Coordenadores: Maria João Marques Gomes Renato Sotto-Mayor … · 2019-09-13 · terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página IV. Índice Introdução ... e Tu m o r es do Mediastino

C U R S O

D EP N E U M O L O G I A

Coordenadores : Mar i a João Marques GomesRena to So t to -Mayor

Natália TaveiraBeatriz Fernandes

Sara CondeManuela Vanzeler

Ivone PascoalRaquel DuarteAna Barroso

Maria Céu Brito

TE

RA

PÊ

UT

ICA

IN

AL

AT

ÓR

IA -

Nat

ália

Tav

eir

a et

al.

VO

L.V

III

TERAPEÛTICATERAPEÛTICAINALATÓRIA

CURSO INTERACTIVODE PNEUMOLOGIACoordenadores:

Maria João Marques Gomes• Presidente da Sociedade Portuguesa de Pneumologia• Coordenadora do Departamento de Pneumologia do

Hospital de Pulido Valente• Professora de Pneumologia da Faculdade de

Ciências Médicas de LisboaRenato Sotto-Mayor

• Secretário Geral da Sociedade Portuguesa de Pneumologia• Assistente Hospitalar Graduado de Pneumologia

do Hospital de Santa Maria• Assistente Convidado da Faculdade de Medicina de Lisboa

VOLUME 8

TERAPÊUTICA INALATÓRIA

Natália TaveiraBeatriz Fernandes


Ivone PascoalRaquel Duarte

Ana BarrosoMaria Céu Brito

Departamento de PneumologiaCentro Hospitalar de Vila Nova de Gaia

terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página I

© 2000 Permanyer PortugalAv. Duque d’Ávila, 92 - 7.º E1050-084 LisboaTel.: 21 315 60 81 Fax: 21 330 42 96

ISBN: 972-733-072-XDep. Legal: B-43.069/00

Reservados todos os direitos. Sem prévio consentimento do editor, não poderá reproduzir-se, nem armazenar-se num suporte recu-perável ou transmissível, nenhuma parte de esta publicação, seja de forma electrónica, mecânica, foto-copiada, gravada ou qualquer outro método.

A informação que se facilita e as opiniões manifestadas não implicam que os analistas ou editoreslevassem a cabo nenhum tipo de verificação dos resultados, conclusões ou opiniões. O editor destapublicação não assume nenhuma responsabilidade, por qualquer dano que se possa causar a pessoas oumateriais, derivado da responsabilidade civil do fabricante, a negligência ou similar, ou bem devido aqualquer uso ou operação de qualquer método, produtos, instruções ou ideas que se incluam na pre-sente obra. Tendo em linha de conta as rápidas inovações que se produzem na ciência médica, o editorrecomenda que se realize uma verificação independente dos diagnósticos e das doses dos medica-m e n t o s .

terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página II

Introdução

A terapêutica inalatória surge como produto de toda uma inves-tigação que tem como objectivo final o melhor contrôlo possível dao b s t rucção brônquica.

É no final dos anos cinquenta, que surge o primeiro aero s s o lp ressurizado doseável para aplicação em doentes asmáticos.

Seguiram-se inúmeros ensaios clínicos e trabalhos a demonstrar aeficácia desta forma de tratamento em diversas doenças re s p i r a t ó-rias, quer em fase aguda, quer na sua estabilização quando em fase dec ronicidade. Assistimos assim ao que poderemos chamar de épocarevolucionária do arsenal terapêutico no contrôlo das doenças.

As necessidades prementes sentidas na prática clínica e osavanços científico e tecnológico deram origem não só a uma novaera de substâncias farmacologicamente activas, mas também à dife-rente forma de os administrar. Aprefeiçoam-se os dispositivos ina-latórios, e surge a possibilidade de associar fármacos num só dis-p o s i t i v o .

A evidência clínica vai-se encarregando de demonstrar a suainequívoca eficiência; os resultados são concludentes com boaadesão por parte dos doentes a par de um efectivo contrôlo dasdoenças respiratórias ou com re p e rcussão pulmonar, e isto comcada vez menor incidência de efeitos indesejáveis da medicaçãop re s c r i t a .

Perante situações part i c u l a res tantas vezes difíceis de manejar, aexemplo, crianças doentes idosos, vemos assim a nossa tarefa faci-litada, ao podermos re c o rrer ao inalador mais adequado com câma-ra expansora ou simples ajuda inalatória associada, ou ainda à uti-lização de um aparelho de nebulização.

1

Natália Taveira et al. Terapêutica Inalatória

terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página III

De simples medicação de alívio sintomático, passamos a poderdispor também de fármacos com acção preventiva, part i c u l a rm e n-te nas doenças do foro alérgico. Mais recentemente, o apare c i m e n-to de aerossóis com propriedades farmacológicas em terapêuticagénica, já comprovadas ou em investigação, abre sem dúvida umf u t u ro promissor nas novas indicações e aplicações da terapêuticai n a l a t ó r i a .

Em paralelo com todo este investimento e avanço, foi-se tor-nando premente a necessidade de redimensionar estratégias naa b o rdagem destas doenças. O mesmo é dizer que este investimen-to só se traduziu em verdadeira eficácia, se desenvolvidas comple-m e n t a rmente intervenções educativas orientadas, adequadas e per-sonalizadas. Este processo educativo, englobando acções práticas dei n f o rmação e formação com treino do uso dos diversos dispositivosinalatórios, foi ganhando importância crescente e pro g re s s i v a m e n t eeficácia compro v a d a .

Hoje estamos perante uma nova realidade - o doente podedispôr de um plano terapêutico capaz de controlar a sua doença,incluindo inaladores que deverá utilizar correctamente, plano este,que, na forma escrita, será capaz de manejar com a autonomia jáadquirida. Então nós, técnicos especializados em saúde, estare m o sc e rtos do cumprimento do objectivo mais importante da nossaactuação - um melhor controlo da doença para a melhor qualidadede vida possível para o doente.

É neste contexto que, com o evoluir dos tempos, a relação entrep re s t a d o res de cuidados de saúde e indivíduo doente vai assentan-do definitivamente num processo interactivo e funcionante numadinâmica biológica e psicossocial de doença.

É no pressuposto do enorme interesse que atribuímos a todaesta problemática que nos empenharemos em transmitir noçõesclaras, simples e práticas, dirigidas à medicina geral e familiar, porc e rto, quem de muito perto se confronta com estas questões, e quepode decididamente contribuir para a resolução efectiva de ump roblema complexo.

Decidimos então, e com base no que são pressupostos teóricos,na nossa prática diária e em estratégias consensuais, abordar osaspectos que julgamos de maior interesse prático e de efectiva uti-l i d a d e .

2

Curso Interactivo de Pneumologia

terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página IV

Índice

Introdução ........................................................................................... 1

Fundamentos e espectro da terapêutica inalatória ........................... 3

Formas de terapêutica inalatória........................................................ 9

Adesão à terapêutica inalatória:Velho problema... novas soluções? ................................................... 17

Fármacos e terapêutica inalatóriaBroncodilatadores .................................................................... 19 Anticolinérgicos........................................................................ 29 Corticosteróides inalados......................................................... 39 Antibióticos............................................................................... 55 Outros........................................................................................ 63

Pentamidina e síndrome de imunodeficiência adquirida... 63 Inibidores da neuraminidase do vírus influenza................ 64 Agentes mucolíticos e fluidificantes.................................... 65

Terapêutica inalatória. Que futuro?.................................................. 67

Bibliografia.......................................................................................... 73

Questionário de Auto-avaliação...................................................... C1

III


terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página V

Apresentação

A anterior Direcção da Sociedade Portuguesa de Pneumologiap romoveu a elaboração de Cursos Interactivos de Pneumologia,tendo como objectivo divulgar junto dos Clínicos Gerais aspectosactuais e práticos de patologia do aparelho respiratório. Optou-sepela forma de um curso interactivo, incluindo no final de cada temaum questionário sobre a matéria versada, permitindo uma auto-ava-liação após a sua leitura.

O bom acolhimento que estas monografias tiveram, levam-nosa prosseguir abordando outros temas das doenças respiratórias, quepela sua frequência ou pela actualidade julgamos ser de intere s s epara os médicos de família. Mantivemos o mesmo formato, incluin-do 24 perguntas sob a forma de teste com 4 opções, estando pre v i s-ta a realização de um volume com as respostas e sua justificação.

Até à data já foram realizadas as monografias sobre Doença Pul-monar Obstrutiva Crónica (Dr.ª Isabel Gomes, do Hospital de SãoJoão), Asma Brônquica (Maria João Marques Gomes et al, do Hospi-tal de Pulido Valente e da Faculdade de Ciências Médicas), Cancro doPulmão (Professor H. Queiroga da Faculdade de Medicina do Port oe Dr. Renato Sotto-Mayor do Hospital de Santa Maria), Semiologiado Aparelho Respiratório (J. Agostinho Marques et al do Hospital deSão João e da Faculdade de Medicina do Porto), Tu b e rculose e SIDA( D r. Jaime Pina et al do Hospital de Pulido Valente), Pneumonia daComunidade (Dr. Rui Pato et al do Centro Hospitalar de Coim-bra), e Tu m o res do Mediastino (Professora Te resa Magalhães

I

terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página 1

Godinho do Hospital Pulido Valente). Temos agora a Te r a p ê u t i c aInalatória (Dra. Natália Taveira do Centro Hospitalar de Gaia), ter-minando a primeira fase deste Curso com a Insuficiência Respira-tória Crónica, a sair bre v e m e n t e .

