, LondonWC1N 3BG, UK. 2Department of Biology (GaltonLaboratory), University College London, Gower Street,London WC1E 6BT, UK. 3Institute of Medical Re-search, Goroka, EHP, Papua New Guinea. 4Curtin Uni-versity of Technology, Perth, WA, Australia.

*To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected]

R E P O R T S

25 APRIL 2003 VOL 300 SCIENCE www.sciencemag.org640

!-Syn likely is but one of several cofac-tors that induce the formation of pathologicaltau lesions, because !-syn inclusions are notfound in every brain with tau pathology. Oth-er than glycosaminoglycans that have beenobserved in neurofibrillary tangles of patientswith Alzheimer’s, most of these cofactorsremain to be identified. However, !-syn maystill play a role in brains with tau pathologybut no obvious !-syn pathology. In this sce-nario, we speculate that a limited amount ofamyloidogenic !-syn fibrils can serve asseeds to initiate tau fibrillization. This resid-ual amount of !-syn may be undetectable ormay be degraded after the initiation of taupolymerization. This is consistent with thenotion that tau inclusions are more resistantto degradation than !-syn inclusions are, assuggested by the greater abundance of“ghost” or extracellular fibrillary tangles thanof extracellular Lewy bodies.

We conclude that !-syn induces the for-mation of tau fibrils and that both tau and!-syn synergistically effect the polymeriza-tion of each other into fibrillar amyloidlesions. These findings provide insightsinto mechanisms that underlie the forma-tion of pathological inclusions in neurode-generative diseases, and they suggest thattherapeutic agents that directly or indirectlyinhibit the formation of one form of amy-loid might be effective on several of theseneurodegenerative disorders.

References and Notes1. V. M.-Y. Lee, M. Goedert, J. Q. Trojanowksi, Annu.Rev. Neurosci. 24, 1121 (2001).

2. L. Buee, T. Bussiere, V. Buee-Scherrer, A. Delacourte,P. R. Hof, Brain Res. Rev. 33, 95 (2000).

3. D. E. Cabin et al., J. Neurosci. 22, 8797 (2002).4. M. Goedert et al., Biochem. Soc. Trans. 26, 463(1998).

5. J. E. Duda, V. M.-Y. Lee, J. Q. Trojanowski, J. Neurosci.Res. 61, 121 (2000).

6. M. H. Polymeropoulos et al., Science 276, 2045(1997).

7. M. Hutton et al., Nature 393, 702 (1998).8. K. A. Conway, J. D. Harper, P. T. Lansbury, NatureMed. 4, 1318 (1998).

9. B. I. Giasson, K. Uryu, J. Q. Trojanowski, V. M.-Y. Lee,J. Biol. Chem. 274, 7619 (1999).

10. B. I. Giasson et al., Neuron 34, 521 (2002).11. J. Lewis et al., Nature Genet. 25, 402 (2000).12. M. Arrasate, M. Perez, R. Armas-Portela, J. Avila, FEBSLett. 446, 199 (1999).

13. P. Nacharaju et al., FEBS Lett. 447, 195 (1999).14. M. Goedert et al., Nature 383, 550 (1996).15. J. E. Duda et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 104, 7(2002).

16. L. Hansen et al., Neurology 40, 1 (1990).17. I. G. McKeith et al., Neurology 47, 1113 (1996).18. K114 is an analog of Congo red, and interactions ofK114 with amyloid fibrils results in quantitative in-creases in fluorescence (32). Five "l of each samplewas added to 100 "l of 50-"M K114 in 100 mMglycine, pH 8.5, and fluorescence (excitation wave-length # 380 nm, emission wavelength # 550 nm,cutoff # 530 nm) was measured with a SpectraMaxGemini fluorometer and SoftMax Pro 4.0 software.

19. Alternative splicing of exons 2 and 3 in the tau geneleads to the absence (0N) or the presence of insertedsequences of 29 (1N) or 58 (2N) residues in theNH2-terminus of tau, whereas alternative splicing of

exon 10 results in the presence of three (3R) or four(4R) microtubule-binding repeats of 31 or 32residues.

20. M. Goedert, M. G. Spillantini, R. Jakes, D. Rutherford,R. A. Crowther, Neuron 3, 519 (1989).

21. B. I. Giasson, I. V. J. Murray, J. Q. Trojanowski, V. M.-Y.Lee, J. Biol. Chem. 276, 2380 (2001).

22. Materials and methods are available as supportingmaterial on Science Online.

23. C. Richter-Landsberg, M. Gorath, J. Q. Trojanowski,V.M.-Y. Lee, J. Neurosci. Res. 62, 914 (2000).

24. P. LoPresti, S. Szuchet, S. C. Papasozomenos, R. P.Zinkowski, L. I. Binder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.92, 10369 (1995).

