AVALIAÇÃO DOS VALORES SÉRICO E PLEURAL DOS …livros01.livrosgratis.com.br/cp043458.pdf · Derrames pleurais benignos e malignos são situações clínicas que envolvem tratamento

Universidade de Pernambuco Faculdade de Ciências Médicas

Isabella Coimbra Wagner

AVALIAÇÃO DOS VALORES SÉRICO E

PLEURAL DOS MARCADORES TUMORAIS

CEA, CYFRA 21-1 E CA15-3 EM

PORTADORES DE DERRAME PLEURAL

Dissertação apresentada à Universidade de Pernambuco para obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas

Recife 2006

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AVALIAÇÃO DOS VALORES SÉRICO E

PLEURAL DOS MARCADORES TUMORAIS

CEA, CYFRA 21-1 E CA-15-3 EM

PORTADORES DE DERRAME PLEURAL

Dissertação apresentada à Universidade de Pernambuco para obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas Área de concentração: Ciências Médicas

Orientadora: Profª Maria Tereza Cartaxo Muniz, PhD

Co-orientador: Profº Murilo José de Barros Guimarães, MsC

Recife 2006


Wagner, Isabella Coimbra Avaliação dos valores sérico e pleural dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 em portadores de derrame pleural / Isabella Coimbra Wagner. – Recife: O Autor, 2006. Xi, 59 folhas: tab., quadros. Dissertação (mestrado) – Universidade de Pernambuco. Faculdade de Ciências Médicas. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas 2006 Inclui Bibliografia e anexos. 1. derrame pleural 2. marcador tumoral 3.diagnóstico 4.CYFRA 21-1, CEA, CA 15-3

AVALIAÇÃO DOS VALORES SÉRICO E PLEURAL DOS MARCADORES TUMORAIS CEA, CYFRA 21-1 E CA 15-3 EM PORTADORES DE DERRAME PLEURAL

Dissertação apresentada à Universidade de Pernambuco para obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas Área de Concentração: Ciências Médicas

Banca Examinadora: Prof Dr. _________________________________________________ Instituição___________________assinatura___________________ Prof Dr._________________________________________________ Instituição__________________ assinatura___________________ Prof Dr._________________________________________________ Instituição__________________assinatura____________________ Aprovada em: ____/____/_______

A Martha e Geraldo, meus

dedicados pais

A Hermes e Bernardo, com o meu

profundo amor

Aos pacientes do Hospital Universitário

Oswaldo Cruz, minha gratidão

Agradecimentos

A Prfª . Maria Tereza Cartaxo, por sua dedicada atenção, zelo e desprendimento na

orientação deste trabalho;

Ao Profº. Murilo Guimarães, pela ajuda no processo de idealização, acompanhamento

e correção deste estudo;

Ao Dr. Francisco Montenegro, colega de mestrado, por sua desprendida ajuda e

apoio na orientação, empréstimo de equipamentos e ajuda na execução das

dosagens laboratoriais;

A estudante Lílian Karine Neves da Silva por sua dedicada participação em todas as

fases deste estudo;

Ao Laboratório Diva Montenegro (LAPAC), pelo empréstimo de equipamentos e de

pessoal técnico na execução de dosagens dos marcadores tumorais;

Ao Dr Manoel Salgado, colega e médico do Pavilhão Carlos Chagas, pela execução

das punções-biópsias pleurais;

A Dra. Paula Melo, colega do Pavilhão Carlos Chagas, pela execução de punção-

biópsia pleural;

A Verônica Maria Freitas, enfermeira do Pavilhão Carlos Chagas, por sua ajuda na

coleta de informações e de material biológico pacientes deste estudo;

À Coordenação e funcionários do Mestrado em Ciências Médicas da Universidade de

Pernambuco, nosso reconhecimento pela dedicação na formação de novos mestres.

Ao Setor de Anatomia Patológica do Hospital Oswaldo Cruz, em particular particular à

Profª Dra. Conceição Aguiar, por sua especial atenção na realização da análise

citopatológicos do presente estudo;

A Sra. Maria do Espírito Santo (Lia) por seu carinho e boa-vontade na resolução de

eventuais dificuldades burocráticas encontradas;

A todos os colegas e amigos do Pavilhão Carlos Chagas: médicos, enfermeira,

auxiliares de enfermagem e serventes, companheiros que tiveram boa-vontade e

compreensão

Aos pacientes do Hospital Oswaldo Cruz, por sua compreensão e boa-vontade em

participar deste estudo.

RESUMO Derrames pleurais benignos e malignos são situações clínicas que envolvem tratamento e prognóstico completamente distintos e freqüentemente antagônicos. Em virtude disso é de fundamental importância adequada diferenciação entre eles, com a utilização de métodos menos caros e invasivos. Com essa finalidade, tem sido utilizada a identificação de substâncias orgânicas produzidas e liberadas por neoplasias em fluidos e tecidos corporais, denominadas de marcadores tumorais. O presente estudo avaliou a distribuição dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 em derrames pleurais benignos e malignos através de sua dosagem em soro e líquido pleural e determinou a sensibilidade de cada marcador nesses dois fluidos biológicos. Foram estudados prospectivamente 85 pacientes de uma amostra consecutiva de 91 pessoas encaminhadas para investigação de derrame pleural, no serviço de Pneumologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, em um período de 08 meses. No estudo do líquido pleural, foram identificados os exsudatos e transudatos, através dos critérios estabelecidos por Light. Foram diagnosticados 36 casos malignos (42,4%), 30 benignos (35,3%). Em 19 pacientes (22,3%) não foi possível estabelecer diagnóstico. Para a determinação da sensibilidade de cada marcador, foram realizadas curvas ROC para identificação do melhor ponto de corte para cada um deles sob a condição de que a especificidade não fosse inferior a 90%. Foram dosados os marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 em amostras de sangue e líquido pleural através do método de eletroquimioluminescência. Nos pacientes com derrame pleural maligno os valores dos marcadores tumorais CEA e CYFRA 21-1 foram significativamente maiores no líquido pleural do que no soro (p<0,0014 e 0,001, respectivamente), fato não observado para o CA 15-3 (p=1,00). Nos pacientes com derrame pleural benigno, os valores do CYFRA 21-1 foram significativamente maiores no líquido pleural do que no soro (p<0,001), enquanto que para os valores de CEA e CA 15-3, ocorreu o oposto (p<0,001).Todos os marcadores apresentaram diferença significativa entre os casos malignos e benignos, tanto no líquido pleural,quanto no soro (p<0,001 para o CEA e CYFRA 21-1, p=0,045 para CA 15-3 no soro). %. Foi encontrada sensibilidade para CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 no líquido pleural de 69,4%, 69,4% e 66,7%, respectivamente, e quando estes foram associados a sensibilidade foi de 80,6%. No soro a sensibilidade foi de 57,1%, 71,4% e 48,6% para CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3, respectivamente e quando associados foi de 77%. O presente trabalho permitiu avaliar os marcadores tumorais CEA, CA 15-3 e CYFRA 21-1 em um serviço de doenças respiratórias que é referência para neoplasias torácicas. Os resultados apresentados sugerem que a utilização desses marcadores é útil na diferenciação entre os derrames pleurais malignos e benignos. É provável que nos casos de derrames pleurais inconclusivos, mas com forte suspeita de malignidade, a utilização desses marcadores consiga evitar a realização de procedimentos de maior morbidade como as biópsias cirúrgicas. Palavras-chave: marcadores tumorais, CYFRA 21-1(fragmento de citoqueratina 21-1), CEA(antígeno carcinoembrionário), CA15-3(antígeno do carboidrato 15-3), derrame pleural.

ABSTRACT Benign and malign pleural effusion are clinical situations with distinct treatment and prognostic which may be frequently antagonics. Whereas this it is very important the differentiation between them with less invasive and expensive methods. For this way, it has been used identification of organic substances produced and relieved by neoplastic cells in fluid and organs, called tumor markers. The present study evaluated the tumor markers CEA, CYFRA 21- and CA 15-3 at benign and malign pleural effusion and stablished the sensibility and the equivalence of the tumor markers at these biological fluids. We prospectively studied 85 patients who were conducted to a respiratory teaching department at Oswaldo Cruz Universitary Hospital. The pleural effusion was separated between transudates and exsudates according to Light’s criteria. The study identified 36 malign (42.4%) and 30 benign (35.3%) effusions. In 19 patients the diagnosis was unclear. The tumor markers were measured in blood and pleural fluid using eletroquimioluminescence methodology. The cut off for every tumor marker was determinated by ROC curve, with specificity fixed at 90% or higher. In patients with malignant effusion the tumor marker values of CEA and CYFRA 21-1 were significantly higher at pleural fluid (p<0.0014 and 0.001, respectively) than serum. However the difference was not significative for CA 15-3 (p=1.00). In patients with benign effusions the CYFRA values was significantly higher at pleural fluid than serum (p<0.001), but for CEA and CA 15-3 values the opposite happened (p<0,001). All the tumor markers values presented significative difference between pleural fluid and serum (p<0.001 for CEA and CYFRA 21-1 and p=0.045 for CA 15-3 at serum) for malign and benign effusions. The sensibility for CEA, CYFRA 21-1 and CA 15-3 at pleural effusion was 69.4%, 69.4% and 66.7%, respectively, and the association of them showed a sensibility of 80.6%. At serum, the sensibility was 57.1% for CEA, 71.4% for CYFRA 21-1, 48.6% for CA 15-3 and together was 77%. The present study allowed to evaluate the tumor markers CEA, CYFRA 21-1 and CA 15-3 at a respiratory department of a universitary hospital that is reference for thoracic malignance. The results showed us that these tumor markers are useful at differentiation malignant and benign pleural effusion. Probably, at inconclusive pleural effusions with strongly suspect of malignance, the utilization of these tumor markers can avoid invasive procedures like surgical biopsies

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1 de acordo com o material biológico

dos nos derrames pleurais malignos...............................................................................35

Figura 2.Distribuição dos valores de CEA de acordo com material biológico nos

derrames pleurais malignos............................................................................................35

Figura 3.Distribuição dos valores de CYFRA 21-1 de acordo com o material biológico

nos derrames pleurais benignos.....................................................................................35

Figura 4.Distribuição dos valores de CEA de acordo com o material biológico nos

derrames pleurais benignos............................................................................................36

Figura 5.Distribuição dos valores de CEA de acordo com o material biológico nos


Figura 6.Distribuição dos valores de CA 15-3 de acordo com o material biológico nos


Figura 7.Distribuição dos valores de CYFRA 21-1 obtidos no soro ,segundo o

diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.......................................................37

Figura 8.Distribuição dos valores de CYFRA 21-1 obtidos no soro,segundo o


Figura 9.Distribuição dos valores de CEA obtidos no soro,segundo o diagnóstico de

derrame pleural maligno ou benigno...............................................................................38

Figura 10.Distribuição dos valores de CEA obtidos no soro,segundo diagnóstico de


Figura 11.Distribuição dos valores de CA-15-3 obtidos no líquido pleural,segundo


Figura 12.Distribuição dos valores de CA 15-3 obtidos no soro,segundo diagnóstico de