A Sociedade Portuguesa de Pneumologia , agradece à A s t r aZ é n e c a o apoio que tornou possível esta iniciativa, e à P e rm a n y e rP o rt u g a l todo o profissionalismo posto na sua execução. Se estestemas continuarem a ter da parte dos nossos colegas o mesmo aco-lhimento, teremos cumprido o nosso objectivo de colaboração naeducação permanente do médico.

O s C o o rd e n a d o res do Curso

Maria João Marques GomesP residente da Sociedade Portuguesa de Pneumologia

Renato Sotto-MayorS e c retário Geral da Sociedade Portuguesa de Pneumologia

II


Fundamentos e espectroda terapêutica inalatória

HistóriaO uso de aerossóis em medicina é já conhecido desde Hipócra-

tes (400 a.C.), que não só descreveu a inalação de vapores comoterapêutica, mas também, a forma de os produzir corre c t a m e n t e .

Também Arateus e Galeno no século II usaram esta forma det r a t a m e n t o .

Mais recentemente - meados do século XIX - nos primeiro stratados de Medicina há já referência a aerossolterapia, nomeada-mente de arsénico no tratamento da Asma Brônquica.

Mas foi em 1930, com a administração de um aerossol de adre-nalina no tratamento da Asma, que se iniciou a era moderna, cul-minando com o aparecimento do primeiro inalador pre s s u r i z a d odoseável em 1956.

DefiniçãoEntendemos por aerossol (ar + solução), uma suspensão de peque-

nas partículas, sólidas ou líquidas, num gás, que geralmente é ar.A via inalatória é um dos meios usados para a introdução de

f á rmacos no organismo, utilizando para tal as vias respiratórias. Definimos então “terapêutica inalatória” como a utilização ina-

lada para administração em forma de aerossóis de fármacos, quepodem ter finalidade diagnóstica e terapêutica.

Diagnóstica• Avaliação da ventilação pulmonar (ex.: cintigrafia de venti-

lação ou ventilação - perfusão nos casos de suspeita de tro m b o-embolismo pulmonar).

• Avaliação do transporte mucociliar (ex.: na discinésia ciliarp r i m á r i a ) .

• Avaliação da permeabilidade da mucosa respiratória (ex.: nosf u m a d o res, nas alveolites).


3


• Indução de expectoração para exames laboratoriais (ex.: pes-quisa de Bacilo de Koch).

• Avaliação da hiperreactividade brônquica (ex.: alergénios ocu-pacionais; acetilcolina e histamina no diagnóstico de Asma).

TerapêuticaVários fármacos com reconhecida utilidade terapêutica são usa-

dos em patologia respiratória (ex.: na Asma, DPOC, DoençasIntersticiais e Infecciosas - anticolinérgicos, beta-2-simpaticomi-méticos, corticosteróides, humidificantes, mucolíticos) e não re s-piratória (ex.: anestésicos, hormonas, vasoconstritore s ) .

Vantagens da terapêutica inalatória

A eficácia dos agentes farmacológicos na patologia re s p i r a t ó r i aresulta dos seus efeitos a nível das vias aéreas inferiores. Assim,com a obtenção de elevadas concentrações locais destes agentes anível do pulmão, maximiza-se o efeito terapêutico, minimizando a absorção sistémica e seus efeitos adversos. No entanto, nenhumf á rmaco é metabolizado directamente no pulmão, entrando algunsna circulação sistémica, o que condiciona a sua biodisponibilida-de e efeitos laterais. A acção dos fármacos administradas por viaoral obtém-se após a sua entrada em circulação, atingindo empequena quantidade o pulmão. Por sua vez, pela via inalatóriaatingindo os re c e p t o res existentes nas vias aéreas, só em pequenaquantidade entram para a circulação, apresentando assim vanta-gens óbvias:

• Uso de menor quantidade de drogas para obter o mesmo efei-to terapêutico.

• Um início mais rápido de acção.• Menos efeitos secundários.

Factores que influenciam a deposição de drogas inaladas nopulmão

O objectivo da utilização dos inaladores no tratamento da pato-logia respiratória é a deposição de partículas no pulmão, para aí seo b t e rem os seus efeitos terapêuticos. No entanto, apenas umapequena quantidade do fármaco é inalado directamente para o local


4


desejado. Há estudos que demonstram que mesmo em óptimascondições, em adultos e crianças colaborantes apenas 14-40% atin-ge o pulmão.

São vários os factores que influenciam esta deposição:

Aspectos anatomofisiológicos das vias aéreas

As vias aéreas extra-torácicas são a primeira linha de defesa dotracto respiratório inferior, filtrando partículas potencialmentetóxicas na sua passagem pelas fossas nasais e orofaringe.

O pulmão é um órgão complexo com múltiplas subdivisões dase s t ruturas aéreas, desde a traqueia, os brônquios e suas ramifi-cações, terminando nos alvéolos.

Este complexo padrão geométrico re p resenta uma barre i r ai m p o rtante à passagem de fármacos inalados.

Características da partícula

A deposição de partículas ocorre principalmente por 3 meca-n i s m o s :

• Impacto por inércia - As partículas maiores são depositadaspor este mecanismo logo nos primeiros obstáculos encontrados( o rofaringe e vias aéreas centrais).


5

Dose oral Circulação

Doseinalada

Pulmão

Biodisponibilidadesistémica

PulmãoCirculação

Fig. 1. Respiratory Care 1999; 3 (1)(modificado).



6

• Sedimentação gravitacional - Condiciona a deposição de par-tículas a nível das pequenas vias aéreas e alvéolos.

• Difusão - Ocorre com partículas de diâmetro inferior a 1 µm(de escasso valor terapêutico).

Ta m a n h oO tamanho das partículas condiciona a sua deposição no siste-

ma respiratório da seguinte form a :- Partículas superiores a 5 µm. Depositam-se pre f e re n c i a l m e n-

te nas vias aéreas superiores (orofaringe e traqueia), por impacto epor inérc i a .

- Partículas entre 5 e 2 µm. São geralmente depositadas nas viasa é reas inferiores (alvéolos e ácinos), por sedimentação.

- Partículas entre 3 e 0,8 µm. Atingem habitualmente o parên-q u i m a .

- Partículas inferiores a 0,8 µm. Não cumprem objectivosterapêuticos já que a maior parte são expiradas.

Os aerossóis produzem habitualmente partículas inferiores a5 µm (fracção respirável), sendo estas as de utilidade na terapêuti-ca inalatória.

Características higroscópicas das part í c u l a sO tamanho das partículas pode não permanecer constante duran-

te o seu trajecto pelas vias aéreas, havendo casos em que este diminui(exemplo: aerossóis pressurizados por evaporação do propelente) eo u t ros casos em que aumenta o efeito higroscópico (as part í c u l a sfixam moléculas de água, ex.: nebulizadore s ) .

Vários factores podem influenciar o aumento do tamanho edeposição das partículas higro s c ó p i c a s :

• Conteúdo de água das part í c u l a s .• A tonicidade das partículas - no ambiente húmido do pulmão

as partículas ganham ou perdem água até se torn a rem isotónicascom o fluido das vias aéreas (solução salina 0,9% de NaCl).

• A temperatura e humidade ao longo das vias aéreas durante ainalação (a temperatura das vias aéreas aumenta dos 23 aos 37 ºC ea humidade dos 8 aos 44 µm/cm3) .

Factores inerentes ao doente / padrão ventilatório

As características físicas e o padrão ventilatório adoptado pelodoente que inala o aerossol resultam numa considerável variabili-dade na deposição das part í c u l a s :


• Nas crianças, a respiração essencialmente nasal, as pequenasdimensões da orofaringe e o pequeno calibre das vias aéreas fazcom que se verifique uma maior deposição central, por impacto.

O u t ros factores influenciam a deposição de partículas nacriança, tais como o “choro ” .

Há estudos que demonstram que a quantidade de partículas queatingem o pulmão quando administradas em nebulizador, emcrianças que choram, é significativamente menor, pelo que devemser feitos esforços para a sua administração em ambiente calmo oudurante o sono.

• Doenças que induzem alterações estruturais, como as queaumentam a resistência ao fluxo respiratório (observado em doen-tes com DPOC), aumentam a deposição central, diminuindo adeposição distal.

• A inalação rápida aumenta a probabilidade de impacto na oro-faringe e vias aéreas centrais.

• A inalação lenta e uma pausa após a inspiração favorece adeposição mais periférica, penetrando mais pro f u n d a m e n t e .

Métodos de aerossolterapia

A melhor resposta à terapêutica é obtida com os dispositivosque providenciam uma adequada dose de fármaco, são, simples dem a n u s e a r, que minimizam a deposição na orofaringe e assim osefeitos secundários e apresentam baixos custos.

As propriedades dos dispositivos mais frequentemente usadosafectam a dose, eficácia e segurança dos fármacos inalados.


7


Formas de terapêutica inalatória

Para que a terapêutica inalatória seja uma terapêutica eficaz, énecessário uma correcta utilização dos dispositivos de inalação,re q u e rendo a sua demonstração e ensino repetido aos doentes.

Actualmente existem múltiplos dispositivos para inalação. Pode-mos classificá-los em:

- Inaladores pressurizados doseáveis- Inaladores de pó seco- Dose simples

- Rotahaler- Spinhaler- Aero l i s e r

- Multidose- Diskhaler- Tu r b o h a l e r- Diskus

I n a l a d o r es pressurizados doseáveis

Os inaladores pressurizados doseáveis (Fig. 2) contêm um fár-maco em suspensão ou dissolvido num propelente (inicialmentec l o ro f l u o rocarboneto - CFC, mas actualmente substituído porsubstâncias não prejudiciais à camada de ozono), sendo a liber-tação da mistura controlada por uma válvula que deixa passar umvolume fixo pré-determ i n a d o .

