57
I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar Thiago Lima Barretto Salvador (Bahia) Novembro, 2015

Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

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Page 1: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

I

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de fevereiro de 1808

Monografia

Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por

corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Thiago Lima Barretto

Salvador (Bahia)

Novembro 2015

II

FICHA CATALOGRAacuteFICA

SIBIBibliotheca Gonccedilalo Moniz Memoacuteria da Sauacutede Brasileira

Barretto Thiago Lima B274 Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar Thiago Lima Barretto Salvador TL Barretto 2015 viii 49 fls

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Monografia como exigecircncia parcial e obrigatoacuteria para Conclusatildeo de Curso de

Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA)

1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio cliacutenico I

Lucena Rita de Caacutessia Saldanha II Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina da Bahia III Tiacutetulo

CDU ndash 6168324

III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por

corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

Monografia de Conclusatildeo do

Componente Curricular MED-

B6020151 como preacute-requisito

obrigatoacuterio e parcial para

conclusatildeo do curso meacutedico da

Faculdade de Medicina da Bahia

da Universidade Federal da Bahia

apresentada ao Colegiado do Curso

de Graduaccedilatildeo em Medicina

Salvador (Bahia)

Novembro 2015

IV

Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

COMISSAtildeO REVISORA

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do

Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e

Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da

Bahia (FMBUFBA)

Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia

do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia

(ICSUFBA)

Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de

Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO

Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e

julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio

Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da

BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do

conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de

Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia

IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________

de 2015

V

Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas

aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino

brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de

encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma

concha mais bonita que o normal enquanto o grande

oceano da verdade permanece completamente por

descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)

VI

Agrave Minha famiacutelia

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 2: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

II

FICHA CATALOGRAacuteFICA

SIBIBibliotheca Gonccedilalo Moniz Memoacuteria da Sauacutede Brasileira

Barretto Thiago Lima B274 Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar Thiago Lima Barretto Salvador TL Barretto 2015 viii 49 fls

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Monografia como exigecircncia parcial e obrigatoacuteria para Conclusatildeo de Curso de

Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA)

1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio cliacutenico I

Lucena Rita de Caacutessia Saldanha II Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina da Bahia III Tiacutetulo

CDU ndash 6168324

III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por

corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

Monografia de Conclusatildeo do

Componente Curricular MED-

B6020151 como preacute-requisito

obrigatoacuterio e parcial para

conclusatildeo do curso meacutedico da

Faculdade de Medicina da Bahia

da Universidade Federal da Bahia

apresentada ao Colegiado do Curso

de Graduaccedilatildeo em Medicina

Salvador (Bahia)

Novembro 2015

IV

Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

COMISSAtildeO REVISORA

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do

Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e

Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da

Bahia (FMBUFBA)

Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia

do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia

(ICSUFBA)

Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de

Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO

Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e

julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio

Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da

BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do

conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de

Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia

IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________

de 2015

V

Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas

aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino

brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de

encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma

concha mais bonita que o normal enquanto o grande

oceano da verdade permanece completamente por

descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)

VI

Agrave Minha famiacutelia

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

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30

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12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

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16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

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18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

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19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

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2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 3: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por

corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

Monografia de Conclusatildeo do

Componente Curricular MED-

B6020151 como preacute-requisito

obrigatoacuterio e parcial para

conclusatildeo do curso meacutedico da

Faculdade de Medicina da Bahia

da Universidade Federal da Bahia

apresentada ao Colegiado do Curso

de Graduaccedilatildeo em Medicina

Salvador (Bahia)

Novembro 2015

IV

Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

COMISSAtildeO REVISORA

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do

Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e

Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da

Bahia (FMBUFBA)

Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia

do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia

(ICSUFBA)

Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de

Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO

Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e

julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio

Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da

BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do

conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de

Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia

IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________

de 2015

V

Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas

aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino

brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de

encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma

concha mais bonita que o normal enquanto o grande

oceano da verdade permanece completamente por

descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)

VI

Agrave Minha famiacutelia

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 4: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