LISTA DE TABELAS E QUADROS

Tabela 1. Perfil dos pacientes segundo idade e sexo de acordo com o tipo de derrame

pleural..............................................................................................................................32

Tabela 2.Distribuição do diagnóstico final dos pacientes, segundo o tipo de derrame

pleural..............................................................................................................................33

Tabela 3.distribuição das concentrações dos marcadores CYFRA-21-1,CEA e CA 15-3,

em soro e líquido pleural dos pacientes com derrame pleural, segundo a mediana e

primeiro e terceiro quartis................................................................................................34

Tabela 4. valor do ponto de corte, sensibilidade e especificidade dos marcadores

tumorais CYFRA 21-1,CEA e CA 15-3, para o derrame pleural maligno, segundo o

material biológico.............................................................................................................40

Quadro 1.Diagnóstico etiológico dos derrames pleurais malignos.................................33

Quadro 2.Diagnóstico etiológico dos derrames pleurais benignos.................................34

SUMÁRIO

1. DELIMITAÇÃO DO TEMA.......................................................................................1

2.REVISÃO DA LITERATURA...................................................................................4

2.1 Estrutura e função da pleura ............................................................................4

2.2 Epidemiologia dos derrames pleurais ..............................................................5

2.3 Abordagem diagnóstica padrão dos derrames pleurais .................................5

2.4 Valor diagnóstico dos marcadores tumorais ...................................................9

2.4.1 antígeno carcinoembrionario (CEA).............................................................12

2.4.2 Fragmentos da citoqueratina 19 (CYFRA 21-1) ..........................................14

2.4.3 antígeno do carboidrato 15-3 (CA 15-3) ......................................................16

2.4.4 Associação dos marcadores .......................................................................17

2.5 Papel do tabagismo na dosagem dos marcadores tumorais .......................19

3. PERGUNTA CONDUTORA .................................................................................21

4. HIPÓTESE ............................................................................................................22

5. OBJETIVOS ..........................................................................................................23

5.1 Objetivo Geral ....................................................................................................23

5.2 Objetivos Específicos .......................................................................................23

5.3 Objetivo Secundário .........................................................................................24

6. PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS .............................................................25

6.1POPULAÇÃO E LOCAL DE ESTUDO................................................................25

6.1.POPULAÇÃO E LOCAL DE ESTUDO...............................................................25

6.2 DEFINIÇÃO DA AMOSTRA ...............................................................................25

6.3 TIPO DE ESTUDO ..............................................................................................25

6.4 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO ......................................................26

6.5 DEFINIÇÃO E CATEGORIZAÇÃO DAS VARIÁVEIS DO ESTUDO ................26

6.6 DEFINIÇÃO DE TERMOS .................................................................................27

6.7 DEFINIÇÃO DO PADRÃO-OURO ....................................................................28

6.8 MÉTODOS DE COLETA E PROCESSAMENTO DE DADOS ..........................28

6.8.1 Coleta e processamento de material biológico ..........................................29

6.8.2 Determinação dos marcadores tumorais ....................................................29

6.9 PLANO DE ANÁLISE DOS DADOS ..................................................................30

6.10 ASPECTOS ÉTICOS ........................................................................................31

7. RESULTADOS .....................................................................................................32

8. DISCUSSÃO .........................................................................................................41

9. CONCLUSÕES .....................................................................................................47

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................48

ANEXOS ...................................................................................................................56

1. DELIMITAÇÃO DO TEMA

O diagnóstico etiológico dos derrames pleurais é freqüentemente um problema

na prática clínica (FERRER et al, 1996), pois várias doenças benignas e malignas

causam derrame pleural e a diferenciação entre elas é de fundamental importância,

em virtude de significativa diferença no tratamento e prognóstico (LIGHT, 2001).

A maioria das neoplasias malignas pode cursar com derrame pleural durante sua

evolução (LIGHT,2001). Segundo alguns estudos, o câncer de pulmão é a doença

maligna mais freqüentemente associada ao derrame pleural, sendo responsável por

até um terço de todos os casos de derrames pleurais malignos (SAHN, 1997; LEE et

al, 2004). Em seguida, por ordem de freqüência, estão o câncer de mama e os

linfomas que, associados ao câncer de pulmão, são responsáveis por cerca de 68%

dos casos de derrames pleurais malignos (PRAKASH, 1985).

O Ministério da Saúde previu para o ano de 2003, uma incidência de 63.000

casos-novos de câncer de pulmão e mama (BRASIL, 2003). No entanto, não há

estimativas especificas em relação a associação destas doenças com o derrame

pleural.

A partir do estudo do líquido pleural, obtido por toracocentese, é possível

diferenciar derrames malignos e benignos, através de exame citopatológico do líquido

pleural e da biópsia de fragmento de pleura (SALYER et al., 1975; POE et al., 1984),

sendo o estudo citopatológico o exame de maior sensibilidade para o diagnóstico dos

derrames malignos (JOHNSTON, 1985).

Na tentativa de melhorar a análise do líquido pleural quanto à identificação de

derrames pleurais malignos, estudos têm-se detido na avaliação de marcadores

tumorais (FERRER, 2000; BUCCHERI; FERRIGNO, 2001). Os marcadores tumorais

são macromoléculas produzidas por células neoplásicas e podem ser detectadas em

vários espécimes biológicos como sangue, líquido de serosas e fragmentos de tecidos

(GROSS, 1999; FERRER, 2000). Vários estudos relatam o potencial favorável de

diversos marcadores tumorais na identificação de derrames pleurais malignos

(BRAGA, 1990; FERRER et al., 1999; MIÉDOUGÉ et al., 1999).

Autores defendem que existe uma produção ativa de vários marcadores tumorais

por parte das células neoplásicas da pleura, e que esses marcadores apresentam

sensibilidade e especificidade diferentes de acordo com o tipo histológico do tumor

primário. Assim, o CYFRA 21-1 (fragmento da citoqueratina 19) apresenta boa

sensibilidade para o câncer de pulmão de células não pequenas (RASTEL et al.,

1994; ROMERO et al., 1996; TOUMBIS et al., 1996; GROSS, 1999; LAI et al., 1999;

LEE et al., 1999; DEJSOMRITRUTAI et al., 2001). O CA 15-3 (antígeno de natureza

glicoprotéica 15-3) é um antígeno detectado por anticorpos monoclonais e encontra-se

freqüentemente elevado em pacientes com câncer de mama avançado (TAMPELLINI

et al., 2001). O CEA (antígeno carcinoembrionário) é uma glicoproteina que se

encontra aumentada em várias doenças malignas, particularmente nas neoplasias de

linhagem epitelial (FLETCHER, 1986). Estudos mostram que a associação de

marcadores tumorais melhora a sensibilidade no diagnóstico de derrames pleurais

malignos, sobretudo naqueles casos onde a investigação diagnóstica foi inconclusiva

(FERRER, 2000; BUCCHERI;FERRIGNO, 2001). A utilização de marcadores, nesses

casos, deve preceder a realização de procedimentos diagnósticos complexos e

onerosos como a toracotomia ou a toracoscopia (HARRIS et al., 1995;

LODDENKEMPER, 1998; FERRER, 2000).

Apesar de trabalhos publicados em revistas internacionais, são poucos os estudos

nacionais envolvendo dosagens dos marcadores tumorais no líquido pleural (BRAGA,

1990) e sangue (GROSS, 1999) com o objetivo de investigar neoplasias torácicas.

Acreditamos que a determinação dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e

CA 15-3 em líquido pleural e sangue de pacientes portadores de derrame pleural é útil

como método auxiliar na diferenciação entre derrames pleurais benignos e malignos,

podendo reduzir a necessidade de realização de procedimentos invasivos e de maior

complexidade, possibilitando a otimização de recursos econômicos, particularmente em

regiões onde esses recursos são escassos.

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1Estrutura e função da pleura

A pleura é uma membrana serosa que reveste os pulmões, o mediastino e a face

interna da parede torácica. Sua principal função é permitir os movimentos

respiratórios de inspiração e expiração (BROADDUS, 2004). É composta por dois

folhetos que são denominados de pleura visceral e pleura parietal. A pleura visceral é

o folheto que recobre o pulmão, estando intimamente aderida a ele. A pleura parietal

reveste a face interna da parede torácica. Entre esses dois folhetos há um espaço

virtual chamado espaço pleural. Este é preenchido por uma mínima quantidade de

líquido (0,1 a 0,2 ml/Kg de peso), que tem uma função lubrificante, permitindo o

deslizamento entre os dois folhetos, durante os movimentos respiratórios.

Derrame pleural é o acúmulo anormal de líquido no espaço pleural, que ocorre

por aumento na produção local do líquido ou por redução em sua absorção ou ainda

por associação de ambos os mecanismos (BROADDUS, 2004). Fatores como

aumento da quantidade de líquido no interstício pulmonar, aumento da pressão

hidrostática nos vasos pleurais ou da permeabilidade dos capilares pleurais, levam

conseqüentemente, ao aumento na formação do líquido pleural. Por outro lado, a

obstrução dos vasos linfáticos da pleura e a elevação da pressão vascular sistêmica

aumentam a resistência dos capilares pleurais, levando a uma redução na absorção

do líquido produzido (BROADDUS, 2004).

2.2 Epidemiologia dos derrames pleurais

O derrame pleural é uma causa freqüente de atendimento médico. Estatísticas

norte-americanas apresentam o significativo número de 800.000 a 1.000.000 casos

novos-ano e destes, 200.000 casos estão associados a doença maligna (MAREL et al.,

1993; LODDENKAMPER.,1998; AMERICAN THORACIC SOCIETY, 2000). Naquele

país, a insuficiência cardíaca é a principal causa de derrame pleural com incidência de

500.000 casos/ano vindo em seguida, as infecções respiratórias e as neoplasias

malignas, com 300.000 e 200.000 casos-ano, respectivamente (LIGHT, 2002).

2.3 Abordagem diagnóstica padrão dos derrames pleurais

O quadro clínico do derrame pleural está relacionado ao volume do líquido

acumulado no espaço pleural e também à intensidade da reação inflamatória local.

Dispnéia, dor torácica ventilatório-dependente e tosse são as manifestações clínicas

mais comuns. (LODDENKAMPER, 1998).

A diferenciação do líquido pleural em transudatos e exsudatos é a primeira etapa

na investigação laboratorial dos derrames pleurais. O transudato se desenvolve a

partir de doenças sistêmicas que interferem no equilíbrio existente entre a formação e

absorção do líquido pleural, levando ao acúmulo do líquido no espaço pleural, sem

desenvolvimento de alterações inflamatórias locais. Por outro lado, o exsudato ocorre

por formação inflamatória local, levando ao aumento na permeabilidade capilar das

superfícies pleurais, com o conseqüente acúmulo de líquido no espaço pleural

(BROADDUS, 2004).