Estão disponíveis no mercado: beta-2-agonistas, cort i c o s t e r ó i-des, anticolinérgicos e cromoglicato dissódico.

Passos para uma utilização corre c t a :- Retirar a tampa de protecção e agitar bem o inalador.- Colocar o inalador na posição vertical, em frente da cavidade

oral aberta ou com os lábios semicerr a d o s .- Expirar lentamente, comprimir o inalador para libertar uma

dose e inspirar lenta e o mais profundamente possível.- Suster a respiração cerca de 10 s.- Expirar lentamente.- Esperar pelo menos 1 s antes de fazer a inalação seguinte.Va n t a g e n s :- Pouco dispendioso (200 doses em cada dispositivo).


9

formas de terapeutica 06/03/2002 12:30 Página 9

- Port á t i l .- Bons resultados se usado corre c t a m e n t e .D e s v a n t a g e n s :- Dificuldade na técnica correcta de inalação.- Coordenação “mão-pulmão”.- Utilização de CFC - prejudiciais à camada de ozono (actual-

mente em processo de substituição) e potenciais desencadeadore sde bro n c o c o n s t r i ç ã o .

- Má informação quanto à quantidade de fármaco existente noi n a l a d o r.

Nos doentes com dificuldade na coordenação “mão-pulmão” eem crianças podemos melhorar a técnica inalatória dos dispositivosp ressurizados através da utilização de câmaras expansoras (Fig. 3).Existem vários modelos no mercado, variando no seu comprimen-to, volume e form a .


10

Fig. 2.

Fig. 3.


Passos para uso correcto de câmaras expansoras:- Retirar a tampa do inalador, agitar bem e colocar na vert i c a l .- Adaptar o inalador à câmara expansora e pressionar o inalador.

Va n t a g e n s :- Dispensa coordenação “mão-pulmão”.- Não contêm pro p e l e n t e s .- Port á t e i s .

D e s v a n t a g e n s :- Perda de eficácia, por aglomeração de partículas pelos aditivos

usados (normalmente lactose) ou por presença de humidade dentrodo apare l h o .

- O doente tem de inspirar com energia suficiente para form a rum aerossol (superior a 30 L/min).

- Dose-dependente do fluxo inspiratório.- Ineficaz em crianças menores de 3 anos (dificuldade na coo-

peração e realização de inspiração pro f u n d a ) .

I n a l a d o r es de pó seco de dose simples

Rotahaler (Fig. 4): fármaco fornecido em cápsula- Introduzir a cápsula na extremidade do inalador.- Movimento de rotação do inalador, cortando a cápsula em

duas part e s .- Pó inalado pela peça bucal.O aparelho deve ser lavado bissemanalmente e seco cuidado-

s a m e n t e .Disponível no mercado: beta-2-adre n é rgicos e cort i c o s t e r ó i d e s .


11

Fig. 4.


Spinhaler: f á rmaco fornecido em cápsula.- Introduzir a cápsula no apare l h o .- Movimento de preensão vertical para perfurar a cápsula.- Inalação pela peça bucal (um sistema de hélice faz a pro p u l s ã o

do pó).O aparelho deve ser desmontado, lavado e seco periodicamen-

te com cuidado.Disponível no mercado cromoglicato dissódico.- Colocar o bucal na cavidade oral, fechar os lábios, inspirar

lentamente, sustendo a respiração cerca de 10 s.- Esperar pelo menos 1 min e repetir a activação do aero s s o l .- Limpar diariamente à noite com água quente e secar cuidado-

s a m e n t e .Va n t a g e n s :- Atenua a necessidade de coordenação “mão-pulmão”.- Melhoria da deposição pulmonar das part í c u l a s .- Diminuição da deposição na orofaringe, permitindo melhor

eficácia e menor risco de candidíase oro f a r í n g e a .- Utilização de aerossóis doseáveis em crianças pequenas.- Algumas destas câmaras, se correctamente utilizadas, são tão

eficazes quanto os nebulizadores, em fornecer doses re l a t i v a m e n t eelevadas de bro n c o d i l a t a d o res. Podem mesmo substitui-los no tra-tamento de asma aguda grave.

D e s v a n t a g e n s :- Pouco port á t e i s .- Má técnica de utilização quando:

- Inalação realizada antes da activação do inalador.- Realização de múltiplas doses para dentro da câmara

e x p a n s o r a .- Mistura de diferentes fármacos, levando à diminuição da

administração das doses isoladas.- Mantém efeito de CFC.- Subestimação quer por parte do médico quer por parte do

doente da necessidade de uma correcta técnica de utilização.- Algumas câmaras só se adaptam a um determinado tipo de

i n a l a d o r.

Os inaladores de pó seco geram partículas sólidas, sendo a ina-lação do pó activada pelo ar inspirado.

Estão disponíveis no mercado sob esta forma: beta-2-agonis-tas, corticosteróides e cro m o g l i c a t o .


12


A e roliser (Fig. 5): fármaco fornecido em cápsula.- Introduzir a cápsula no aparelho rodando a peça bucal.- Pressionar lateralmente o aparelho para perfurar a cápsula.- Inalação pela peça bucal.Deve ser limpo com pano seco periodicamente.Existente no mercado: beta-2-adre n é rg i c o .

I n a l a d o r es de pó seco multidose

Diskhaler (Fig. 6): fármaco fornecido em pequenos discos de4 doses dispostas em b l i s t e r s .

- Remover a tampa que cobre a peça bucal.- Colocar o disco no inalador.- Perfurar o blister levantando a tampa do inalador.- Expirar profundamente e de seguida inspirar rápida e pro f u n-

d a m e n t e .- Suster a respiração alguns segundos.Deve ser limpo periodicamente com uma escova existente no

d i s k h a l e r.Disponíveis no mercado sob esta forma: beta-2-adre n é rgicos e

c o rt i c o s t e r ó i d e s .


13

Fig. 5.

Fig. 6.


Turbohaler (Fig. 7): fármaco incorporado no inalador (200d o s e s ) .

- Remover a tampa do inalador.- Rodar a base para a direita e depois para a esquerda (faz um

e s t a l i d o ) .- Expirar pro f u n d a m e n t e .- Inalação pela peça bucal com o inalador na posição horizontal,

rápida e pro f u n d a m e n t e .- Janela lateral: quando aparecem duas lista vermelhas, indicam

que restam 20 doses.- Sem re c a rg a .Deve ser desmontado e limpo com pano seco uma vez por

s e m a n a .Existente no mercado: beta-2-adre n é rgicos e cort i c o s t e r ó i d e s .

Diskus (Fig. 8): fármaco incorporado no inalador (60 doses).- Abrir o inalador.- Deslizar a alavanca até ouvir um estalido.- Expirar pro f u n d a m e n t e .- Inspirar constante e profundamente pela peça bucal.- Indicador de doses (numeração decrescente em função da uti-

l i z a ç ã o ) .- Deve ser mantido seco e fechado quando não em uso.Disponível no mercado: beta-2-adre n é rgicos e cort i c o s t e r ó i d e s .


14

Fig. 7.


N e b u l i z a d o re s

São aparelhos que produzem um aerossol a partir duma soluçãoaquosa contendo o fármaco que pretendemos administrar.

O aerossol pode ser produzido por um nebulizador tipo pneu-mático-utilizam a passagem do ar ou oxigénio através de um tuboou pequena câmara onde se encontra a solução, ou por um nebuli-zador ultra-sónico-o aerossol é produzido pela vibração de umc r i s t a l .

Podem ser utilizados em nebulização: beta-2-adre n é rgicos, anti-c o l i n é rgicos, corticosteróides e agentes mucolíticos.

A solução é composta pelo fármaco a administrar e solução sali-na ou água bidestilada, devendo a administração ser realizada até asolução estar praticamente no fim, cerca de 5 a 10/15 min, depen-dendo do tipo de nebulizador. No caso de indisponibilidade desolução salina ou água bidestilada pode ser utilizada água mineralapós fervura de cerca de 20 min e posteriormente arre f e c i d a .

Va n t a g e n s :- Fornecimento do fármaco com colaboração mínima do

d o e n t e .- Utilidade em doentes incapazes de usarem correctamente os

i n a l a d o res com ou sem câmaras expansoras.- Sem uso de propelentes ou aditivos.- Humidificação das vias aére a s .- Tratamento de crise de broncoespasmo em crianças pequenas.


15

Fig. 8.


D e s v a n t a g e n s :- Pouco port á t e i s .- Custos.- Risco de contaminação bacteriana.- Necessidade de treino para correcta preparação da solução.- O uso do nebulizador pode atrasar a ida do doente ao serv i ç o

de urgência numa crise de Asma aguda grave.- Dificuldade na previsão exacta da quantidade de fármaco que

é administrado.- Necessidade de uma fonte gasosa.


16


Adesão à terapêutica inalatória:velho problema... novas soluções?

Todos nós, na nossa prática médica diária, nos debatemos com oe t e rno problema da adesão à terapêutica que pre s c revemos. Cien-tes de que na sua ausência, mesmo o melhor tratamento não teráimpacto na evolução da saúde se o doente não puder ou não quiserusá-lo, e perante a evidência de que nós médicos não tratamos adoença mas sim o doente, o dilema mantêm-se - qual o melhor ina-lador e como vamos melhorar a adesão ao regime de tratamentoque lhe é mais indicado?