IV

Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto

Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena

COMISSAtildeO REVISORA

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do

Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e

Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da

Bahia (FMBUFBA)

Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia

do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia

(ICSUFBA)

Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de

Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da

Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)

TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO

Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e

julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio

Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da

BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do

conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de

Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia

IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________

de 2015

V

Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas

aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino

brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de

encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma

concha mais bonita que o normal enquanto o grande

oceano da verdade permanece completamente por

descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)

VI

Agrave Minha famiacutelia

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 5: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

V

Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas

aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino

brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de

encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma

concha mais bonita que o normal enquanto o grande

oceano da verdade permanece completamente por

descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)

VI

Agrave Minha famiacutelia

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 6: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

VI

Agrave Minha famiacutelia

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 7: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

VII

EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e

thiagobarrettohotmailcom

Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA

Correio-e rcslucenayahoocombr

Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e

Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)

INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Instituto Fiacutesica

Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE)

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar

Santos (Complexo HUPES)

FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA

(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)

FONTES DE FINANCIAMENTO

1 Recursos proacuteprios

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 8: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

VIII

AGRADECIMENTOS

Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas

orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida

profissional

Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo

apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo

Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel

pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo

Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo

Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta

de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas

Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta

de dados do estudo

Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do

ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto

doaCeacuterebro

Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline

Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 9: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

1

SUMAacuteRIO

LISTA DE SIGLAS 2

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3

I RESUMO 4

II OBJETIVOS 5

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6

III1 Ataxia cerebelar 6

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11

IV METODOLOGIA 13

IV1 Desenho de estudo 13

IV2 Amostra 13

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17

IV6 Aspectos eacuteticos 18

V RESULTADOS 19

VI DISCUSSAtildeO 25

VII CONCLUSAtildeO 27

VIII SUMMARY 28

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29

X APEcircNDICES 33

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33

X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35

X3 Termo de assentimento para o participante menor 38

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40

X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43

XI ANEXO 45

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

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31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

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27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

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29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

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30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

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32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

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2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

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34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

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stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 10: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

2

LISTA DE SIGLAS

ACD Atrofia cerebelar difusa

A-T Ataxia-Telangiectasia

AVE Acidente vascular encefaacutelico

CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana

ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)

FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional

gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado

MRA Movimentos raacutepidos e alternados

MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)

NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo

NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo

PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo

global de melhora do paciente)

RM Ressonacircncia Magneacutetica

SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)

SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

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13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 11: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

3

IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS

FLUXOGRAMA

Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14

QUADRO

Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19

TABELAS

Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20

Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank

test 20

Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon

signed-rank test 21

Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank

test 22

Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23

Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24

GRAacuteFICOS

Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-

ETCC 22

Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e

sham-ETCC 23

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 12: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

4

I RESUMO

IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR

CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR

Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares

costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na

qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo

limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste

contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa

uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo

invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos

comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da

ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com

ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo

cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos

diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes

foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos

foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de

ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados

atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram

selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo

feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora

estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da

SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os

participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais

eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de

leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila

e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar

melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma

Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora

mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma

teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou

lentamente progressivas

Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio

cliacutenico

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

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31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

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24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

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direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

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Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

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32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

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32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

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33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

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34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

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36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 13: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

5

II OBJETIVOS

GERAL

Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em

indiviacuteduos com ataxia cerebelar

ESPECIacuteFICOS

1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do

questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e

2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

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13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 14: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

6

III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA

III1 Ataxia cerebelar

As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre

estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias

adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas

pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de

sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser

classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao

cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas

em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1

As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o

principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados

37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro

para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs

padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8

SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo

de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de

atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees

cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia

de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores

(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia

cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia

disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam

com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-

cerebelares3

As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo

ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000

indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000

indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para

cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva

satildeo muito menos comuns4

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

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32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

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32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

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33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

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35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

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36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

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38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

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13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 15: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