Com o objetivo de melhorar a identificação dos exsudatos pleurais, desde a

década de 1970, têm sido utilizados os critérios de Light (1972). Estes critérios

consistem na utilização de dosagens bioquímicas de proteínas totais e LDH (lactato

desidrogenase) em sangue e líquido pleural, onde são observados: a razão dos valores

pleural e sérico das proteínas totais (≥ 0.5), a razão dos valores pleural e sérico da

LDH (≥0.6) e a dosagem da LDH isoladamente no líquido pleural maior que dois-terços

do valor sérico. É considerado exsudato o líquido pleural que apresentar pelo menos

dois desses critérios (LIGHT et al., 1972). A sensibilidade deste método para

identificação de exsudatos é em média de 98% (ROTH,1996).

O diagnóstico etiológico dos exsudatos pleurais é freqüentemente um problema

na prática clínica (FERRER et al., 1996), pois várias doenças benignas e malignas

causam derrame pleural e a diferenciação entre elas é de fundamental importância,

em virtude de significativa diferença no tratamento e prognóstico (LIGHT, 2001). As

neoplasias malignas e os quadros infecciosos parecem ser as causas mais

freqüentes dos exsudatos pleurais (LIGHT, 2002; RYU, 2003). Segundo Roth (1995),

o que determina a causa mais freqüente dos derrames pleurais em cada local são as

características da população estudada. Por exemplo, nos pacientes mais jovens os

exsudatos estão mais comumente associados às causas infecciosas como

tuberculose e infecções por germes inespecíficos (VALDÉS et al.,1996; GARCIA-

PACHON et al.,1997; FERRER et al., 1999; RYU et al.,2003) e nos mais idosos, às

doenças malignas (EMAD; REZAIAN,1998).

Nas séries de casos descritas por Prakash (1985) e Marel et al.(1993) a

neoplasia maligna foi a causa mais comum dos exsudatos pleurais. Segundo Light

(2001) a maioria das neoplasias malignas pode cursar com derrame pleural durante

sua evolução e aproximadamente 50% dos pacientes com doença neoplásica

metastática desenvolvem derrame pleural maligno em algum momento na evolução

de suas doenças (FENTON;RICHARDSON, 1995).

Estudos relatam que o câncer de pulmão é a doença maligna mais freqüentemente

associada à presença de derrame pleural, sendo responsável por até um-terço de

todos os casos de derrames pleurais malignos (SAHN, 1997; AMERICAN THORACIC

SOCIETY, 2000; LEE et al., 2005). Durante o curso da doença, aproximadamente 50%

dos pacientes desenvolvem derrame pleural, sobretudo quando este está associado à

linhagem dos adenocarcinomas (LIGHT, 2001).

A segunda causa mais freqüente de derrames pleurais malignos é o carcinoma

metastático de mama (AMERICAN THORACIC SOCIETY, 2000). Acredita-se que 7 a

11% desses pacientes desenvolvem derrame pleural no curso da doença e que em 43%

desses, o derrame pleural é a primeira manifestação de metástase (YAMAGUSHI,

2004).

Para identificação dos derrames pleurais malignos é imprescindível o estudo

citopatológico do líquido pleural, pois é o método que apresenta a maior sensibilidade

diagnóstica para exsudatos malignos da pleura, variando de 40 a 60% (SALYER et

al.,1975; JOHNSTON, 1985; PRAKASH, 1985; LIGHT, 2001). A biópsia da pleura por

agulha tem pequeno valor aditivo ao estudo citopatológico do líquido pleural

aumentando a sensibilidade em cerca de 3%(LIGHT, 200).

Dentre as neoplasias primárias da pleura, o mesotelioma é a causa mais

freqüente. É uma doença maligna primária de membranas serosas, sendo a

exposição ao asbesto a principal causa da doença (SUGARBAKER, 1997).

Apresenta freqüentemente mau prognóstico, com sobrevida mé dia de 9 a 15 meses,

sendo inferior a 5% em 5 anos (ASTOUIL, 2004). A incidência ajustada para a idade

de mesotelioma pleuro-peritoneal nos EUA, estimada em 14.2 casos/ milhão de

pessoas por ano, apresentou aumento de quase três vezes, entre 1973 e 1984.

Devido ao seu longo período de latência, espera-se que só seja iniciada queda na

incidência após o ano de 2020, pois o aparecimento de legislação protetora para o

trabalhador, só aconteceu em décadas recentes. A maior dificuldade diagnóstica dos

mesoteliomas consiste em diferenciá-los dos adenocarcinomas metastáticos de

pleura. A combinação de citologia e biópsia pleural fechada (por agulha) permite o

diagnóstico em apenas 35 a 40% dos casos, sendo freqüentemente necessário o

uso de marcadores imunohistoquímicos e citoquímicos, ou até mesmo a realização

de biópsia cirúrgica como a toracoscopia para o diagnóstico (FUHRMAN et al., 2000;

PAGANUZZI et al., 2001; ASTOUIL, 2004).Por outro lado, entre as doenças benignas

aquelas que mais freqüentemente estão associadas aos exsudatos pleurais são a

tuberculose e as infecções inespecíficas de vias aéreas inferiores e da pleura (VALDÉS

et al,1996; GARCIA-PACHON et al.,1997; FERRER et al., 1999; RYU et al., 2003). A

tuberculose apresenta incidência mundial de aproximadamente 8,4 milhões de casos

novos/ano e no Brasil de 90.000 casos novos/ano (SEISCENTO;BOMBARDA,2004).

Estima-se que em 15% dos casos diagnosticados de tuberculose, a forma

extrapulmonar seja a forma de apresentação da doença, e que o comprometimento

pleural represente 40% dos casos de tuberculose extrapulmonar (BRASIL, 2002). O

diagnóstico de tuberculose pleural é feito a partir de identificação de granuloma caseoso

em fragmento de pleura, eou cultura positiva para a micobactéria (BRASIL, 2002). A

sensibilidade desses doismétodosassociados é de 89% (KIRSCH, 1996). A dosagem de

ADA (adenosina deaminase) no líquido pleural também pode ser usada para o

diagnóstico de tuberculose

apresentando sensibilidade de 82 a 100% (LEE et al., 2001; LIGHT, 2001) com valores

acima de 40U/L (SEISCENTO;BOMBARDA, 2004). Por isso, é recomendado que

durante a investigação dos exsudatos pleurais, amostras de líquido pleural sejam

enviadas para estudo bacteriológico com pesquisa de gram e semeio em meios de

cultura para piogênicos e micobactérias. (ESCUDERO-BUENO et al.,1990).

Apesar dos instrumentos diagnósticos disponíveis, algumas vezes não é possível

identificar a etiologia dos exsudatos pleurais e nesses casos eles são denominados de

idiopáticos (FERRER et al; 1996). Cerca de 20% dos exsudatos pleurais podem

permanecer sem diagnóstico após estudo citopatológico do líquido e biópsia pleural

(FERRER et al., 1996). Nos EUA, cerca de 50.000 casos/ano de derrame pleural ficam

sem diagnóstico (MAREL et al., 1993). Em estudo realizado por Ferrer et al.(1996),

pacientes que tiveram diagnóstico de derrame pleural idiopático após realização de

toracotomia exploradora foram seguidos por um período de 10 anos. Observou-se que

a maioria desses pacientes não apresentou sinais de progressão de doença, nem

recidiva do derrame pleural ou qualquer outro sinal de doença associada ao derrame

pleural, durante esse período. Contudo, em 5% dos casos houve posterior identificação

de neoplasia maligna.

2.4 Valor diagnóstico dos marcadores tumorais

Marcadores tumorais são substâncias detectadas em fluidos e tecidos corporais

que apresentam concentrações elevadas nas neoplasias malignas. São proteínas fetais,

hormônios, enzimas, imunoglobulinas, antígenos, dentre outros que são secretadas pelo

tumor ou que têm sua produção determinada ou aumentada em decorrência da

presença deste (MALKIN, 1992). Eles podem ser detectados em várias fases das

alterações celulares que levam ao desenvolvimento e diagnóstico da neoplasia maligna

(CAPELOZZI, 2001).Na avaliação de um marcador vários critérios devem ser

analisados, pois um marcador tumoral ideal deve ser sensível e específico para a

neoplasia em estudo, refletir a carga tumoral, ser preditivo em relação à recorrência do

tumor, proporcionar avaliação da resposta ao tratamento realizado e permitir previsão

quanto ao prognóstico da doença (MALKIN, 1992; BUCCHERI;FERRIGNO,2003).

A sensibilidade de um marcador tumoral diz respeito a proporção de pacientes

com uma determinada neoplasia, que apresentam valores elevados deste marcador no

material orgânico estudado. Por isso, na avaliação da sensibilidade de um marcador

deve ser observada a sua capacidade em identificar fases precoces da neoplasia e

também a presença de doença residual (GROSS, 1999).

Na avaliação da especificidade de um marcador tumoral, deve ser lembrado que

a especificidade de um marcador tumoral pode estar relacionada a patologias malignas

em geral ou a um tipo específico de tumor. Por isso, ao se avaliar a especificidade de

um marcador para determinada neoplasia, a probabilidade de testes falso-positivos,

associados a tumores de outras origens, deve ser estabelecida. Portanto, o marcador

ideal deve apresentar altas sensibilidade e especificidade. Vários fatores podem

interferir nessa avaliação: o tipo e o tamanho da população estudada, a presença de

outras patologias malignas, o uso de metodologia laboratorial e estatística adequadas

(MALKIN, 1992).

A presença de valores elevados dos marcadores tumorais deve ser averiguada em

pessoas sadias ou portadores de doenças benignas, particularmente naquelas

originadas no mesmo órgão da neoplasia em estudo. Muitas vezes, a diferença entre

benignidade e malignidade, estará relacionada ao valor numérico do marcador e não

simplesmente à sua presença. Se o valor do ponto de corte estabelecido para um

marcador tumoral é alto o bastante para que nenhuma doença benigna seja falsamente

diagnosticada, o teste tenderá a baixa sensibilidade, elevando o percentual de falso-

negativos. Por outro lado, se o ponto de corte for estabelecido em um valor mais baixo,

é provável que várias doenças malignas deixem de ser diagnosticadas, e o teste

apresentará alta sensibilidade, porém baixa especificidade, o que poderá elevar a

quantidade de falso-positivos. A combinação de mais de um marcador pode aumentar a

sensibilidade na identificação dos tumores. Essa seleção contudo, deve priorizar

aqueles que individualmente são mais específicos para determinados tipos de câncer e

que de alguma forma são complementares entre si (MALKIN, 1992).

Outro fator importante que deve ser observado em um marcador tumoral é o seu

valor preditivo. O valor preditivo de um teste reflete o potencial de identificar os casos

positivos entre aqueles realmente doentes (valor preditivo positivo), e os casos

negativos naqueles verdadeiramente sadios (valor preditivo negativo). Portanto, para um

marcador ser considerado adequado como método de rastreamento de uma

determinada patologia maligna e consequentemente ser validado como método

diagnóstico, é necessário apresentar sensibilidade, especificidade e valor preditivo

aceitáveis (MALKIN, 1992).