25. P. H. Weinreb, W. Zhen, A. W. Poon, K. A. Conway,P. T. Lansbury, Biochemistry 35, 13709 (1996).

26. O. Schweers, E. Schonbrunn-Hanebeck, A. Marx, E.Mandelkow, J. Biol. Chem. 269, 24290 (1994).

27. H. Ksiezak-Reding, S.-H. Yen, Neuron 6, 717 (1991).28. J. M. Souza, B. I. Giasson, V. M.-Y. Lee, H. Ischiropou-los, FEBS Lett. 474, 116 (2000).

29. P. H. Jensen et al., J. Biol. Chem. 274, 25481 (1999).30. S. J. Wood et al., J. Biol. Chem. 274, 19509 (1999).31. P. Friedhoff, M. von Bergen, E.-M. Mandelkow, P.

Davies, E. Mandelkow, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.95, 15712 (1998).

32. A. Crystal, B. Giasson, unpublished data.33. ImageQuant, Molecular Dynamics, Inc., Sunnyvale,CA.

34. Supported by grants from the National Institutes onAging (NIA) and by a Pioneer Award from the Alz-heimer’s Association. B.I.G. is a Postdoctoral Fellow ofthe Canadian Institutes of Health Research. M.S.F. issupported by a mentored Clinical Scientist Develop-ment Award from the NIA. P.T.K. is a Howard HughesMedical Institute Physician Postdoctoral Fellow. V.M.-Y.L. is the John H. Ware III Chair of Alzheimer’sDisease Research at the University of Pennsylvania.We thank L. Kwong for her advice and expertise in thecoassembly of A$(1–40) and tau and M. Gravel andP. Braun for the expression vector mCNP4.2( XbaI)/SK.

Supporting Online Materialwww.sciencemag.org/cgi/content/full/300/5619/636/DC1Materials and MethodsFigs. S1 to S4

13 January 2003; accepted 25 March 2003

Balancing Selection at the PrionProtein Gene Consistent withPrehistoric Kurulike EpidemicsSimon Mead,1 Michael P. H. Stumpf,2 Jerome Whitfield,1,3

Jonathan A. Beck,1 Mark Poulter,1 Tracy Campbell,1

James B. Uphill,1 David Goldstein,2 Michael Alpers,1,3,4

Elizabeth M. C. Fisher,1 John Collinge1*

Kuru is an acquired prion disease largely restricted to the Fore linguistic groupof the Papua New Guinea Highlands, which was transmitted during endocan-nibalistic feasts. Heterozygosity for a common polymorphism in the humanprion protein gene (PRNP) confers relative resistance to prion diseases. Elderlysurvivors of the kuru epidemic, who had multiple exposures at mortuary feasts,are, in marked contrast to younger unexposed Fore, predominantly PRNP 129heterozygotes. Kuru imposed strong balancing selection on the Fore, essentiallyeliminating PRNP 129 homozygotes. Worldwide PRNP haplotype diversity andcoding allele frequencies suggest that strong balancing selection at this locusoccurred during the evolution of modern humans.

Prion diseases are invariably fatal, transmissibleneurodegenerative conditions, which includeCreutzfeldt-Jakob disease (CJD) and kuru inhumans and bovine spongiform encephalopathy(BSE) and scrapie in animals. According to theprotein-only hypothesis, the central molecularevent in prion replication is the posttranslationalrecruitment of a normal neuronal glycoprotein(PrPC) into a self-propagating conformationalisomer that accumulates as aggregated material

(PrPSc) (1). Kuru came to the attention of West-ern medicine in the 1950s as the affected area ofthe Eastern Highlands of Papua New Guineacame under Australian administrative control.The Fore and neighboring linguistic groups oc-cupied a remote highland area that had had nodirect contact with the outside world before this.It was the practice in these communities forkinship groups to consume deceased relatives atmortuary feasts. From the evidence of local oralhistory, this practice was not ancient among theFore and is thought to have started around theend of the 19th century. The first rememberedcase of kuru was around 1920, and the diseaserapidly increased in incidence. Adult womenand children of both sexes were primarily af-fected, reflecting their selective exposure—adultmales participated little at feasts. At its peak,kuru killed around 1% of the population annu-ally, and some villages were almost devoid of

1Medical Research Council Prion Unit, and Depart-ment of Neurodegenerative Disease, Institute of Neu-rology, University College, Queen Square, LondonWC1N 3BG, UK. 2Department of Biology (GaltonLaboratory), University College London, Gower Street,London WC1E 6BT, UK. 3Institute of Medical Re-search, Goroka, EHP, Papua New Guinea. 4Curtin Uni-versity of Technology, Perth, WA, Australia.

*To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected]

R E P O R T S

25 APRIL 2003 VOL 300 SCIENCE www.sciencemag.org640

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