Na melhor compreensão destas questões, estão com certeza fac-t o res tão importantes como o simples acto da prescrição - qual oponto de vista do doente e sua família? Que impacto tem o trata-mento que lhes oferecemos no contexto das suas condições eco-nómicas? E nós, pre s t a d o res de cuidados de saúde, falaremos todosa mesma linguagem quando nos referimos a este pro b l e m a ?

Com o objectivo de minimizar o impacto da doença na vida dodia-a-dia do doente, temos certamente que re f o rmular estratégias,reconhecendo devidamente as razões da deficiente adesão, pois sóassim poderemos adoptar as intervenções mais eficazes. Não menosi m p o rtante é não esquecer que todas as situações que estão paraalém ou para aquém do que pre s c revemos devem ser consideradascomo de não adesão efectiva.

Estudos da literatura a confirmar os dados da nossa experiência,apontam como factores que contribuem para a má aderência àterapêutica inalatória:

- Má compreensão da doença e seu tratamento.- Ausência de conhecimento efectivo das diferentes vert e n t e s

do tratamento preventivo e sintomático.- Expectativas não realistas acerca da eficácia do tratamento.- Subestimação da gravidade da doença.- Estigmatização da doença.- Questões culturais.

São identificadas como barreiras a uma boa adesão:- Aversão à toma da medicação.- Receio dos efeitos secundários.


17

adesao 06/03/2002 12:24 Página 17

- Esquemas terapêuticos complicados ou tomas fre q u e n t e s .- Reduzida compreensão dos objectivos da medicação.- Esquecimentos.- Custos do tratamento.Sem esquecer que a adesão à terapêutica não é previsível em

função das condições socioeconómicas, idade ou nível de educação,entendemos a nossa actuação numa nova dimensão da relação médi-co-doente, com base na confiança e mútua responsabilidade, e cen-trada no ensino e treino reforçados das diferentes técnicas inala-tórias e na sua correcta execução. É necessário um ensino re p e t i d oaté à autonomia, revendo periodicamente erros de execução.

Entendemos serem estratégias eficazes na adesão ao tratamento:

- Diminuir tanto quanto possível o número de fárm a c o s .- Minimizar o número de doses prescritas por dia.- Adaptar o esquema terapêutico e de dosagem ao estilo de vida

do doente.- Fornecer informação escrita do tratamento, incluindo a medi-

cação de re c u r s o .

Assim, regimes terapêuticos eficazes e tão simples quanto possível, associados à consciencialização do doente da gravidadeda sua doença, necessidade de um tratamento correcto e compre-ensão dos objectivos do tratamento e plano proposto, são consen-sualmente factores associados a uma melhor adesão a qualquer tra-t a m e n t o .

E d u c a r, estabelecer uma boa comunicação, negociar contratosreforçados periodicamente, individualizar as nossas interv e n ç õ e s ,são com certeza imperativos a ter em conta, quando os objectivosde uma boa adesão ao plano de tratamento são: a redução da mor-bilidade e mortalidade inerentes à doença, o absentismo escolar elaboral e os custos em saúde.


18

adesao 06/03/2002 12:24 Página 18

Broncodilatadores

Agonistas beta-adrenérgicos

Tipos e acções

Os beta-agonistas são de dois tipos: beta-1 e beta-2. Os ago-nistas aumentam a força de contracção do miocárdio, fre q u ê n c i ac a rdíaca e a velocidade de condução no nódulo A-V. Os agonistasbeta-2 produzem relaxamento do músculo liso do brônquio; tam-bém produzem relaxamento do músculo liso dos vasos, gastro i n-testinal e genitourinário. Os efeitos dos agonistas adre n é rgicos sãod e t e rminados pelo tipo e número dos re c e p t o res nos vários órg ã o s .Embora os agonistas beta-2 afectem o músculo liso brônquico, quepossui um grande número de re c e p t o res beta-2, estes também estãop resentes no miocárdio e músculo estriado.

Mecanismos de acção

Os agonistas beta-2 estimulam os re c e p t o res adre n é rgicos beta-2 do músculo liso das vias aéreas, levando a uma activação da ade-nil-ciclase e a um aumento da concentração do AMP-cíclico intra-c e l u l a r, com activação da proteína quinase-A. Esta última inibe afosforilação da miosina e diminui a concentração de cálcio iónicoi n t r a c e l u l a r, relaxando o músculo liso das vias aéreas, desde a tra-queia até aos bronquíolos terminais (Fig. 9).

Para além do relaxamento do músculo liso, aos beta-agonistastem sido atribuído o aumento do transporte mucociliar, o aumen-to da secreção de muco pelas glândulas submucosas, transport ede água, iões e NO2 (factor de relaxamento derivado do endoté-lio). Inibem o edema da parede brônquica e a neuro t r a n s m i s s ã oc o l i n é rgica, diminuem a hiperreactividade das vias aéreas e inibema libertação de mediadores dos mastócitos, macrófagos e eosinó-f i l o s .

Os efeitos indesejáveis dos beta-agonistas incluem taquicardia epalpitações. Estes efeitos, contudo, ocorrem pouco fre q u e n t e m e n t ecom o uso dos actuais beta-2-agonistas selectivos inalados. O tre-


19

broncodilatadores 06/03/2002 12:27 Página 19

mor muscular causado pela activação dos re c e p t o res beta-2 do mús-culo estriado está geralmente associado com a administração oral ousistémica. A via inalatória está raramente associada a este efeito.

Os beta-agonistas têm também efeitos metabólicos. Podem cau-sar uma diminuição muito modesta e geralmente pouco import a n-te do potássio sérico. Podem levar também a um aumento séricoda insulina, glicose, glicerol, lactato, piruvato, ácidos gordos nãoesterificados e colesterol de alta densidade.

Os beta-agonistas podem causar uma diminuição transitória datensão arterial de oxigénio, antes da broncodilatação ser atingida.Bloqueiam o reflexo hipóxico alveolar, permitindo um aumentodo fluxo sanguíneo para os alvéolos pouco ou nada ventilados. Istogeralmente não tem consequências clínicas nos doentes que re c e-bem suplemento de oxigénio.

Classificação clínica

Uma classificação clínica útil dos beta-agonistas é em relação àduração de acção: curta, intermédia e longa.


20

Adenil cíclase

Receptor β

G s

Canalde cálcio

Ca ++

Ca ++

ATP

cAMP PDE

MLCK-PiMLCKaMLCKi

MLCi MLC-Pa

Calmodulina

Relaxamento

Contracção

Cínase

Produtoinactivo

Célula demúsculo liso

Actina

Fig. 9. Possíveis mecanismos de contracção e relaxamento do músculo liso vascular. (Adapta -do de: Pulmonary Disease Diagnosis and Therapy, cap. 3, p. 149.)


Beta-agonistas de duração curta

Os fármacos de curta acção têm início de acção quase imediatoe atingem o efeito máximo em minutos. A broncodilatação, con-tudo, dura aproximadamente 1 a 1,5 h. Nesta classe são exemplo oi s o p ro t e renol e a isoetarina (isoprenalina). Cada uma tem umai m p o rtante actividade beta-2. A FDA aprovou doses de dois p u ff s250 µg cada 4 a 6 h e 2-3 p u ffs 250-325 µg cada 4-6 h re s p e c t i v a-mente. Não são recomendadas, dada a sua falta de selectividade, oque implica mais efeitos secundários.

Beta-agonistas de duração intermédia

Os beta-2-agonistas de duração intermédia são os agentes deescolha para os episódios agudos de dispneia. Podem ser utiliza-dos ocasionalmente e em monoterapia, ou em associação com beta-2-agonistas de longa duração de acção e/ou corticosteróides. Oseu início de acção é inferior a 5 min. Atingem o pico máximo deeficácia em 15 a 30 min e mantêm a acção broncodilatadora duran-te 4 a 6 h. Estão incluídos nestes grupo o salbutamol, terbutalina,p i r b u t e rol, bitolterol, fenoterol e rimitero l .

Beta-2-agonistas de duração longa

Os beta-2-agonistas de longa duração de acção estão indicadospara terapêutica de manutenção. O salmeterol é uma saligeninacom uma cadeia lateral longa, lipofílica e N-substituída que perm i t eligação com grande afinidade ao local do receptor beta e tambémmantendo ligação persistente e estimulação prolongada. O início deacção do salmeterol é aproximadamente 15 a 30 min com o picode eficácia aos 60-90 min; a duração clínica efectiva é de apro x i-madamente 12 h. Este facto de extrema importância deve ser infor-mado aos doentes - o salmeterol é para manutenção de efeito bro n-codilatador e nunca deverá ser usado em episódios agudos ded i s p n e i a .

O form o t e rol é uma modificação da feniletanolamina, a qual étambém lipofílica e têm uma duração de acção de 12 ou mais horas.O seu início de acção, contudo, é tão rápido como os agonistas deduração intermédia, com o pico de eficácia ocorrendo apro x i m a-damente em 60 min. O salmeterol e o form o t e rol têm uma eficácias i m i l a r.