7

A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as

ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa

progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena

frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis

de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia

respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina

indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar

associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5

Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares

autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no

cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado

(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por

radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos

checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e

apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco

aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6

As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute

formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees

atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios

endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e

B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas

[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina

metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1

Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de

movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma

eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios

movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um

deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma

articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute

desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em

indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do

agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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30

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20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

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21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

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31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

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25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

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Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

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27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

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29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

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32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

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32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

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33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

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34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

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36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

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13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 16: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

8

geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo

retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um

reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e

antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor

intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7

Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo

fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz

Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios

como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes

resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo

esperadas de sua superfiacutecie de suporte7

A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo

prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma

variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada

articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo

o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua

trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para

amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave

incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7

A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos

membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da

marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos

indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta

um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com

ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria

precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9

As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os

distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e

distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente

estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees

terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

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5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

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6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

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7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

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8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

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9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

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cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

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13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

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14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 17: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

9

Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute

a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam

quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21

sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila

correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao

hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora

significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros

superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da

EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A

estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias

Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e

na coordenaccedilatildeo dos membros10

III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)

Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos

para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11

A teacutecnica caiu em

desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes

Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente

direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12

Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em

humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa

(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era

capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13

Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical

em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade

cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam

que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14

Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram

mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais

da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 18: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

10

assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de

hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15

A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas

na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir

(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e

subcorticais16

Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral

regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma

medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC

tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente

variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia

Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica

houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da

corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu

aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento

do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do

mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se

manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17

III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar

Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em

humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de

neuroreabilitaccedilatildeo18

Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios

o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria

funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas

aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o

caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de

ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19

Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a

excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida

funcionalmente20 21

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

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5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

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10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

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30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

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12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

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13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

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15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

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J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

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17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

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18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

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19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

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2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 19: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

11

Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a

excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda

colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22

Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com

ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas

motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi

posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi

posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como

objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela

disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos

movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser

responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23

III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC

Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila

no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et

al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da

barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi

utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC

no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica

(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados

sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com

os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo

portanto uma teacutecnica segura24

Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC

(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos

saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica

de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga

ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham

provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo

souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25

Desde entatildeo a validade do sham

tem sido amplamente defendida

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 20: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

12

Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC

atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha

escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de

concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras

condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de

posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram

que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de

estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido

na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram

reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de

forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e

pacientes26

Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um

eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias

Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca

frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se

que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos

paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver

modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que

a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27

Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo

submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e

formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-

os em efeitos adversos leves28

Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma

teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees

neuroloacutegicas

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

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7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

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9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

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cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 21: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

13

IV METODOLOGIA

IV1 Desenho de estudo

Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado

IV2 Casuiacutestica

A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com

diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo

Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo

NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)

Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente

progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de

enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa

Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas

associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou

auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da

intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os

participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo

do estudo

IV3 Descriccedilatildeo da metodologia

Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no

grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi

aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto

que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram

realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e

anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um

mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados

no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma

que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a

ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e

alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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31

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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

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29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

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32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

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33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

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34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

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35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

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36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

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13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 22: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

14

FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 23: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

15

IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos

IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de

Ataxia (SARA)

Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os

participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para

Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos

preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B

e avaliados por neurologistas cegos

A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and

Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua

portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de

ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30

A SARA inclui oito criteacuterios que

juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo

eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a

4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a

4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-

joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o

iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos

membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo

encontra-se no toacutepico apecircndices

IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do

software Cvmob

Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no

Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe

especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31

A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg

para o console de videogame

Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua

superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de

massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico

desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em

Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um

computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

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10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

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30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

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12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

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13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

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14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

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15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

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J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

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activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

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18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

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2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 24: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

16

indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da

carga de cada membro

O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas

(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio

e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a

afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior

e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira

sem auxilio das matildeos

IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de

dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de

cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da

corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de

1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado

durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de

corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta

forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo

se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi

semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora

(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo

supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-

SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)

IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos

Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos

durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o

proposto por Brunoni et al28

Os efeitos adversos pesquisados foram dor de

cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de

queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees

agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado

ou grave

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

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6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

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7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

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8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

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9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

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10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

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2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

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13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

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14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

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17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 25: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

17

IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)

Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de

impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)

A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a

impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero

ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2

(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente

pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a

eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da

teacutecnica e seus efeitos adversos

IV46 Anaacutelise de dados

As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo

cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi

analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva

Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e

pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica

(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank

Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com

ple005

IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los

Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de

Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar

Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO

(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da

Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute

cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras

condiccedilotildees neuroloacutegicas

Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos

apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em

acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os

indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

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7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

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9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 26: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

18

Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores

responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a

alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle

IV6 Aspectos eacuteticos

Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do

Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de

ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva

O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de

Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com

Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)

Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de

Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram

contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram

incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor

(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que

eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os

menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e

participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar

A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza

equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta

utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute

uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando

bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de

coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o

desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As

gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi

possiacutevel identificar os participantes

Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do

Conselho Nacional de Sauacutede

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 27: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

19

V RESULTADOS

Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I

apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve

predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos

Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva

enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os

participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar

difusa

QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo

Paciente Sexo Idade (anos)

Manifestaccedilotildees

associadas

Evoluccedilatildeo

cliacutenica

Neuroimagem (ressonacircncia

magneacutetica)

1 F(a)

18 Deacuteficit cognitivo

leve dispraxia

Natildeo

progressiva ACD

(c)

2 F 27

Liberaccedilatildeo

piramidal nos

membros

inferiores

Lentamente

progressiva ACD

3 F 43 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

4 M(b)

42 Natildeo Lentamente

progressiva ACD

5 M 55 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

6 M 57 Natildeo Natildeo

progressiva ACD

7 F 14 Deacuteficit cognitivo

leve

Lentamente

progressivo ACD

(a) F feminino

(b) M masculino

(c) ACD atrofia cerebelar difusa

A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para

avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada

participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos

escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos

representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora

A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA

(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando

os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

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5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

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6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

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30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

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2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

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13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

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14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

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17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

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2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 28: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

20

TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)

Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala

Perseguiccedilatildeo

do iacutendex

Iacutendex-

nariz MRA(b)

Calcanhar-

Joelho Total

1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55

Sham-

ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3

2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105

Sham-

ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5

3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25

Sham-

ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0

4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25

5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3

Sham-

ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25

6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05

Sham-

ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05

7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65

Sham-

ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1

(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia

(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados

(c)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)

pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(b)

Mediana

sham-ETCC p Marcha 1 0 003

Postura 1 -1 009

Sentado 0 0 1

Fala 0 0 042

Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040

Iacutendex-nariz 0 0 020

MRA(c)

05 0 012

Calcanhar-joelho 0 0 034

Total 45 -1 003 (a)

SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente

contiacutenua (c)

MRA movimentos raacutepidos e alternados

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 29: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

21

Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado

os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com

exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada

diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado

considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e

ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC

A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a

plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados

sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC

Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando

comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados

pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com

uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este

resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados

todos os paracircmetros em conjunto

TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p DP

(b) do centro de massa AP

(c) 05109 03055 067

DP do centro de massa LL(d)

02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003

(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(b)

DP desvio padratildeo (c)

AP antero-posterior (d)

LL latero-lateral

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 30: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

22

GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A

A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB

TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test

Paracircmetro

Mediana

ETCC(a)

Mediana

sham-ETCC p

Plano frontal TT

(b) da cabeccedila 00742 01507 067

TT dos MMII(c)

04203 00354 035

Plano sagital

TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID

(d) 00165 00552 1

TT do MIE(e)

00472 -00001 040

Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040

Total 08219 05870 083 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)

TT trajetoacuteria total (c)

MMII

membros inferiores (d)

MID membro inferior direito (e)

MIE membro inferior esquerdo

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 31: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

