Caso Clinico 1:Maria, de 28 anos de idade, é filha do Sr. José (60 anos), que é

afetado por ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3), uma doença de herança autossômica dominante causada por expansões de trinucleotideos na região codificadora . Um tio paterno e duas tias paternas, já falecidos, tiveram SCA3. A penetrância da SCA3 varia com a idade, sendo de 20% em indivíduos com menos de 30 anos de idade e de 80% em indivíduos entre 50-60 anos de idade. Apesar de existir teste genético para SCA3, Maria não quer realizar o teste. Contudo, ela quer vir a ter filhos e não quer correr risco que eles venham a ser portadores da mutação responsável pela SCA3 em seus familiares.

Ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) Doença de Machado-Joseph

• Doença neurodegenerativa – AD – a mais frequente

• Em geral de início tardio, com grande variabilidade clínica, caracterizadas pela perda progressiva de coordenação da marcha, dos movimentos das mãos dos olhos e da fala.

• Estudos moleculares: – aumento de repetições CAG no gene ATXN3– Indivíduos normais: 12 a 40 cópias– Afetados: > 61 ou mais cópias da repetição.

Caso Clinico 1:a) A preocupação de Maria em vir a ter filhos com SCA3 se justifica?

Porque?

I

II

III

1 2

1 2 3 4 6 60a

28a

SCA3

Maria

José

?

I

II

III

1 2

1 2 3 4 6

:

60a

28a

portadora nao portadora

A PRIORI 1/2 1/2

Nao manifestar 0,8

A posteriori 0,4

0,4 0,5

SCA3

4

I

II

III

1 2

1 2 3 4 6 60a

28a

1/2

2/9~22%

4

Caso Clinico 1:b) O que você ofereceria como opções quanto a medidas preventivas

em relação a SCA3 para os futuros descendentes de Maria.

- Realizar um teste genético (analise da região de trinucleotídeo no gene SCA3) no pai de Mariana, para confirmar o diagnóstico clinico.

- Se a mutação patogênica é identificada: é possível fazer diagnóstico pré-implantação.

- A confidencialidade pode ser mantida

Caso Clinico 2:Mariana, 24 anos de idade, tem um irmão (Ricardo)

com Distrofia muscular tipo Duchenne (DMD). O laudo do teste molecular e da bióspia muscular encontram-se em anexo. Não há nenhum outro caso de DMD na família. Mariana agendou uma consulta com você, pois quer decidir quanto a sua futura prole.

Teste Genético realizado em amostra de DNA de Ricardo

Avaliação da distrofina em amostra de biopsia muscular de Ricardo

Caso Clinico 2:

a) Como você orientaria Mariana em relação a riscos genéticos para seus futuros filhos

?

HETEROZIGOTA NÃO HETEROZIGOTA

A PRIORI 4 1- 4

CONDICIONAL 1/2

2

A posteriori

4

H = H2 H - = H

2

2H –H = 2

H = 2

H = 4

1/2

1/3

1/4

1/12

2/3

Caso Clinico 2:

b) que testes genéticos você recomendaria

Atualmente: Sequenciamento de nova geração: identifica deleções, duplicações e mutações de ponto.

Sempre que possível, testar o proposito afetado

Caso clinico 3O Casal Priscila (26 anos) e Mario (27 anos),

clinicamente normais e primos de 1o. grau ( seus pais são irmãos), desejam saber se tem risco de virem a ter crianças afetadas por fenilcetonuria, uma vez que o irmão de Priscila é afetado por esta doença. Fenilcetonuria (PKU) é uma doença com padrão de herança autossômico recessivo, e a incidência da doença é de 1/50.000.

Caso clinico 3

a) Como você faria o aconselhamento genético para esta família, quanto aO risco de recorrência da PKU

b) Há indicação de realizar algum teste genético.?

C) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua conduta mudaria?

Aa2/3

AaAa

Aa

1/2

1/2

Aa1/4

aa1/4 x 2/3 x 1/4

1/24

Caso clinico 3b) Há indicação de realizar algum teste genético.

SimTESTAR MARIO PARA MUTAÇAOQuando a frequencia é > 1 É recomendável

Aa2/3

PKUp2+2pq+q2

aa = q2 = 1/50.000

q = 1/220 p = 1-1/220 ~1

2pq= 1/110

AaAa

aa1/110 x 2/3 x 1/4

1/660

Aa1/110

c) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua conduta mudaria?

Doenças de Herança Autossômica RecessivaFrequência mais alta em certas populações

1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/400.000 População mundial

Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA?

Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações?

Doença de Tay SachsDoença de armazenamento lisossômicoDeficiência de hexosaminidase AMorte neuronal começando aos 3-6 meses de vidaRegressão motora, perda visual e dos movimentos voluntáriosEstado vegetativo após ~1 ano

Incidência

Doenças de Herança Autossômica RecessivaFrequência mais alta em certas populações

1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/40.000 População mundial

Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA?

Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações?

Doença de Tay SachsDoença de armazenamento lisossômicoDeficiência de hexosaminidase AMorte neuronal começando aos 3-6 meses de vidaRegressão motora, perda visual e dos movimentos voluntáriosEstado vegetativo após ~1 ano

Incidência

Frequencia de heterozigoto= 1/30 1/100

Na população geral

Efeito fundador – um tipo de deriva genética