21


Quadro 1. Beta-agonistas, selectividade e doses unitárias

F á r m a c o S e l e c t i v i d a d e D o s eNome comercial 1 2 ( u n i t á r i a )

A d r e n a l i n a + + + + + + + + + -D y s p n e - I n h a l

I s o p r e n a l i n a - + + + + + +I s o 80 µg

Iso Forte 400 µg

O r c i p r e n a l i n a - + + + + +Alupent aerossol 750 µg

R i m i t e r o l - + + + +P u l m a d i l 200 µg

S a l b u t a m o l - + + + +Ventilan Inalador 100 µg

Ventilan Rotahaler 200 e 400 µgVentilan Sol. Respiratória 5 mg/mL

F e n o t e r o l - + + + +Berotec Aerossol 200 µg

T e r b u t a l i n a - + + + +Bricanyl Inalador 250 µg

Bricanyl Turbohaler 500 µg

P r o c a t e r o l - + + + +Onsudil Inalador 200 µg

Onsudil Sol. Respiratória 100 µg/mL

S a l m e t e r o l - + + + +Serevent Inalador 25 µg

Serevent Diskhaler 50 µg

F o r m o t e r o l - + + + +F o r a d i l 12 µg

Oxis Turbohaler 12 µg

Os beta-2-agonistas inalados de longa acção são part i c u l a rm e n t eúteis para:

• Doentes que acordam durante o sono pela sua asma.• Doentes que querem evitar o uso de inaladores no trabalho

ou na escola.


22


• Asma a necessitar de doses moderadas a elevadas de cort i c ó i-des inalados (≥ 500 µg/dia), isto é, numa escala de gravidade, per-sistente moderada ou grave.

Os broncodilatadores na DPOC

Agonistas beta de curta duração de acção

Modo de acção

Os beta-agonistas têm vários efeitos benéficos na DPOC.Actuam no músculo liso dos brônquios causando relaxamento daspequenas e grandes vias aéreas. Actuam como antagonistas fun-cionais e re v e rtem a broncoconstrição qualquer que seja a causa.Experimentalmente reduzem a exsudação do plasma e os re f l e x o sc o l i n é rgicos. Também aumentam a clearance mucociliar (quandoestá reduzida), mas não têm efeito na inflamação crónica. Evidên-cias recentes sugerem que os beta-agonistas podem reduzir aaderência das bactérias às células epiteliais das vias aéreas e istopode reduzir o número de exacerbações por infecção desencadean-te (Fig. 10). Há também alguma evidência de que os beta-agonistaspodem causar hipercápnia (mas não hipóxia).


23

Fig. 10. Mecanismo de acção dos beta-2-agonistas na DPOC.(Adaptado de:Barnes PJ. Mana -ging Chronic Obstructive Pulmonary Disease).


Uso recomendado na DPOC

Os beta-agonistas estão recomendados para o alívio imediato dossintomas. Idealmente não devem ser usados re g u l a rmente (ocorretolerância para os efeitos pro t e c t o res), embora em doentes com DPOCgrave possa estar indicado uso regular de beta-2-agonistas inalados.

Beta-agonistas de longa duração de acção

O salmeterol e o form o t e rol causam broncodilatação e pro-tecção contra a broncoconstrição por mais de 12 h. Há cada vezmaior evidência de que estes fármacos são úteis como bro n c o d i-l a t a d o res adicionais em doentes com DPOC, podendo melhoraros sintomas, a p e rf o rmance ao exercício e a qualidade de vida. Têmuma eficácia semelhante aos anticolinérgicos e devem ser conside-rados como terapêutica suplementar. Se o efeito inibidor da adesi-vidade bacteriana for relevante in vivo podem também reduzir af requência de exacerbações infecciosas.

Os broncodilatadores na asmaBeta-agonistas de curta duração de acção

Importância na terapêutica

São a medicação de escolha para o tratamento das exacerbaçõesagudas de asma e para prevenção da asma induzida pelo exerc í c i o .Os beta-2 inalados de curta duração de acção são usados para con-t role da broncoconstrição episódica. O seu uso prolongado écomum. A terapêutica regular (por oposição à toma quando neces-sária) tem sido recentemente associada a uma diminuição do con-t role da asma. Recomenda-se apenas o uso regular de beta-2 dec u rta duração em situações criteriosamente seleccionadas.


24


Beta-2-agonistas de longa duração de acção

Modo de acção

Como outros beta-2-agonistas, relaxam o músculo liso das viasa é reas, melhoram a clearance m u c o c i l i a r, diminuem a perm e a b i l i-dade vascular e podem modelar a libertação de mediadores pelosmastócitos e basófilos; parecem inibir a resposta asmática pre c o c ee tardia induzida por alergéneos e modular a hiperre a c t i v i d a d ebrônquica induzida pela histamina. Contudo, estudos por biópsiamostraram que a inflamação crónica das vias aéreas não é modifi-cada pelo tratamento com estes medicamentos.

Importância na terapêutica

Embora o seu papel na terapêutica da asma não tenha sido aindaclaramente definido, alguns estudos têm evidenciado que o trata-mento crónico com os beta-agonistas de longa duração de acçãomelhora o s c o re de sintomas diurnos, diminui a frequência da asman o c t u rna, melhora a função pulmonar e diminui o uso dos beta-agonistas de curta duração de acção. O tratamento com beta-ago-nistas inalados de longa acção não parece influenciar as alteraçõesinflamatórias persistentes na asma; esta terapêutica terá que seracompanhada por medicação anti-inflamatória. O seu uso deveser considerado quando as doses iniciais preconizadas de cort i c ó i-des inalados não conseguem o controle da asma, especialmentequando existem sintomas nocturnos e antes de aumentar a dose doc o rticóide inalado.

Alguns autores pre f e rem adicionar os beta-2-agonistas de longaduração só quando doses altas de corticosteróides não controlam ossintomas ou exista necessidade de beta-2 de curta acção 3 ou 4vezes por dia ou mais.

Os beta-agonistas de longa duração de acção podem tambémser usados para prevenir a asma induzida pelo exercício e podemf o rnecer uma protecção mais longa que os de curta acção.


25


Lactentes e crianças em fase de estabilidade clínica

Quadro 3. O tratamento da asma a longo prazo para lactentes e crianças. Abor-dagem terapêutica por níveis de gravidade. (Adaptado de Global Strategy for Asth -ma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report)

Alívio rápido dos sintomas

Degrau 4 • Broncodilatadores inalados de acção curta.Persistente grave Beta-2-agonistas de acção curta inalados ou brometo de

ipratrópio ou beta-2-agonistas orais em comprimidos ou em xarope para controle dos sintomas, não excedendo 3-4 v e z e s / d i a

Degrau 3 • Broncodilatadores inalados de acção curta.Persistente moderada Beta-2-agonistas de acção curta inalados ou brometo de

ipratrópio ou beta-2-agonistas orais em comprimidos ou em xarope necessário para controle dos sintomas, não excedendo 3-4 vezes/dia

Degrau 2 • Broncodilatadores inalados de acção curta.Persistente ligeira Beta-2-agonistas de acção curta inalados ou brometo de

ipratrópio ou beta-2-agonistas orais em comprimidos ou em xarope necessário para controle dos sintomas, não excedendo 3-4 vezes/dia

Degrau 1 • Broncodilatadores inalados de acção curta.I n t e r m i t e n t e Beta-2-agonistas de acção curta inalados ou brometo de

ipratrópio oubeta-2-agonistas orais em comprimidos ou em xarope necessário para controle dos sintomas, não excedendo 3-4 vezes/dia. A intensidade do tratamento depende da gravidade da crise

Normas de utilização dos broncodilatadores na asma

Adultos em fase de estabilidade clínica

Quadro 2. O tratamento da asma a longo prazo. Abordagem terapêutica por níveisde gravidade. (Adaptado de Global Strategy for Asthma Management and Prevention.NHLBI/WHO Workshop Report)

Alívio rápido dos sintomas

Degrau 4 • Beta-2-agonistas de acção curta inalados sempre quePersistente grave n e c e s s á r i o

Degrau 3 • Beta-2-agonistas de acção curta inalados sempre quePersistente moderada necessário, não excedendo as 3-4 vezes/dia

Degrau 2 • Beta-2-agonistas de acção curta inalados sempre quePersistente ligeira necessário, não excedendo as 3-4 vezes/dia

Degrau 1 • Beta-2-agonistas de acção curta inalados sempre que I n t e r m i t e n t e necessário, mas menos do que uma vez por semana

• A intensidade do tratamento depende da gravidade da crise de asma• Beta-2-agonistas inalados ou cromoglicato dissódicoantes do exercício ou da exposição a alergéneo


26


Adultos em crise

Quadro 4. Doses e preparações de beta-agonistas inalados usados no tratamento dacrise de asma. (Adaptado de: Beta agonists in asthma: Acute administration andprophylactic use)

F á r m a c o A p r e s e n t a ç ã o D o s a g e m O b s e r v a ç õ e s

S a l b u t a m o l 90 µg/p u f f 2 inalações cada 5 Se não houver melhoria,I n a l a d o r min num total de 12 mudar para nebulizador.p r e s s u r i z a d o p u f f s, com Se houver melhoria,

monitorização do diminuir para 4 p u f f sPEFR ou FEV1 p a r a cada horaavaliar a resposta

Solução para 0,5% (5 mg/mL) 0,1-0,15 mg/kg/dose Se melhoria, diminuirn e b u l i z a ç ã o até 5 mg cada 20 min para 1-2 h

por 1-2 h (dose Se não melhorar, usarmínima 1,25 mg/dose) nebulização contínua

T e r b u t a l i n a 200 µg/p u f f 2 inalações cada 5 min,I n a l a d o r num total de 12 p u f f sP r e s s u r i z a d o

S o l u ç ã o 0,1% (1 mg/1 ml) Não recomendado porinjectável solução para injecção não existir em soluçãousada em em 0,9% de NaCl para nebulizaçãon e b u l i z a ç ã o (não aprovado Não oferece vantagens

para inalação pela sobre o salbutamol queF D A ) está disponível em

solução para nebulização

Terapêutica combinada num único inalador

Salmeterol/Fluticasona

A combinação de salmeterol e fluticasona num único inaladorresultou num dispositivo simples de manusear e com eficácia com-p rovada. Estudos têm demonstrado que a aderência dos doentesasmáticos a uma terapêutica regular é variável. Duas administraçõespor dia estão associadas a uma aderência de 71%, sendo re d u z i d apara 34% para três administrações e 18% para quatro por dia. Comesta associação assiste-se a uma melhoria na adesão do doente àterapêutica pre s c r i t a .