23

GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)

e sham-ETCC

A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta

para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no

grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC

A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de

impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora

pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs

dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes

pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo

que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve

TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)

Paciente ETCC(b)

Sham-ETCC

1 1 1

2 2 4

3 1 4

4 2 4

5 3 4

6 2 3

7 1 4 (a)

PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

(a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 32: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

24

Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo

eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo

que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)

TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)

Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()

Cefaleacuteia 75 75 0 0

Dor na nuca 0 0 0 0

Dor em couro cabeludo 5 25 25 0

Formigamento 175 15 25 0

Prurido 375 275 10 0

Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0

Eritema local 25 25 0 0

Sonolecircncia 25 25 0 0

Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0

Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0

Irritabilidade 0 0 0 0 (a)

ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 33: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

25

VI DISCUSSAtildeO

Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os

eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como

sugerido por outros autores26 28 32

A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea

diretamente ativada22

Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo

neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos

tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica

(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato

como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados

em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia

da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados

Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento

do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do

coacutertex cerebral13

Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais

estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et

al33

demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a

atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e

consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de

trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados

estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares

envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas

lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex

motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local

proporcionada pela lesatildeo cerebelar

Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da

pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido

pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente

com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23

em ensaio aberto com trecircs

participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e

nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 34: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

26

avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados

neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os

resultados

Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou

nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora

significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por

esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em

paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra

possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em

paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um

escore total aumentando o poder do estudo

Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais

significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora

apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um

aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem

sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa

Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em

estudos sham-controlados

Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo

limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a

ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica

Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo

necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e

qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 35: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

27

VII CONCLUSAtildeO

Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e

subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica

reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham

controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem

terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou

lentamente progressiva

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 36: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

28

VIII SUMMARY

IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN

INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA

Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias

are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of

life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment

options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation

(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable

technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several

neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and

coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was

applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive

days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times

Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the

assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and

balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were

selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the

age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant

improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared

with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the

PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching

tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-

limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the

safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed

objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test

after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of

improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a

promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive

cerebellar ataxias

Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 37: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

29

IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and

late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24

2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum

2005 4(1)2ndash6

3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis

2006 147

4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et

al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements

mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71

5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)

the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24

6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet

ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the

literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3

7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin

Rehabil 2011 25(3)195ndash216

8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-

rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter

study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95

9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social

economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative

cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7

10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar

TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical

biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 38: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

30

11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer

Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother

2005 9(2)7ndash26

12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level

following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8

13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor

cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60

14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by

weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639

15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the

after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain

J Physiol 2005 568(2)653-663

16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does

transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal

activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504

17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation

(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33

18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke

rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481

19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke

Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576

20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex

excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8

21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the

development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 39: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

31

22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize

motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg

2009 111(4)796ndash806

23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al

Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three

Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12

24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI

study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex

Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23

25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool

for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin

Neurophysiol 2006 117(4)845-50

26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct

current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007

72(4-6)208-214

27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic

reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci

2010 11(38)1-10

28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic

review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial

direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45

29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for

Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6

30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP

Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and

Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 40: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

32

31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free

instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica

2013 35(3)1-5

32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F

Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years

J Child Neurol 2013 0(0)1-6

33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)

decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann

Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47

34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-

2

35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the

electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC

stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84

36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45

37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)

Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23

38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et

al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014

13(1)121ndash38

39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by

polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009

29(28)9115ndash22

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 41: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

33

X APEcircNDICES

X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 42: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

34

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 43: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

35

X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

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49

Page 44: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

36

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 45: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

37

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 46: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

38

X3 Termo de assentimento para o participante menor

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 47: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

39

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 48: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

40

X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo

participante menor

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 49: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

41

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 50: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

42

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

48

49

Page 51: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

43

X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados

44

45

X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

47

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49

Page 52: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

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X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

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Page 53: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

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X ANEXO

XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa

46

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Page 54: Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente contínua em indivíduos com ataxia cerebelar / Thiago

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