Na prática, a maioria dos marcadores tumorais detectados no sangue e fluidos corporais,

reflete sobretudo a carga tumoral, sendo mais freqüentemente utilizado na monitorização

do tratamento e detecção de recidivas (MALKIN,1992;

PACHECO;PASCHOAL;CARVALHO, 2002).

Os marcadores tumorais ocorrem em baixas concentrações nos líquidos orgânicos e

necessitam de métodos sensíveis para sua identificação. Os métodos empregados na

rotina laboratorial, envolvem reações antígeno-anticorpo (MALKIN, 1992).

Vários estudos determinaram as concentrações de marcadores tumorais em líquido

pleural, com o objetivo avaliar a acurácia dos mesmos para o diagnóstico de malignidade

(FERRER, 2000).

Nos últimos anos, os marcadores biológicos têm-se mostrado úteis como auxiliares no

diagnóstico de doenças malignas, sobretudo quando é observado que em 30-60% dos

derrames pleurais neoplásicos a investigação inicial realizada pelo estudo citopatológico

do líquido pleural e biópsia de pleura por agulha é negativa (PRAKASH, 1985; MAREL et

al., 1995). Um outro fator igualmente importante, é que muitos pacientes portadores de

neoplasia, apresentam condição clínica bastante comprometida no momento da

investigação diagnóstica, não permitindo a realização de procedimentos invasivos como a

toracoscopia ou toracotomia (LODDENKEMPER,1998). Nessa situação, a utilização dos

marcadores pode ser de bastante utilidade na identificação dos casos malignos e

consequentemente poupar o paciente de métodos invasivos (VILLENA et al., 2003).

2.4.1 Antígeno Carcinoembrionário (CEA)

O CEA (antígeno carcinoembrionário) é um marcador tumoral que foi descrito

inicialmente por Gold e Freedman como um antígeno associado à presença de

adenocarcinoma dos cólons (GOLD;FREEDMAN, 1965 apud GROSS, 1999). É uma

glicoproteína, com peso molecular de 20.000 daltons, presente no epitélio glandular

secretor de mucina do feto, sendo por isso chamado de proteína oncofetal. Devido a esse

fato é de especial interesse nos tumores com diferenciação glandular, tendo sido um dos

primeiros marcadores utilizados para diagnóstico de câncer de pulmão, sobretudo os

adenocarcinomas, estando elevado nos carcinomas broncogênicos em até 66% dos casos

(PACHECO;PASCHOAL;CARVALHO, 2002). Gross (1999) relatou aumento do CEA

associado a essa doença em 40 a 80% dos casos. Autores relatam que o CEA é o

marcador tumoral mais freqüentemente dosado no sangue (BRAGA, 1990) e no líquido

pleural, durante investigação de neoplasias malignas pleurais (FERRER, 2000).

Contudo, a observação de valores elevados de CEA em enfermidades benignas como

doença inflamatória intestinal, pólipos, doença do colágeno, DPOC (doença pulmonar

obstrutiva crônica), pancreatite, doença hepática, entre outras, mostrou que este marcador

não é específico para as doenças malignas (BRAGA, 1990). Esse fato pode ser explicado

pela produção em maior quantidade do marcador ou substâncias semelhantes em

situação de inflamação crônica nesses órgãos. A elevação produzida, contudo, não é

muito significativa apresentando na maioria das vezes valores entre 2,0 e 5,0 ng/mL. O

trabalho clássico de Loewenstein (1977) sugere que a elevação desse marcador na

doença hepática estaria associada a aumento local na produção do mesmo, secundário ao

processo inflamatório ou à sua regeneração.

O uso de drogas como clorpromazina, 5-fluocitosina e as nitrosuréias, também parecem

elevar a concentração sérica do CEA (BRAGA, 1990).

Estudos utilizaram a dosagem do CEA no líquido pleural como método auxiliar no

diagnóstico diferencial entre adenocarcinoma de pleura e mesotelioma, visto que em

pacientes com derrame pleural benigno e nos portadores de mesotelioma, os valores são

inferiores quando comparados aos encontrados nos derrames associados aos

adenocarcinomas, com sensibilidade e especificidade para estes últimos de 87,5% e

91,4%, respectivamente (SUPERVIA et al., 1992, PAGANUZZI et al.,2001).

Contudo, como a especificidade é um fator importante na avaliação de um marcador

tumoral, a determinação do CEA como único marcador no líquido pleural, não parece

apresentar boa sensibilidade para o diagnóstico do derrame pleural maligno, quando se

usa especificidade igual ou maior a 90% (MAREL et al., 1995; HERNANDEZ et al., 2002).

Reforçando a ausência de boa especificidade para os casos malignos, há relatos de

que em derrames pleurais benignos, sobretudo nos casos de empiema pleural, há

elevação do CEA no líquido pleural variando de 9% a 13,8% dos casos (GARCIA-

PACHON et al., 1997; RYU et al., 2003).

2.4.2 Fragmentos da Citoqueratina (CYFRA 21-1)

As citoqueratinas representam uma família de 20 polipeptídeos, distinguíveis entre si

pelo peso molecular e ponto isoelétrico e estão presentes em todas as células epiteliais.

Elas geralmente não perdem suas características durante o processo de transformação

maligna de uma célula epitelial normal. As citoqueratinas são encontradas dentro do tecido

tumoral e no sangue e em outros líquidos corporais, aonde circulam como complexos

solúveis parcialmente degradados (BUCCHERI;FERRIGNO, 2001).

O fragmento de citoqueratina 19 é uma subunidade de baixo peso molecular, presente

e detectável através de imunohistoquímica no citoplasma de vários tumores de linhagem

epitelial, incluindo tumor de pulmão, bexiga,vias biliares entre outros, bem como no

sangue e fluidos corporais devido a lise e necrose tumoral. É conhecido como CYFRA 21-

1 (MALKIN, 1992).

O CYFRA 21-1 mostrou ser um marcador tumoral equivalente a outros marcadores da

família das citoqueratinas na avaliação dos tumores de pulmão do tipo de células não

pequenas (BUCCHERI et al., 2003).

A dosagem desse marcador foi inicialmente realizada no sangue para identificação de

tumores e mostrou boa sensibilidade e especificidade para tumores de linhagem epitelial,

sobretudo para os carcinomas de pulmão e dentre estes, o subtipo de células escamosas,

com sensibilidade variando de 54 a 57% e especificidade de 96% (RASTEL et al., 1994;

BRÈCHOT et al., 1997).

A análise de derrames pleurais malignos revelou que o CYFRA 21-1 apresenta boa

sensibilidade no diagnóstico de derrames pleurais malignos, cuja linhagem é epitelial

(FERRER, 2000).

Estudos realizados com vários tipos de tumores, mostraram o perfil diagnóstico do

CYFRA 21-1 no diagnóstico de tumores malignos. Assim, em soro de pacientes com

colangiocarcinoma a sensibilidade para esse marcador foi de 87%, sendo superior a do

CEA (34.8%) (UENISHI et al., 2003). Em estudo realizado com portadores de

mesotelioma, 50% dos pacientes apresentavam CYFRA 21-1 elevado no sangue

(SCHOUWINK et al., 1999). Em trabalho realizado em portadoras de tumor de mama foi

observado que o CYFRA 21-1 sérico apresentou boa correlação com presença de recidiva

e doença avançada (GIOVANELLA et al., 2002).

Relatos do uso do CYFRA 21-1 na diferenciação entre derrames pleurais benignos e

malignos são encontrados na literatura apresentando variação na sensibilidade (de 22 a

91%) e especificidade (71 a 100%) (TOUMBIS et al., 1996; LAI et al.,1999; LEE et al.,

1999; DEJSOMRITRUTAI et al., 2001).

2.4.3 Antígeno do Carboidrato 15-3 (CA 15-3)

O CA 15-3 é um antígeno glicoprotéico presente no epitélio mamário e detectado

através de reações que utilizam anticorpos monoclonais. O seu uso como marcador de

atividade de doença neoplásica da mama ocorre há alguns anos sendo utilizado no

acompanhamento da recidiva, monitorização de metástases e avaliação da resposta à

terapia (GIOVANELLA et al., 2002; TAMPELLINI et al., 1997,2001).

Estudos de Gross (1999) mostrou que os valores deste marcador apresentam-se mais

elevados em pacientes com doença avançada, e também em casos de adenocarcinomas

de ovário e pulmão. Sua concentração sérica está diretamente relacionada à extensão da

doença, apresentando-se elevada em 80% dos casos com doença metastática

(COLOMER et al., 1989), sobretudo se envolve fígado, cérebro, pulmão e pleura

(TAMPELLINI et al.;1997).

Estudo multicêntrico envolvendo amostras de sangue de 439 pacientes com câncer de

mama encontrou que os valores do CA 15-3 estavam diretamente associados ao estágio

da doença (STIEBER et al.; 2003). Embora o aumento do valor do marcador reflita a carga

tumoral, aparentemente este marcador não é eficiente na detecção dos estágios precoces

de recorrência (TAMPELLINI et al.; 1997).

A dosagem do CA 15-3 no líquido pleural tem sido utilizada como auxiliar no

diagnóstico derrame pleural maligno, com sensibilidade e especificidade de 69% e 89%,

respectivamente. Contudo, não parece ser de utilidade na diferenciação entre os

carcinomas de mama e os de pulmão (PINTO, 1996).

Estudos mostraram que o CA 15-3 em associação com o CYFRA 21-1 parece ser útil

na diferenciação entre carcinomas de pleura e mesoteliomas (ROMERO et al., 1996;

MIÉDOUGÉ et al, 1999; ALATAS et al.,2001).

2.4.4 Associação dos Marcadores CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3

O objetivo de associar marcadores tumorais é melhorar o perfil dos marcadores em

relação à sensibilidade e especificidade no diagnóstico das neoplasias malignas. Para

isso, deve considerar o tipo de linhagem histológica que é melhor refletida pela

sensibilidade de cada marcador individualmente, para que a associação dos marcadores

selecionados melhore a acurácia do diagnóstico. Muitos dos estudos que avaliaram

marcadores tumorais na diferenciação entre derrames pleurais benignos e malignos,

utilizaram marcadores de linhagem epitelial, em virtude da maioria das neoplasias

metastáticas de pleura serem carcinomas (FERRER, 2000; LIGHT, 2001).

Várias são as dificuldades encontradas na análise desses estudos, devido às

diferenças populacionais, metodológicas, pontos de corte estabelecidos para sensibilidade

e especificidade dos marcadores, além de variação na linhagem das neoplasias

estudadas, promovendo significativas diferenças na sensibilidade e especificidade

(FERRER, 2000). Por exemplo, em estudo com identificação de quatro marcadores no

líquido pleural, foi encontrada sensibilidade de 56%, porém ao se retirar os casos

mesotelioma e neoplasias hematológicas, a sensibilidade foi para 68% (VILLENA et al.,

2003).

Em estudo com marcadores CEA, CA 15-3 e CYFRA 21-1 entre outros, no líquido

pleural, revelou sensibilidade geral (para todos os marcadores estudados) de 88,4% para

especificidade de 95% (MIÉDOUGÉ et al., 1999).