27


A combinação de salmeterol/fluticasona está disponível em trêsdosagens diferentes: 50/100 µg, 50/250 µg e 50/500 µg. Assim, op rescritor terá uma escolha de dosagens que permitirá o controle daasma, independentemente da sua gravidade. Por outro lado, quan-do o controle da asma é atingido, é possível reduzir a dose defluticasona sem alterar a dose de salmeterol. Esta combinação éclinicamente tão eficaz como a administração isolada dos mesmosf á rm a c o s .

Salbutamol / Brometo de ipratrópio

A combinação de salbutamol (129 µg de sulfato de salbutamol)e brometo de ipratrópio (21 µg de monohidrato de brometo deipratrópio), evidenciou, em diversos estudos efectuados, uma efi-cácia broncodilatadora superior e mais prolongada do que qual-quer dos seus componentes administrados isoladamente, e nãoassociada a risco mais elevado de efeitos indesejáveis. Muitos doen-tes re q u e rem mais do que um bro n c o d i l a t a d o r, pois a sua obstru ç ã obrônquica vai-se agravando pro g re s s i v a m e n t e .

O ipratrópio e os beta-agonistas re p resentam uma combinaçãológica de bro n c o d i l a t a d o res que actuam a níveis distintos, emborac o m p l e m e n t a res, do processo obstructivo, aumentando potencial-mente as vantagens, sem aumento do risco. Demonstrou-se que oaumento da eficácia broncodilatadora dos dois produtos combi-nados é independente da gravidade da doença, do sexo e da pre-sença ou ausência de tratamento de fundo com corticóides tópi-cos ou sistémicos.

O uso recomendado é de duas inalações quatro vezes por dia, nomáximo de doze inalações durante 24 h.


28


Anticolinérgicos

O sistema colinérgico ou parassimpático, através da activaçãodos re c e p t o res muscarínicos, constitui o principal mecanismo neu-rológico broncoconstritor e hipersecretor das vias re s p i r a t ó r i a shumanas. Os fármacos antagonistas destes re c e p t o res, anticolinér-gicos ou antimuscarínicos, têm sido utilizados no tratamento dasdoenças obstrutivas das vias aéreas, DPOC e asma.

Antimuscarínicos inalados com fins terapêuticos terão sido uti-lizados dois milénios antes da era cristã. A inalação de vapores éreferida na época de Hipócrates e o tratamento específico da asmaé citado no século XVII na Índia. O efeito broncodilatador dofumo da Datura stramonium é conhecido desde 1807 na Índia,ficando na história a sua utilização pelo general Gent, um oficial damarinha britânica, estacionada em Madras no inicio do século XIX.Assim, graças aos ingleses, rapidamente se vulgarizou a inalaçãodo fumo da Datura stramonium no mundo ocidental.

A descoberta, em 1958, do alcalóide A t ropa belladona ( a t ro p i n a )deu lugar à utilização experimental da atropina como bro n c o d i l a-t a d o r, utilizando diversas formas de administração que tinhamcomo base a via inalatória, à semelhança do que é actualmente re c o-mendado para o tratamento do broncoespasmo. A diferença existianos veículos utilizados: o fumo das própias folhas ou o fumo detabaco tratado com solução alcoólica de belladona (o que melho-rava a aderência ao tratamento). Em 1959 é documentada a me-lhoria da espirometria após a utilização dos “cigarros” para a asma.

No último quartel do século XX, com o aparecimento de novasclasses de fármacos como o brometo de ipatrópio fracamente absor-vidas e desprovidas dos efeitos indesejáveis da atropina, re s s u rge autilidade deste grupo terapêutico no tratamento da obstrução dasvias aéreas. Actualmente os antimuscarínicos têm um lugar de des-taque nos consensos de tratamento da DPOC.

Estabelecido o papel actual do brometo de ipatrópio no trata-mento da DPOC, assistimos ao desenvolvimento de uma novageração de agentes com melhor perfil farmacológico e maiorduração de acção, como é o caso do brometo de tiotrópio.


29

anticolinergicos 06/03/2002 12:26 Página 29

Regulação colinérgica das vias respiratórias

Uma parte importante do controle fisiológico do calibre e re a c-tividade das vias aéreas depende de mecanismos neuro n a i s .

O sistema nervoso autónomo, o simpático libertando noradre-nalina e o parassimpático acetilcolina (ACh), modulam difere n t e sfunções das vias aéreas, incluindo a contracção do músculo liso,s e c recção mucosa, permeabilidade vascular e fluxo sanguíneo. Asua acção envolve também o re c rutamento e activação de célulasinflamatórias. O diâmetro das vias aéreas pode igualmente ser afec-tado pelo sistema não-adre n é rgico não-colinérgico [NANC], cujaactivação resulta em constrição-NANC excitador [e NANC] oudilatação-NANC inibidor [i NANC].

O sistema colinérgico ou parassimpático, através da activaçãodos re c e p t o res muscarínicos, constitui o principal mecanismo neu-rológico broncoconstritor e hipersecretor das vias re s p i r a t ó r i a sh u m a n a s .

Na DPOC, o componente mais reversível da bro n c o c o n s t r i ç ã oestá relacionado com o tónus vagal, daí a utilização dos anticoli-n é rgicos no tratamento de manutenção desta patologia. Na asmaembora haja outros mecanismos envolvidos na bro n c o c o n s t r i ç ã o ,d e m o n s t rou-se que o tónus vagal pode também estar implicado naasma nocturna e nas crises agudas.

Os nervos aferentes das vias aéreas, localizadas no vago, for-necem ao SNC informação necessária à regulação do tónus bro n-comotor e da respiração. Podem ser activados por estímulos mecâ-nicos ou químicos ou outros mediadores locais como a histamina,bradicininas e pro s t a g l a n d i n a s .

As fibras nervosas parassimpáticas eferentes correm no vago ee n e rvam os gânglios localizados nas paredes das vias aéreas. A AChé o neurotransmissor ganglionar que activa os re c e p t o res nicotí-nicos e também alguns re c e p t o res muscarínicos. Dos gânglios par-tem pequenas fibras para o músculo liso e as glândulas submucosasonde é libertada a ACh, activando os re c e p t o res muscarínicos edesencadeando broncoconstrição e hipersecreção mucosa. Esteefeito pode ser bloqueado por fármacos anticolinérgicos como aa t ropina e o brometo de ipatrópio.

Os re c e p t o res muscarínicos são os re c e p t o res mais pre d o m i-nantemente envolvidos na mediação neuronal da bro n c o c o n s t r i ç ã o ,localizam-se no músculo liso das vias aéreas. As glândulas submu-cosas também recebem nervos colinérgicos que induzem secre ç ã o


30


mucosa. A enervação parassimpática é mais densa nas vias aére a sp roximais do que nas periféricas.

Receptores muscarínicosOs re c e p t o res muscarínicos encontram-se em todo o org a n i s m o ,

incluindo as células musculares lisas das vias aéreas, as células secre-toras e os próprios nervos colinérgicos. As glândulas nasais e osvasos sanguíneos também dispôem de re c e p t o res muscarínicos,não sendo por isso de estranhar a utilização de agentes antimus-carínicos no tratamento e prevenção da rinorre i a .

Até à data, foram identificados farmacologicamente (através dautilização de antagonistas) quatro tipos de re c e p t o res muscarínicos.Técnicas de clonagem DNA identificaram um quinto subtipo. Amaioria dos estudos farmacológicos incide sobre os re c e p t o res M1,M2 e M3.

Os re c e p t o res M1, identificados pela alta afinidade para substân-cias como a pirenzepina e telenzepina, constituem a populaçãomajor no tecido cerebral, estão presentes nos gânglios parassim-páticos e facilitam a neuro t r a n s m i s s ã o .

M2, “auto-receptor”, é o subtipo mais abundante no coração,encontra-se nos terminais dos nervos colinérgicos. A sua estimu-lação inibe a libertação de ACh, limitando o grau de bro n c o c o n s-trição produzida. Identifica-se pela afinidade para a galamina, metoc-tramina, AF-DX 116 e AQ-RA 741. A disfunção destes auto-- re c e p t o res na asma resulta num reflexo colinérgico exagerado. Perd ada função dos re c e p t o res M2 tem sido demonstrada após infecçõesvíricas, exposição a ozono ou provocação com alergéneo. A dis-função dos auto-re c e p t o res também ocorre na DPOC, em que asexacerbações são frequentemente provocadas por infecções víricas.

Os re c e p t o res M3 abundam no músculo liso e glândulas exó-crinas, são reconhecidos por antagonistas como 4-DAMP, metho-b romido. A sua estimulação resulta na contracção do músculo lisoe secrecção glandular. O bloqueio dos re c e p t o res M3 constitui abase farmacológica para a indicação dos anticolinérgicos comob ro n c o d i l a t a d o re s .

Estudos de hibridação, farmacológicos e auto-radiográficos evi-denciaram a existência de re c e p t o res M2 no músculo liso brônqui-co e M1 nas glândulas mucosas das paredes alveolare s .

O efeito broncoconstritor da ACh ocorre pela estimulação dosM3, facilitada pelos M1, enquanto os M2 inibem a libertação da


31


ACh. O relaxamento do músculo liso terá lugar com o bloqueioselectivo dos re c e p t o res M1 e M3.

Muitos tecidos possuem populações mistas de re c e p t o res mus-carínicos e nenhum dos antagonistas dos re c e p t o res muscarínicospossui selectividade absoluta para um determinado subtipo. Osantagonistas M1 possuem baixa afinidade para os re c e p t o res M2,i n t e rmédia-baixa afinidade para os re c e p t o res M3 e interm é d i a --alta para os M4. Os antagonistas M2 selectivos têm baixa afini-dade para os M3, mas intermédia-alta para os M1 e M4. Os anta-gonistas M3 selectivos têm baixa afinidade para os M2 e alta para osM1 e M4.

Quadro 5. Localização e função dos receptores muscarínicos no pulmão

Subtipo de receptor L o c a l i z a ç ã o F u n ç ã o

M 1 gânglios parassimpáticos facilitação da neurotransmissãoglândulas submucosasparedes alveolares

M 2 nervos colinérgicos pós- inibição da libertação de ACh-ganglionares músculo liso diminuição da transmissãonervos simpáticos

M 3 músculo liso b r o n c o c o n s t r i ç ã oglândulas submucosas

Efeitos farmacodinâmicosOs re c e p t o res muscarínicos estão amplamente distribuídos no

o rganismo, podendo mediar efeitos em múltiplos órg ã o s .A nível respiratório, o relaxamento do músculo liso é o prin-

cipal benefício, obtido com a utilização dos agentes antimuscarí-nicos. Dado o grande número de re c e p t o res nas glândulas nasais, aaplicação de antimuscarínicos diminui ou previne a rinorreia asso-ciada à rinite alérgica ou infecciosa. Os antimuscarínicos tambémdiminuem a secrecção na orofaringe, faringe e brônquios. A alte-ração da viscosidade das secreções e da clearance mucociliar atri-buída à atropina, não ocorre com o brometo de ipratrópio.

Os agentes anticolinérgicos podem afectar o globo ocular, sendoa atropina e similares capazes de bloquear a resposta do esfíncter da


32


íris, provocando midríase. Estas substâncias também podem ini-bir o músculo ciliar do cristalino levando a paralisia da acomo-dação (ciclopegia) e visão turva. Em doentes com glaucoma doângulo fechado, a pressão intraocular pode aumentar, como re s u l-tado do encerramento da câmara anterior e obstrução da íris, comentrada de humor aquoso nas trabéculas, interferindo com a dre-nagem. Apesar destes efeitos não serem frequentes com a adminis-tração adequada da terapêutica inalatória, podem ocorre r, se ocorre rcontacto directo com o olho. A literatura re f e re risco acre s c i d ocom a utilização simultânea de salbutamol, podendo o risco serminimizado utilizando uma técnica inalatória correcta, usando osf á rmacos separadamente, com protecção ocular e terapêutica anti-g l a u c o m a .

Os antimuscarínicos inibem o relaxamento do esfíncter urinário,podendo ocorrer retenção urinária em doentes com hipert ro f i ap rostática após administração de atropina. A utilização de BI nãoestá implicada no aparecimento de tais efeitos urinários.

Os efeitos card i o v a s c u l a res atribuídos à atropina não têm sidoo b s e rvados com a utilização de BI.

Agentes anticolinérgicos. Formas de administraçãoPodemos considerar três gerações de anticolinérgicos. A prin-

cipal diferença entre a atropina, o BI e o brometo de tiotropio é alocalização do átomo de azoto no grupo amónio, 3 na atropina e 4nos dois últimos. Esta diferença confere aos compostos quatern á-rios dificuldade em atravessar membranas, diminuindo o risco deabsorção sistémica e efeitos secundários.

Em terapêutica respiratória a utilização de antimuscarínicoslimita-se ao brometo de ipratrópio, sendo o oxitrópio usado nal-guns países.

A atropina é bem absorvida no tracto gastrointestinal e mucosarespiratória, sendo amplamente distribuída inclusive ao SNC. Estascaracterísticas limitam a sua utilização, não havendo actualmentef ó rmulas para inalação.

O brometo de ipratrópio é fracamente absorvido. Tem umasemi-vida de cerca de 3 h. A dose recomendada na DPOC é de 60--120 µg de brometo de ipratrópio cada 6 h. A ausência de efeitossecundários do brometo de ipratrópio permite aumentar a dosesem risco de toxicidade. Gross et al. verificaram que a re s p o s t ab roncodilatadora é dependente da dose e da forma de adminis-


33


tração, correspondendo 40 µg por MDI a 100 µg por nebulização,situando-se a dose óptima por nebulização cerca dos 400 µg.

A utilização de nebulizadores domiciliários para administraçãode anticolinérgicos tem sido objecto de debate. Vários estudosapontam para resultados semelhantes com a utilização de MDI,s o b retudo se se utiliza câmara expansora. Alguns estudos mostrambenefício nos débitos expiratórios e na qualidade de vida, com autilização dos nebulizadores. Tendo em conta estes dados e os cus-tos da utilização dos nebulizadores, os diversos consensos apoiamos MDI com ou sem câmaras e o pó seco em detrimento dos nebu-l i z a d o res. Só o consenso da ERS inclui a utilização de nebuliza-d o res para administração de bro n c o d i l a t a d o res no tratamento daDPOC estável quando não se controla, apesar do tratamentoc o rrecto e da prova com corticóides inalados ou orais.

O tiotrópio (não disponível no mercado) é também fracamentea b s o rvido, com pico sérico aos 5 min e rápido declínio dos níveisplasmáticos. Apresenta uma selectividade cinética para os difere n-tes subtipos de re c e p t o res, com alta afinidade para os re c e p t o re sM1 e M2 com uma dissociação 100 vezes mais lenta que o bro m e t ode ipratrópio e uma dissociação rápida do M2. Em doentes comasma moderada o tiotrópio protege contra a bro n c o c o n s t r i ç ã oinduzida pela metacolina, sendo este efeito dose-dependente e supe-rior a 72 h. Estas características: selectividade, baixa biodisponi-bilidade sistémica e afinidade, condicionam maior potência, maiorduração de acção e diminuem os já escassos efeitos secundários daterapêutica anticolinérgica, abrindo novas prespectivas nas suasindicações, nomeadamente na asma nocturna, como alternativa aosb e t a - 2 - a d re n é rgicos de acção pro l o n g a d a .

Anticolinérgicos na DPOCNa DPOC a obstrução das vias aéreas é permanente, daí que

seja recomendável a utilização regular de bro n c o d i l a t a d o res, nãosendo prática a sua prescrição em SOS. O tónus vagal é pro v a v e l-mente o único componente reversível da obstrução brônquica naD P O C .

A resposta funcional aos bro n c o d i l a t a d o res é modesta e váriosestudos têm demonstrado que pode variar com o tempo. A re s-posta aguda aos bro n c o d i l a t a d o res não permite prever o benefíciof u t u ro com a sua utilização a longo prazo. Ao contrário do queo c o rre com a cessação tabágica, a melhoria inicial do FEV1, obtida


34


com a utilização de brometo de ipratrópio, não interf e re com odeclínio do FEV1 a longo prazo. No entanto, mesmo na ausência deresposta broncodilatadora significativa pode ocorrer melhoria dossintomas, da tolerância ao exercício e da qualidade de vida.

Nos doentes com DPOC, os bro n c o d i l a t a d o res constituem a1.ª linha de tratamento. Os consensos internacionais e as normas daSociedade Portuguesa de Pneumologia recomendam a utilizaçãodo brometo de ipratrópio como primeira linha ou em altern a t i v aaos beta-2-adre n é rgicos nos doentes com sintomas diários.

O efeito benéfico do brometo de ipratrópio tem sido demons-trado em ensaios clínicos de longo termo, com monitorização apro-priada da função pulmonar. A melhoria do FEV1 o c o rre aos 15min, atinge o pico à 1.ª-2.ª h e mantem-se por 3 a 4 h na maioria dosdoentes, podendo atingir as 6 h nalguns doentes. Tendo, port a n t oum lento início de acção e longa duração, o brometo de ipratró-pio está indicado no tratamento regular de base da DPOC.

O brometo de ipratrópio é uma droga eficaz e segura, com pou-cos efeitos secundários, sendo, segundo alguns estudos, superioraos beta-2-adre n é rgicos na melhoria da FEV1 e FVC a longo prazo,não se verificando a taquifilaxia característica daqueles, durante otratamento crónico.

O brometo de ipratrópio diminui o volume da expectoraçãosem alterar a viscosidade nem a clearance m u c o c i l i a r. Um estudorecente demonstrou efeito benéfico do brometo de ipratrópio nasaturação de O2 n o c t u rna e na qualidade do sono em doentes comDPOC de gravidade moderada a grave.

Anticolinérgicos na DPOC agudizadaO tratamento inicial de um doente com DPOC agudizada inclui

a inalação de bro n c o d i l a t a d o res e O2.O brometo de ipratrópio produz um efeito bro n c o d i l a t a d o r

igual ou superior aos beta-2-adre n é rgicos, podendo ser utilizadocom idêntica eficácia no tratamento das exacerbações da DPOC.