Em trabalho para determinação de CYFRA 21-1 e CEA no líquido pleural, foi

observada sensibilidade de 73.3% para uma especificidade de 95%, nos derrames

pleurais malignos (SALAMA et al., 1998). Em outra série de casos com dosagens do

CEA, CYFRA e CA 15-3 no soro e líquido pleural a combinação dos três marcadores

tumorais apresentou sensibilidade no soro de 74% para uma especificidade de 92%, e no

líquido pleural 71 e 87%, respectivamente, com combinação de apenas dois marcadores

(CEA e CA 15-3), para o diagnóstico de derrame maligno (ROMERO et al., 1996).

Algumas associações de marcadores apresentaram boa sensibilidade na diferenciação

entre adenocarcinomas e mesoteliomas através da dosagem de CEA e CYFRA 21-1, no

soro e líquido pleural com sensibilidade do CYFRA e CEA para mesotelioma de 87,5% e

31%, respectivamente. Foi observado que valores elevados do CYFRA 21-1 e valor

normal para o CEA sugere a possibilidade de mesotelioma, enquanto que valores

elevados para o CEA, isoladamente ou associado ao CYFRA 21-1, sugere malignidade

pleural com exceção do mesotelioma (PAGANUZZI et al., 2001).

Um outro estudo avaliou 85 pacientes com derrame pleural maligno e determinou as

concentrações de CYFRA 21-1e CEA no soro e líquido pleural. Foi observado que CEA

com valor mais elevado, estava relacionado a neoplasias metastáticas, porem não nos

mesoteliomas (FUHRMAN et al., 2000).

Outros estudos utilizaram uma quantidade maior de marcadores tumorais no líquido

pleural, com a finalidade de melhorar a sensibilidade diagnóstica para as neoplasias

malignas, verificando que dependendo dos marcadores utilizados um maior número de

marcadores não trouxe acréscimo significativo à sensibilidade (CASCINU et al., 1997;

KURALAY et al.,2000; ALATAS et al., 2001).

2.5 Papel do tabagismo na dosagem de marcadores tumorais

O tabagismo é um fator importante ao se avaliar as doenças neoplásicas pois ele

está fortemente associado ao desenvolvimento de câncer (BARTECCHI et al., 1994). É

responsável por cerca de 85% dos casos de câncer de pulmão e está associado a

neoplasias em outras estruturas como boca, vias aéreas superiores, esôfago, estômago,

pâncreas, mama, colo uterino, bexiga, e sistema hamatopoetico, dentre outras

(BARTECCHI et al.;1994) .

Em virtude de neoplasias malignas liberarem substâncias que podem ser utilizadas

como marcadores tumorais, alguns autores têm estudado o papel dessas substâncias em

fumantes (CULLEN et al.,1976; STOCKLEY et al.,1986; PARDOS et al,1999). O uso do

tabaco seria responsável pelas alterações celulares que ocasionam secreção de

marcadores biológicos, no sangue e em outros líquidos orgânicos. Prados (1999), estudou

marcadores que foram dosados em lavado brônquico e alveolar, não sendo encontrada

diferença entre os valores de CEA e CYFRA 21-1 de fumantes e não-fumantes.

A associação de aumento de níveis séricos de CEA e tabagismo é descrita em alguns

estudos (STEVENS et al, 1973; PARDOS et al, 1999).. Assim como, o declínio desses

valores 1 a 3 meses após a cessação do tabagismo (ALEXANDER et al, 1976).

Há relatos de valores elevados de CYFRA 21-1 no sangue e líquido de lavado

brônquico em pacientes portadores de doenças respiratórias. Contudo, aparentemente

não foram encontradas diferenças estatisticamente significante entre fumantes e não-

fumantes (NAKAMURA et al, 1997).

3. PERGUNTA CONDUTORA

Os marcadores tumorais CYFRA 21-1, CEA e CA 15-3 dosados no sangue e no líquido

pleural são úteis para diferenciar derrames pleurais malignos e benignos quando

comparados ao padrão ouro do estudo?

4. HIPÓTESE

Os marcadores tumorais CYFRA 21-1, CEA e CA 15-3 dosados no sangue e no líquido

pleural são úteis para diferenciar derrames pleurais malignos e benignos quando

comparados ao padrão ouro do estudo.

5. OBJETIVOS

5.1 OBJETIVO GERAL

Verificar a validade dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3

isoladamente e associados entre si, para o diagnóstico de derrame pleural maligno,

dosados em sangue e líquido pleural, quando comparado ao diagnóstico obtido pelo

padrão-ouro do estudo

5.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Identificar os derrames pleurais malignos e benignos, segundo o padrão ouro do

estudo;

2. Descrever a etiologia dos derrames pleurais malignos e benignos, nos pacientes

estudados

3. Determinar as concentrações dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3

em sangue e líquido pleural dos pacientes estudados;

4. Determinar a mediana e o desvio-padrão dos valores dos marcadores tumorais em

sangue e líquido pleural, nos derrames pleurais benignos e malignos;

5. Identificar o ponto de corte para os marcadores CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 no

sangue e no líquido pleural nos pacientes estudados, através da elaboração de curva

ROC.;

6. Avaliar a sensibilidade isolada dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3

com especificidade igual ou maior que 90%, no sangue e no líquido pleural dos

pacientes com derrame pleural maligno e derrame pleural benigno;

7. Avaliar a sensibilidade dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3

associados, com especificidade igual ou maior que 90%, no sangue e no líquido

pleural dos pacientes com derrame pleural maligno;

5.3 OBJETIVO SECUNDÁRIO

Avaliar a associação entre os valores dos marcadores CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-

3 em soro e líquido pleural e o tabagismo

6. PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS

6.1 POPULAÇÃO E LOCAL DE ESTUDO

A população do estudo foi constituída por 91 pacientes atendidos no serviço de

pneumologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz (Pavilhão Carlos Chagas), por um

período de 08 meses, para investigação de derrame pleural.Foram encaminhados ao

Pavilhão Carlos Chagas, no período de estudo, 91 pacientes para investigação etiológica

de derrame pleural. Destes, 85 pacientes concordaram em participar do estudo. Seis

pacientes foram excluídos porque se recusaram em participar da pesquisa.

6.2 DEFINIÇÃO DA AMOSTRA

Foi uma amostra de conveniência constituída pelos pacientes que foram atendidos no

Pavilhão Carlos Chagas, no período do estudo.

6.3 TIPO DE ESTUDO

O presente trabalho é um estudo de validação de fase II de Sacket (SACKET;

HAYNES, 2002). Os estudos de validação de fase II são aqueles que se propõem a avaliar

se o resultado de um exame é diferente entre pacientes com a doença-alvo (derrame

pleural maligno) e aqueles sem a doença.

6.4 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E DE EXCLUSÃO

Critérios de Inclusão

• Pacientes encaminhados ao Pavilhão Carlos Chagas, para investigação etiológica

de derrame pleural.

• Ausência de tratamento quimioterápico ou radioterápico nos últimos 06 meses que

antecederam a realização dos procedimentos diagnósticos.

Critérios de Exclusão

• Pacientes em tratamento para tuberculose.

• Pacientes em tratamento radioterápico ou quimioterápico.

• Pacientes em uso de drogas que possam sabidamente interferir nas concentrações

dos marcadores tumorais estudados (clorpromazina, nitrosiuréias e 5-fluoracil).

6.5 DEFINIÇÃO E CATEGORIZAÇÃO DAS VARIÁVEIS DO ESTUDO

Sexo: categorizado como masculino ou feminino

Idade em anos completados

Dosagem dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 no soro e no líquido

pleural, em ng/mL

tipo de derrame pleural: categorizado como maligno e benigno

tabagismo: categorizado como: fumante (tabagismo no momento da entrevista,

independente da intensidade), não-fumante (paciente que nunca fumos) e ex-fumante

(paciente que parou de fumar há mais de 03 meses antes da entrevista)

(ALEXANDER;SILVERMAN;CHRETIEN, 1976)

6.6 DEFINIÇÃO DE TERMOS

Derrame pleural maligno:

O derrame pleural será considerado maligno quando o estudo citopatológico do líquido

pleural e/ou o histopatológico dos fragmentos de biópsia pleural identificaram células

malignas;

Derrame pleural benigno:

O derrame pleural será considerado benigno quando o estudo citológico do líquido pleural

e/ou anatomopatológico (biópsia) da pleura forem negativos para malignidade.

O derrame pleural foi considerado benigno quando o estudo citopatológico do líquido

pleural e/ou anatomopatológico da pleura foram negativos para malignidade, e também

quando o acúmulo do líquido pleural esteve associado às seguintes condições:

a) Derrame parapneumônico ou empiema, segundo Light 15

b) Tuberculose: pacientes cuja biópsia evidenciou achados sugestivos de tuberculose em

atividade com presença de granuloma caseoso e na citologia do líquido pleural houve

predomínio linfocitário e/ou dosagem de ADA (adenosina deaminase) >40 U.

c)Insuficiência Cardíaca Congestiva: o estudo do líquido evidenciou transudato ou

exsudato, em pacientes portadores de insuficiência cardíaca descompensada.

d)Hepatopatia: derrame pleural transudativo em hepatopata sem outra causa identificável

para o derrame pleural;

Derrame pleural inconclusivo:

O derrame pleural será considerado inconclusivo quando tanto o estudo citopatológico do

líquido pleural quanto o exame histopatológico da pleura não diferenciarem a etiologia

maligna ou benigna do derrame pleural.

6.7 DEFINIÇÃO DO PADRÃO OURO:

Será considerado como padrão ouro a presença de células malignas no líquido pleural

e/ou a presença de alterações histopatológicas compatíveis com o diagnóstico de

neoplasia maligna na pleura.

6.8 MÉTODOS DE COLETA E PROCESSAMENTO DE DADOS

Após o paciente ter concordado em participar do estudo e assinado o termo de

consentimento livre e esclarecido, os dados pertinentes à pesquisa foram coletados

prospectivamente, através de um questionário elaborado especificamente para este fim

(Anexo 1), e aplicados pela investigadora principal e uma aluna de iniciação cientifica

previamente treinada. Tanto a investigadora principal como a aluna de iniciação científica,

desconheciam a etiologia do derrame pleural, uma vez que o questionário foi aplicado

antes da realização da toracocentese e coleta de sangue.

6.8.1Coleta e processamento de material biológico:

Foi realizada a coleta de sangue e de liquido pleural após aplicação do questionário de

entrevista. Alíquotas de sangue e líquido pleural foram encaminhados para as dosagens

de LDH e proteínas totais, com o objetivo de diferenciar exsudatos e transudatos e, para a

dosagem dos marcadores tumorais, foram retiradas alíquotas de 10 mL do sangue e de

líquido pleural, colocadas em tubos sem anticoagulante e após centrifugação, separados

02 mL de soro e guardados em tubos eppendorf. Após a centrifugação, o líquido pleural foi

igualmente armazenado em alíquotas de 02 mL. Este material biológico foi armazenado

em freezer a –80ºC.

A coleta do líquido pleural e realização de biópsia da pleura foram executadas

através de punção torácica percutânea após assepsia da região torácica posterior ao nível

do quinto espaço intercostal, no hemitórax correspondente ao derrame pleural. No líquido

pleural foram realizadas leucometria total e diferencial, dosagem de LDH, proteínas totais.

Alíquotas de 20mL de líquido pleural foram enviados para estudo citopatológico. Os

fragmentos de pleura foram retirados através de agulha de Cope e submetidos a estudo

anatomopatológico no setor de patologia do HUOC.

6.8.2 Determinação dos marcadores tumorais

Foi realizada através de método de eletroquimioluminescência, em aparelho Elecsis2010

Roche. Foram utilizados Kits dosagem dos marcadores CYFRA 21-1, CA 15-3 e CEA.

Foram utilizadas alíquotas de 10 mL de soro e 10 mL de líquido pleural para determinação

destes marcadores. Naqueles casos onde a dosagem ultrapassou o limite superior de

detecção do método, foi realizada diluição de 1/100.

Não há valor determinado pelo fabricante para dosagem destes marcadores no líquido

pleural.

6.9 PLANO DE ANÁLISE DOS DADOS

Para avaliar a significância estatística foram utilizados os seguintes testes:

Na análise dos dados, a associação entre variáveis categóricas (derrame pleural maligno

e derrame pleural benigno) foi avaliada pelo teste exato de Fisher−Freeman−Halton. A

comparação entre os valores de cada marcador, obtidos no líquido pleural e no soro, foi

realizada através do teste (não paramétrico) do sinal. A comparação dos níveis de dois

marcadores, tanto no líquido quanto no soro, foi realizada através do teste de Mann −

Whitney.

Para estabelecer a sensibilidade de cada marcador, foi determinado um ponto de corte

para cada um deles através da realização de curva ROC (Receiver Operating

Characteristic), sob a condição de que a especificidade fosse maior ou igual a 90%. Na

construção das curvas ROC, os pacientes com derrame maligno foram considerados

como casos e os pacientes com derrame benigno, como controles. Para descriminar os

casos malignos dos casos benignos, pela combinação dos três marcadores foi utlilizado o

modelo de regressão logística múltipla. Na construção desses modelos, os três

marcadores foram considerados como variáveis independentes. A variável resposta foi

composta pelas duas categorias de derrame (maligno ou benigno), sendo derrame

maligno a categoria de interesse do ponto de vista de previsão. Em todos os

testes, um valor menor que 5% (erro alfa) foi utilizado como evidência para a rejeição da

hipótese de nulidade (HOSMER; LEMESHOW, 1989; AGRESTI,1996).

6.10 ASPECTOS ÉTICOS

Todos os pacientes foram esclarecidos quanto a finalidade da pesquisa e consentiram por

escrito, através de termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 2). Este trabalho foi

aprovado pelo comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Hospital Universitário

Oswaldo Cruz n° 196/96.

7. RESULTADOS

O diagnóstico final foi considerado maligno em 36 (42,4%) dos casos, benigno em 30

(35,3%) e indeterminado em 19 (22,3%) casos. A Tabela 1 mostra uma descrição

numérica de idade e sexo dos pacientes, de acordo com o diagnóstico final do derrame

pleural.

Tabela 1. perfil dos pacientes segundo idade e sexo, de acordo com o tipo de derrame pleural.

Derrame Pleural, segundo diagnóstico citopatológico e/ou biópsia

Variável Maligno

( n = 36)

Benigno

(n = 30)

Inconclusivo

(n = 19)

Idade (média dp) 58,9 (14,3) 40,9 (18,6) 56,9 (19,0)

Gênero Masculino Feminino

18 (37,5%) 18 (48,7%)

18 (37,5%) 12 (32,4%)

12 (25,0%) 7 (18,9%)

Foram obtidas informações sobre o tipo de derrame pleural quanto a caracterização de

exsudatos e transudatos em 71 pacientes. Desses, 66 tiveram derrame pleural

exsudativo e em 05, o derrame foi transudativo. A Tabela 2 mostra a distribuição do

diagnóstico de derrame pleural maligno, benigno ou indeterminado, nos pacientes

portadores de esxsudatos e transudatos. Essas distribuições não foram homogêneas

(Teste exato de Fisher−Freeman−Halton: p = 0,036)

Tabela 2. Distribuição do diagnóstico final dos pacientes, segundo o tipo de derrrame pleural. Diagnóstico Final

Tipo de derrame pleural Maligno Benigno Indeterminado Total

Exsudativo 33 (50,0%) 21(31,8%) 12(18,2%) 66(100,0%)

Transudativo 0 (−) 3 (60,0%) 2 (40,0%) 5 (100,0%)

Total 33 (46,5%) 24 (33,8%) 14 (19,7%) 71 (100,0%)

P = 0,0036

Os quadros abaixo descriminam os casos de derrames pleurais maligno e benigno, segundo a etiologia.

Quadro 1. Diagnóstico etiológico dos derrames pleurais malignos Causas

N = 36

Secundário a carcinomas

pulmão 11 Mediastino 1 Próstata 1 Rim 1 mama 5 SOE (sem outra especificação) 9

Secundários a outras linhagens

linfoma 2 mesotelioma 3 melanoma 1 SOE (sem outra especificação) 2 Quadro 2. Diagnóstico etiológico dos derrames pleurais benignos Causas

N = 30

Tuberculose 22 Infecções inespecíficas 4 Hepatopatias 2 Cardiopatias 2

Os valores encontrados para os marcadores tumorais apresentaram grande

variação, tanto para os casos benignos como os malignos, com uma distribuição não-

normal. A Tabela 3 mostra os valores da mediana, do primeiro e do terceiro quartis dos

marcadores CYFRA 21-1, CEA e CA 15-3, obtidos no soro e no líquido pleural dos

pacientes com derrames pleurais malignos e benignos.

Tabela 3. distribuição das concentrações dos marcadores tumorais CYFRA 21-1, CEA e CA 15-3, em soro e líquido pleural dos pacientes com derrame pleural, segundo a mediana e primeiro e terceiro quartis . Derrame pleural

Maligno Benigno

Local da coleta Local da coleta

Líquido pleural (n = 36)

Soro (n = 35)

Líquido pleural (n = 30)

Soro (n = 28)

Marcador

(ng/mL)

Mediana Q1 − Q3 Mediana Q1 − Q3 Mediana Q1 − Q3 Mediana Q1 − Q3

CYFRA 101,1 25,2 − 478,3 6,4 2,4 − 17,3 12,2 6,9 − 23,2 1,0 0,7 − 1,9

CEA 27,6 0,8 − 496,8 4,6 1,0 − 17,7 0,4 0,2 − 1,2 0,9 0,3 − 1,7

CA 43,9 19,4 − 167,4 28,6 13,6 − 81,3 15,9 9,0 − 20,7 19,8 15,5 − 23,2

P <0,05

Nos pacientes com derrame pleural maligno, os valores de CYFRA 21-1 e CEA

foram em geral, significativamente maiores no líquido do que no soro (Teste do sinal:

p < 0,001 e p = 0,014, respectivamente; figuras 1 e 2), mas não houve diferença

significante nos valores de CA 15-3 do soro e do líquido pleural (Teste do sinal: p = 1,00;

Figura 3).

.. . .

. . . .. :: ..: .: :. .:: . ..: :.

-------+---------+---------+---------+---------+---------

cyfra 21-1 no líquido pleural (logaritmo)

. . : .

. .: : ..:..:::.::.: . : .

-------+---------+---------+---------+---------+---------

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0

cyfra 21-1 soro (logaritmo)

Figura 1. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1 de acordo com o material biológico,

nos derrames pleurais malignos. :

:

:.. ... .. . . :.... . : ... ... . .. : .

-------+---------+---------+---------+---------+---------

CEA Líquido pleural (logaritmo)

: .

: :. :.:: . ::.: :...:. . . ..

-------+---------+---------+---------+---------+---------

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0

CEA soro (logaritmo)

Figura 2. Distribuição dos valores de CEA, de acordo com o material

biológico, nos derrames pleurais malignos.

: : .

..: . . ::.: ... . :: . : . . : . :

-------+---------+---------+---------+---------+---------

CA 15-3 Líquido pleural (logaritmo)

. :

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-------+---------+---------+---------+---------+---------

2.4 3.6 4.8 6.0 7.2 8.4

CA 15-3 Soro (logaritmo)

Figura 3. Distribuição dos valores de CA 15-3 de acordo com o material

biológico, nos derrames pleurais malignos.

Nos pacientes com derrame pleural benigno, os valores de CYFRA 21-1 foram

significativamente maiores no líquido do que no soro (Teste do sinal: p < 0,001;

Figura 4). Por outro lado, os valores de CEA e de CA 15-3 foram significativamente

menores no líquido pleural do que o soro (Teste do sinal: p < 0,001 em ambos os casos;

Figuras 5 e 6).

. .

. :. :.:.::.::.: :: :

-+---------+---------+---------+---------+---------+-----

cyfra 21-1 Líquido pleural (logaritmo)

. :. .

. .:. :::.::: :. . .

-+---------+---------+---------+---------+---------+-----

-3.0 -1.5 0.0 1.5 3.0 4.5

cyfra 21-1 Soro (logaritmo)

Figura 4. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais benignos.

:

:

:

: .

: .... .: . ... :. .. : .

-----+---------+---------+---------+---------+---------+-

CEA Líquido pleural (logaritmo)

: ..

: : . . ... . :: . : . .. :. .

-----+---------+---------+---------+---------+---------+-

-1.40 -0.70 0.00 0.70 1.40 2.10

CEA Soro (logaritmo)

Figura 5. Distribuição dos valores de CEA, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais benignos.

::

: . : .. : ....::: ::. :

+---------+---------+---------+---------+---------+-------

CA 15-3 Líquido pleural (logaritmo)

.

: :.

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+---------+---------+---------+---------+---------+-------

0.00 0.70 1.40 2.10 2.80 3.50

CA 15-3 Soro (logaritmo)

Figura 6. Distribuição dos valores de CA 15-3, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais benignos.

Para cada marcador testado, os valores encontrados tanto no soro quanto no

líquido pleural, apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os

pacientes com derrame pleural maligno e aqueles com derrame pleural benigno

(Teste de Mann − Whitney: p < 0,001 para os marcadores CYFRA 21-1(soro e

líquido), CEA (soro e líquido) e CA 15-3 (líquido); p = 0,045 para CA (soro); Figuras

7 a 12).

.. .

. . . .. :: ::.:.:. .:: . :: .:

-----+---------+---------+---------+---------+---------+-

Cyfra 21-1 Líquido pleural (logaritmo) diagnóstico maligno

.:. :. :

. :. ::::::.: ..

-----+---------+---------+---------+---------+---------+-

-2.5 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0

Cyfra 21-1 Líquido pleural (logaritmo) diagnóstico benigno

Figura 7. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1, obtidos no líquido pleural, segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno

. .

. ..: .: .. : ...: :... : : :. . : .

-----+---------+---------+---------+---------+---------+-

Cyfra 21-1 no soro (logaritmo) com diagnóstico maligno

. .

. ..:. ::::...:: .: . .

-----+---------+---------+---------+---------+---------+-

-1.2 0.0 1.2 2.4 3.6 4.8

Cyfra 21-1 no soro(logaritmo) com diagnóstico benigno

Figura 8. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1, obtidos no soro,

segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno

:

:

:.. ... .. . . :.... . : ... ... . .. : .

-------+---------+---------+---------+---------+---------

CEA Líquido plural(logaritmo) dos pacientes com diagnóstico maligno

:

:

:

: . . .

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-------+---------+---------+---------+---------+---------

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0

CEA Líquido pleural (logaritmo) diagnóstico benigno

Figura 9. Distribuição dos valores de CEA obtidos no líquido pleural,

segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.

.

: : . ...::: . ::... :. .:. . . . ..

-+---------+---------+---------+---------+---------+-----

CEA soro (logaritmo) diagnóstico maligno

: :.

: :...: .::: . ::. .

-+---------+---------+---------+---------+---------+-----

-1.6 0.0 1.6 3.2 4.8 6.4

CEA soro (logaritmo) diagnóstico benigno

Figura 10. Distribuição dos valores de CEA obtidos no soro, segundo

o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.

: :. .

..: . . ::: .: .:: ... . . : . :

+---------+---------+---------+---------+---------+-------

CA 15-3 L (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico maligno

:

:.:.

: . :::.::::: :

+---------+---------+---------+---------+---------+-------

0.0 1.5 3.0 4.5 6.0 7.5

CA 15-3 L (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico benigno

Figura 11. Distribuição dos valores de CA 15-3 obtidos no líquido pleural, segundo diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.

. :

. ::.....:. ::... ....: :. . . .

-+---------+---------+---------+---------+---------+-----

CA 15-3 Soro (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico maligno

.

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.::.::::.::

-+---------+---------+---------+---------+---------+-----

1.2 2.4 3.6 4.8 6.0 7.2

CA 15-3 Soro (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico benigno

Figura 12. Distribuição dos valores de CA15-3 obtidos no soro, segundo diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.

A sensibilidade e a especificidade de cada marcador estão apresentadas na

Tabela 4. Os pontos de corte foram escolhidos a partir das curvas ROC (Receiver

Operating Characteristic) de cada um deles, sob a condição de que a especificidade não

fosse inferior a 90%. Sob essa condição, verifica−se que, no líquido pleural, os

marcadores CYFRA 21-1 e CEA atingiram ambos a maior sensibilidade, que foi igual a

69,4%.

Quando os três marcadores foram combinados, a sensibilidade aumentou para

80,6%. No soro, a maior sensibilidade foi igual a 71,4%, atingida pelo marcador CYFRA

21-1. Quando os três marcadores foram combinados, a sensibilidade foi de 77,0%.

Tabela 4. Valor do ponto de corte, sensibilidade e especificidade dos marcadores CYFRA21-1, CEA e CA 15-3, para o derrame maligno, segundo o material biológico. Material biológico Marcador Ponto de Corte Sensibilidade Especificidade

Líquido

CYFRA 34,99 69,4% 90,00%

CEA 1,86 69,4% 90,0%

CA 22,38 66,7% 90,0%

CYFRA + CEA+CA 0,333* 80,6% 90,0%

Soro

CYFRA 3,12 71,4% 93,0%

CEA 3,35 57,1% 93,0%

CA 30,86 48,6% 93,0%

CYFRA + CEA+CA 0,554* 77,0% 93,0% *Probabilidade estimada pelo modelo de regressão logística. Os valores dos três marcadores, tanto no líquido pleural como no soro, não

apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes fumantes, ex-

fumantes e não-fumantes (Teste de Kruskal-Wallis; p>0,462 em todas as comparações).

8. DISCUSSÃO

A diferenciação entre derrames pleurais benignos e malignos é de grande

importância na prática clínica, pois está associada à terapêutica e prognóstico

diferentes. Havendo diagnóstico de malignidade durante investigação de derrame

pleural é necessário avaliação da gravidade da doença, planejamento da terapia

adequada e avaliação do prognóstico. A opção por determinadas condutas terapêuticas,

frente ao diagnóstico de malignidade, deve levar em consideração a perspectiva de

sobrevida do paciente que em média é de 03 a 06 meses (FENTON; RICHARDSON,

1995). A punção torácica por agulha é o procedimento inicial de escolha para

investigação. Através dela são realizados o estudo do líquido e a biópsia pleural. Os

procedimentos cirúrgicos como a toracoscopia e toracotomia ficam reservados para os

casos inconclusivos (YIM et al., 1996; LANDRENEAU et al., 1998).

No presente estudo, foi observado discreto predomínio do derrame pleural

maligno (42,4%) em relação ao benigno (35,3%), nos casos diagnosticados. Resultados

semelhantes foram descritos na literatura, refletindo a freqüência do derrame pleural

neoplásico (RODRIGUEZ-PANADERO et al.,1989; ROMERO et al., 1996; SALAMA, et

al., 1998; MIÉDOUGÉ et al., 1999; ALATAS et al.,2001). Tais resultados podem estar

associados às características do serviço de Pneumologia do HUOC, pois o mesmo é a

referência estadual para diagnóstico e tratamento de tumores torácicos.

O estudo citológico do líquido pleural tem sido descrito como o método mais

sensível no diagnóstico de derrame pleural maligno (SALYER et al.,1975; JOHNSTON,

1985; PRAKASH, 1985; LIGHT, 2001), apesar da grande variação apresentada na

sensibilidade em diversos estudos com variação média de 40 a 60% (ROMERO et al.,

1996; LODDENKEMPER, 1998). A realização de biópsia da pleura por agulha

acrescenta até 30% de sensibilidade à citologia, no diagnóstico dos derrames pleurais

malignos (LIGHT, 2001).

Entre as doenças benignas que determinam a formação de exsudato pleural, a

tuberculose é a mais freqüente em diversos estudos (VALDÉS et al.,1996; GARCIA-

PACHON et al.,1997; FERRER,1999; RYU et al.,2003). Achados similares foram

encontrados no presente estudo, que apresenta 22 casos (25% do total de casos

estudados) secundários à tuberculose pleural, entre os exsudatos benignos. Tal fato

reflete a alta prevalência da doença no Brasil (BRASIL, 2002). Em duas séries de casos

da literatura foi descrito que o comprometimento pleural por tuberculose ocorreu em

42%(LIGHT et al., 1972) e 24% (MAREL et al.,1993).

No presente trabalho encontramos 19 casos (22,3% do total de casos estudados)

onde não foi possível a diferenciação entre benignidade e malignidade. A literatura

descreve relatos de que cerca de 20% dos casos de derrames pleurais permanecem

sem diagnóstico após investigação inicial (FERRER, 1996; ROMERO et al., 1996).

Estes estudos descrevem como fatores contribuintes para um resultado inconclusivo

ausência de cuidado com o processamento do líquido pleural, pequeno número de

fragmentos retirados da pleura, condições clínicas do paciente proibitiva para a

realização de procedimentos mais invasivos, entre outros.

No que se refere ao número de transudatos do presente estudo, foi encontrada uma

proporção inferior à descrita na literatura (SALAMA et al., 1998; MIÉDOUGÉ, 1999;

LIGHT, 2001). A presença de transudatos está frequentemente associada às doenças

benignas, sobretudo em associação com insuficiência cardíaca (AMERICAN THORACIC

SOCIETY, 2000). O resultado encontrado neste estudo pode refletir o fato de que o

HUOC é um hospital terciário, o que ocasiona maior dificuldade de acesso ao serviço.

Outro fator a ser ponderado é que ocorrendo melhora da doença sistêmica associada ao

transudato pleural, este tende a ser rapidamente reabsorvido. Esses fatores podem ter

ocasionado um viés de seleção no presente estudo. Nenhum derrame pleural

diagnosticado como maligno foi transudativo. Há relato na literatura de que 1% dos

casos de derrames pleurais malignos podem estar associados a transudatos, na maioria

das vezes por presença concomitante de doença sistêmica (ASSI et al., 1998).

Há vários relatos na literatura médica avaliando o potencial de marcadores tumorais

como ajuda diagnóstica na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos,

apresentando diferenças quanto ao número e tipo de marcadores utilizados e

apresentando diferentes sensibilidades na identificação dos casos malignos (GARCIA-

PACHON et al., 1997; LEE et al., 1999;VILLENA et al, 1996,2003; SHITRIT,2005).

Alguns desses trabalhos utilizaram apenas a determinação de marcadores no líquido

pleural (SALAMA et al., 1998; MIÉDOUGÉ et al., 1999; PORCEL et al., 2004). Outros

estudos determinaram marcadores tumorais em sangue e líquido pleural (ROMERO et

al., 1996; ALATAS et al., 1999; LEE;CHANG, 2004).

A opção de trabalhar com valores séricos e pleurais dos marcadores tumorais CEA,

CYFRA 21-1 e CA 15-3, no presente estudo, teve como base os seguintes aspectos:

avaliar a equivalência dos valores no sangue e no líquido pleural , pois o líquido pleural

em situações normais é um filtrado do sangue (BROADDUS, 2004). A escolha dos

marcadores analisados no presente trabalho teve como base a freqüência esperada

para os casos de derrame pleural maligno, encontrada na literatura (POE et al., 1984;

PRAKASH,1987). a dosagem de marcadores no líquido pleural está associada à

praticidade de execução do procedimento de coleta do material biológico, que é

realizada durante a punção torácica. Além disso, a literatura descreve que os

marcadores tumorais apresentam uma boa acurácia na identificação de derrames

pleurais malignos. E por último, teve como base que 70% dos exsudatos pleurais

malignos são secundários aos casos de câncer de pulmão e mama (LIGHT, 2001).

Os marcadores tumorais estudados apresentaram diferença estatisticamente

significante tanto no líquido pleural quanto no soro entre derrames pleurais malignos e

benignos, semelhante ao encontrado em outros estudos (ROMERO et al., 1996;

MIÉDOUGÉ et al., 1999, TRAPÉ;MOLINA;SANT,2004).

Os pacientes com derrame pleural maligno apresentaram valores do CYFRA 21-1 e

CEA significativamente maiores no líquido pleural em relação ao soro, porém não houve

diferença estatisticamente significante quanto ao CA 15-3 quando comparadas as

concentrações no líquido pleural e soro. Esses achados foram semelhantes aos de

Romero (1996) e Alatas (2000).

Nos derrames pleurais benignos os valores de CYFRA 21-1 foram significativamente

maiores no líquido pleural do que no soro, enquanto que os valores de CEA e de CA15-

3 foram significativamente menores no líquido pleural que no soro. Esses achados são

semelhantes aos encontrados por Romero et al., (1996). Uma possível explicação para

o valor do CYFRA 21-1 no derrame pleural benigno, é que tal fato pode estar

relacionado a processos inflamatórios locais associados a lesão de membrana basal,

bem como a uma seqüência de eventos de reparo, culminando com o desenvolvimento

de áreas de fibrose pleural ativa (ROMERO et al., 1996).

A sensibilidade para cada marcador no sangue e líquido pleural foi semelhante

(CYFRA 21-1=69.4%, CEA=69,4% e CA15-3=66,7% para especificidade de 90%).

Quando os três marcadores foram associados, houve aumento na sensibilidade

(80,6%), mostrando que a associação de mais de um marcador tumoral eleva a

sensibilidade (VILLENA et al., 2003). Resultados semelhantes foram encontrados em

trabalho onde foram utilizados os mesmos marcadores para avaliar sua sensibilidade

nos derrames pleurais (ROMERO et al., 1996).

A avaliação do CYFRA 21-1 no soro revelou a melhor sensibilidade (71,4%) para

uma especificidade de 93% nos derrames malignos, sobretudo quando comparado à

sensibilidade do CA 15-3 (48,6%) no mesmo material biológico. Outros trabalhos,

apresentaram uma sensibilidade inferior para o CYFRA 21-1, quando comparado ao CA

15-3 (ROMERO et al., 1996; FUHRMAN et al., 2000). Esse fato pode estar relacionado

a diferença na prevalência entre os diferentes tipos histológicos associados aos

derrames malignos. Entretanto, não foi possível determinar a sensibilidade dos

marcadores de acordo com o tipo histológico das neoplasias em virtude do pequeno

número de casos.

A comparação de estudos envolvendo marcadores tumorais revela algumas

dificuldades como por exemplo, a utilização de métodos laboratoriais diferentes, no

mesmo estudo. No presente estudo foi utilizado o mesmo método laboratorial na

determinação de todos os marcadores tumorais no sangue e no líquido pleural. Outra

dificuldade consiste na ausência de uniformidade no estabelecimento de especificidade

ou sensibilidade trabalhadas pelos diversos autores, impedindo estabelecimento de

ponto de corte, mais homogêneo. Além disso, o tipo de neoplasia envolvida, os

resultados entre estudos diferentes, pois a sensibilidade e especificidade de cada

marcador estão associadas à linhagem do tumor primário.

Em relação ao tabagismo, o presente estudo não encontrou diferença

estatisticamente significante, nos valores dos marcadores tumorais, entre fumantes, ex-

fumantes e não-fumantes, tanto no soro como no líquido pleural. Por outro lado, estudos

realizados por Cullen et al,(1976) e por Stockley et al,(1986) mostraram valor de CEA

mais alto em fumantes.

O presente trabalho permitiu avaliar os marcadores tumorais CEA, CA 15-3 e

CYFRA 21-1 em um serviço de doenças respiratórias que é referência para neoplasias

torácicas. Os resultados apresentados sugerem que a utilização desses marcadores são

úteis na diferenciação entre os derrames pleurais malignos e benignos. É provável que

nos casos de derrames pleurais inconclusivos, mas cujo quadro clínico apresente forte

suspeita de malignidade, a utilização desses marcadores consiga evitar a realização de

procedimentos de maior morbidade como as biópsias cirúrgicas.

Desta forma, a análise de tais marcadores tumorais em um maior número de

casos com derrame pleural é de grande relevância pois poderá relacionar a acurácia

dos marcadores tumorais com a linhagem histológica da neoplasia.

9. CONCLUSÕES

O presente estudo mostrou na população estudada que

1. A dosagem sérica e pleural do marcador tumoral CEA foi útil na diferenciação

entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando sensibilidade de

57,1% para uma especificidade de 93%, com ponto de corte de 3,35ng/mL, no

soro e sensibilidade de 69,4% para especificidade de 90%, com ponto de

corte de 1,86ng/mL, no líquido pleural.

2. A dosagem sérica e pleural do marcador tumoral CYFRA 21-1 foi útil na

diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando

sensibilidade de 71,4% para uma especificidade de 93%, com ponto de corte

de 3,12 ng/mL, no soro e sensibilidade de 69,4% para especificidade de 90%,

com ponto de corte de 34,99 ng/mL, no líquido pleural.

3. A dosagem sérica e pleural do marcador tumoral CA 15-3 foi útil na

diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando

sensibilidade de 57,1% para uma especificidade de 93%, com ponto de corte

de 3,35ng/mL, no soro e sensibilidade de 69,4% para especificidade de 90%,

com ponto de corte de 1,86ng/mL, no líquido pleural.

4. A associação dos três marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 foi

útil na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, com

sensibilidade de 80,6% para uma especificidade de 90%, no líquido pleural e

sensibilidade de 71,4% para uma especificidade de 93%, no soro.

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ANEXOS

Anexo 1

QUESTIONÁRIO

1)Ficha nº: 2)registro hospitalar : 3)setor do hospital : ambulatório 1( ) enfermaria 2( ) _____________________ 4)Nome completo: 5)Idade: em anos/meses: 6) sexo: masculino 1 feminino 2 ( ) 7)Endereço: Telefone para contato: 8)Profissão:___________________ (construir códigos de profissões)

9)Tabagismo: sim 1 não 0 ( ) 9.1)Em caso afirmativo, especificar a intensidade: Leve 1 moderado 2 acentuado 3 muito intenso 4 ( ) 10)Paciente é portador de pneumopatia prévia? sim 1 não 0 ( ) Em caso afirmativo, especifique qual:___________________ 11)Paciente é portador de alguma doença prévia que necessite de tratamento? sim1 não 0 ( ) Em caso afirmativo, especifique qual:______________________ 12) Paciente está em uso de medicação? sim 1 não 2 ( ) Em caso afirmativo, especifique qual:______________________ 13)Radiografia do tórax - Derrame pleural ocupa: ( ) até 1/3 do hemitórax 1 velamento de todo hemitórax 3 2/3 do hemitórax 2 derrame pleural bilateral 4

14)líquido pleural: 14.1)Aspecto: límpido 1 seroso 2 serohemático 3 hemático 4 turvo 5 ( ) 14.2)Bioquímica : Proteinas DHL Glicose 14.3)Leucometria total e diferencial ( percentual de neutrófilos e linfócitos): 14.4)Marcadores tumorais CYFRA 21-1 CEA CA 15-3 14.5) Citologia diagnóstica : sim 1 não 0 ( )________________________ 14.5.1) Em caso positivo,: há malignidade 1 inflamatória 2 ( ) 14.6) O diagnóstico histológico foi estabelecido? sim 1 não 0 ( ) Caso a resposta tenha sido sim escrever o diagnóstico:________________________ 14.7 )Biópsia sim1 não 0 ( ). Caso sim de que tipo ? 14.7.1)Percutânea (agulha de Cope) 1 cirúrgica 2 ( )

14.7.2)Diagnóstico da biópsia : Inflamatório 1 neoplasia com diferenciação

histológica 2 neoplasia sem diferenciação histológica 3 inconclusiva 4 ( )

15)dosagens séricas:

15.1) bioquímica : Glicose DHL proteínas

15.2) marcadores tumorais : CYFRA 21-1 CEA CA 15-3

16) diagnóstico final conclusivo: sim 1 não 0 ( )

caso sim, especifique qual :______________________

Anexo 2

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Afirmação Introdutória

Senhor(a) paciente (ou seu representante), você está sendo convidado a participar de um estudo de investigação clínica. Para decidir se deseja participar, precisa entender os benefícios e riscos do mesmo, a fim de formar opinião.

Objetivo do Estudo

O paciente foi encaminhado para investigação de um quadro conhecido como derrame pleural, que consiste em acúmulo anormal de líquido na pleura. A pleura é uma fina película que envolve os pulmões e que pode acumular uma quantidade anormal de líquido. Esse acúmulo anormal pode ser causado por vários tipos de doenças entre elas, vários tipos de neoplasias (câncer). Existem substâncias que são lançadas no sangue e no líquido pleural em várias doenças e sobretudo nos casos de neoplasias, que são denominadas de marcadores tumorais. Elas são dosadas no sangue e em outros líquidos orgânicos ( por exemplo, líquido pleural). Neste estudo, serão dosados os marcadores tumorais CEA, CA 15-3 e CYFRA 21-1.

Procedimentos seguidos durante o estudo

O paciente realizará o procedimento padrão para o diagnóstico de seu derrame pleural, que consiste em punção pleural com análise do líquido pleural e biópsia pleural, por médico capacitado para este fim. Após o paciente ter assinado o Termo de Consentimento será realizada coleta de sangue e separada uma porção do líquido pleural retirado por ocasião da punção pleural, para dosagem dos marcadores tumorais já citados. O paciente continuará sendo acompanhado por seu médico-assistente, e este estudo não modificará o tratamento instituído por ele. O estudo constará do preenchimento de questionário sobre dados do pacientes, além de coleta de sangue.

Desconforto e riscos

Nenhum novo medicamento ou forma de tratamento será testada no paciente. O único desconforto provocado exclusivamente pelo estudo será a coleta de sangue.

Exclusões

Se você não entender alguma palavra do texto, peça explicações a pessoa que estiver lhe apresentando este termo.

Benefícios aos participantes

O derrame pleural causado por neoplasias é muitas vezes de difícil diagnóstico, mesmo utilizando-se os procedimentos padronizados. A utilização de marcadores tumorais pode ajudar na identificação destes derrames pleurais, trazendo ajuda na identificação e planejamento do tratamento. Mesmo que este não seja o seu caso, a sua participação será útil para um maior conhecimento médico e científico dos marcadores tumorais em nosso país

Confidencialidade

A menos que sejam requeridos por lei, apenas o investigador, o comitê de revisão e a Comissão de Ética terão acesso a dados confidenciais que identificam você pelo nome. Os resultados desta pesquisa poderão ser apresentados em reuniões científicas ou publicações, no entanto você não será identificado. Todo material biológico coletado neste estudo será utilizado exclusivamente para pesquisa especificada no protocolo, não sendo utilizado para outro fim.

Pessoas para contato

O pesquisador ou seu substituto responderá às suas perguntas. Se você tiver questões adicionais no decorrer deste estudo sobre a pesquisa ou seus direitos como um participante dela, poderá dirigi-las à Dra. Isabella Coimbra, Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Pavilhão Carlos Chagas, fone: 3413-1374.

Participação voluntária

Você ( ou o paciente que você representa), está participando voluntariamente deste estudo. Você pode se recusar a participar do mesmo a qualquer momento, sem qualquer penalidade, nem perda dos benefícios que você já tem direito.

Consentimento informado

Li o texto acima e estou ciente do conteúdo deste formulário de consentimento. Minhas perguntas foram respondidas. Consinto voluntariamente em participar.

Nome do Paciente_____________________________________________________________

Assinatura:________________________________________________data:___________

Nome da testemunha:__________________________________________________________

Assinatura:__________________________________________________data:_________

Nome do Investigador : ISABELLA COIMBRA

Assinatura:_________________________________________________

Data:_______________

Pessoa que conduziu o Termo de

Consentimento:______________________________________

Assinatura:__________________________________________________data:_____________

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