Alguns estudos que comparam a utilização de beta-2-adre n é r-gicos com o brometo de ipratrópio na DPOC agudizada nãoencontram diferenças significativas, nem vantagens na associação,mas algumas dúvidas surgem na análise destes trabalhos: utilizamdoses baixas de medicação, a administração da terapêutica é sequen-cial e não combinada, e o tempo de seguimento dos doentes é curt o ,não excedendo 3 h. Outros trabalhos encontraram melhoria dos


35


v a l o res de FEV1 v e s p e rtinos em doentes tratados com terapêuticacombinada, podendo esta diminuir o tempo de tratamento no ser-viço de urg ê n c i a .

Os anticolinérgicos inalados são os fármacos de 1.ª linha naDPOC em ambulatório e, juntamente com os beta-2-adre n é rg i-cos, constituem o tratamento habitual das exacerbações, princi-palmente em meio hospitalar.

Anticolinérgicos na asmaMecanismos colinérgicos podem estar implicados na asma noc-

t u rna e nas agudizações da asma. Não estando o brometo de ipra-trópio indicado no tratamento regular da asma, pode ser utiliza-do nas situações re f e r i d a s .

As recomendações actuais para o tratamento das agudizaçõesgraves da asma advogam a utilização dos beta-2-adre n é rgicos deacção curta associados ou não ao brometo de ipratrópio. O bro-meto de ipratrópio pode ter um efeito aditivo benéfico no trata-mento das agudizações graves. Esta intervenção promove a bro n-codilatação até que os corticóides façam efeito.

A maioria dos estudos descreve benefícios com a terapêuticacombinada, verificando-se potenciação da broncodilatação máximae da sua duração. Vários ensaios clínicos encontraram aqui efeitosvariavéis, concluindo a meta-análise que a adição de brometo deipatrópio ao salbutamol produz melhoria discreta da função pul-monar e reduz o risco ou necessidade de tratamento adicional ehospitalização. A adição de brometo de ipratrópio ao beta-2-adre-n é rgico e à corticoterapia diminui significativamente a hospitali-zação em crianças dos 2 aos 18 anos com exacerbações graves deasma. Um estudo recente com 120 crianças demonstrou que aterapêutica com doses repetidas de brometo de ipratrópio e salbu-tamol é segura e mais eficaz que o beta-2-adre n é rgico isolado,podendo diminuir o tempo de hospitalização. Uma análise maisrecente mostrou que a adição de múltiplas doses de anticolinérg i c oao beta-2-adre n é rgico é segura e eficaz na melhoria da função pul-monar e em evitar hospitalizações em crianças em idade escolar eadolescentes, que re c o rrem ao serviço de urgência por asma agudagrave, o que presumivelmente resultará em poupança dos serv i ç o sde saúde.

Em adultos admitidos por ataques de asma, a terapêutica com-binada, quando mantida até 36 h depois da admissão, associa-se a


36


melhor recuperação do que quando mantida unicamente 12 h, nãosendo possivel prever a evolução através da espirometria iniciale das variações do DEMI, porque estes testes não informam sobreo grau de hiperinsuflação e air trapping, parâmetros estes que se cor-relacionam com a gravidade da crise e podem ser reduzidos pelosb ro n c o d i l a t a d o re s .

Anticolinérgicos na rinite e no resfriado comumO brometo de ipratrópio é um parassimpaticolítico, com ele-

vada actividade tópica, capaz de inibir a rinorreia induzida pelametacolina durante pelo menos 4 h e sem qualquer tipo de activi-dade sistémica. Foi este o mecanismo em que se baseou o desen-volvimento da fórmula para aplicação tópica nasal na rinite. Váriosensaios demonstraram que o brometo de ipratrópio nasal diminuia gravidade e duração da rinorreia na rinite alérgica e não alérgica eno resfriado comum tanto em adultos como em pediatria.

A dose recomendada é 40 µg em cada narina, 4 vezes por dia.Efeitos secundários - a maioria dos estudos publicados faz ape-

nas referência a efeitos locais: secura e irritação da mucosa; poden-do ocorrer epistáxis com doses mais altas. Visão turva e cefaleiasforam descritas nalguns casos em ensaios clínicos com doses de400 µg.

Terapêutica combinadaPelos diferentes mecanismos de acção é de esperar um efeito

aditivo da combinação anticolinérgico e beta-2-adre n é rg i c o .Na bibliografia diversos trabalhos demonstraram que a asso-

ciação de brometo de ipratrópio com beta-2-adre n é rgico de acçãoc u rta é mais eficaz que a utilização de um só bro n c o d i l a t a d o r.

Em dois trabalhos em que se estuda a associação de bro m e t ode ipratrópio a salbutamol ou metapro t e n e rol em nebulizaçãodurante 85 dias, verifica-se melhoria da resposta bro n c o d i l a t a d o r aem 26% em relação à utilização isolada de beta-2-adre n é rgico eesta resposta mantem-se ao longo de todo o estudo.

O brometo de ipratrópio combinado com o beta-2-adre n é rg i c oé mais eficaz que qualquer um dos agentes isoladamente sem poten-ciação de efeitos secundários, quer quando é utilizada a nova fór-mula combinada, quer quando são utilizados separadamente.

A utilização dos dois fármacos num só dispositivo (Combi-


37


v e n t®) simplifica a terapêutica nos doentes que re q u e rem a utili-zação dos dois agentes, sendo a utilização do novo produto asso-ciada a melhor aderência ao tratamento e menor consumo de cui-dados médicos.

Os consensos recomendam terapêutica combinada quando asituação não é controlada com altas doses de brometo de ipratrópio.

Os anticolinérgicos são fármacos eficazes, seguros e não indu-t o res de tolerância, constituindo a primeira linha no tratamentoda DPOC estável, têm também indicação no tratamento e pre-venção da rinorreia e em associação com os beta-2-adre n é rg i c o snas agudizações da asma e DPOC. O tiotrópio, pela sua maiorselectividade, potência e duração de acção, abre novas pre s p e c t i-vas à terapêutica anticolinérg i c a .

Quadro 6. Brometo de ipratrópio. Doses recomendadas

Doença estável C r i s e Dose máxima

Asma e DPOC 2 puffs ou 2 ampolas 2 puffs ou 2 ampolas até 3-6 p u f f s4 vezes/dia a repetir se necessário o u

2 ampolas 4 vezes/dia

R i n i t e 2 puffs em cada narina4 vezes/dia

Quadro 7. Brometo de ipratrópio. Fórmulas disponíveis para terapêutica inalatória

Dose por inalação

A t r o v e n t® a e r o s s o l 20 µg de BI( M D I )

20 mL / 200 doses

B e r o d u a l® a e r o s s o l 20 µg de BI( M D I ) +

20 mL / 200 doses 50 µg de fenoterol

C o m b i v e n t® a e r o s s o l 20 µg de BI( M D I ) +

10 mL / 200 doses 120 µg de salbutamol

A t r o v e n t® monodose solução 250 µg de BIpara inalação ampolas de 2 mL20 ampolas


38


Corticosteróides inalados

IntroduçãoDesde 1950, com a evidência do benefício de cortisona oral na

f e b re dos fenos e asma induzida por polens e da posterior demons-tração da eficácia dos corticosteróides inalados em doentes comasma atópica e não atópica, que os corticosteróides têm sido utili-zados na patologia pulmonar tornando-se um dos mais import a n-tes fármacos disponíveis.

Actividade anti-inflamatória dos corticosteróidesOs corticosteróides produzem os efeitos anti-inflamatórios por

modulação da expressão genética mediada através dos re c e p t o re sdos corticosteróides (RC) que são encontrados virtualmente emtodas as células. Até agora só foi identificado um tipo de RC quenuma fase de inactividade está ligado a duas moléculas de pro t e í n a sde choque térmico 90 (HSP-90) e a uma molécula de imunofilinap59. A ligação do corticosteróide ao receptor dissocia a ligaçãodeste à HSP-90 resultando numa alteração do complexo cort i c o s-t e r ó i d e - re c e p t o r. Este liga-se às regiões promotoras dos genes alvocom regulação da síntese de mRNA, regulação da produção e liber-tação de citocinas pró-inflamatórias e outras proteínas (Fig. 11).

Vias de administraçãoC o rticosteróides podem ser administrados sistémica (via oral

ou endovenosa) ou topicamente (inalado) no tratamento da doençap u l m o n a r. A administração sistémica é re s e rvada para doentes comasma grave, ou na tentativa de optimizar a função pulmonar emdoentes que se pensa ter um componente de obstrução fixa das viasa é reas, ou ainda em doentes com doença pulmonar periférica comona sarcoidose. Corticosteróides, tais como a prednisona ou metil-p rednisolona, são rapidamente e completamente absorvidos atravésdo tracto gastrointestinal e têm uma grande biodisponibilidade porvia oral. Assim, a administração de corticosteróides por via endo-


39

corticosteroides inalados 06/03/2002 12:28 Página 39

venosa deve ser usada no tratamento das doenças das vias aére a sapenas em circunstâncias excepcionais.

A via inalatória dos corticosteróides é a pre f e rencial no trata-mento das doenças das vias aéreas dada a existência de cort i c o s t e-róides tópicos potentes, eficazes e associados a menores efeitossecundários indesejáveis.

FarmacocinéticaO corticosteróide inalado ideal deveria permanecer o máximo de

tempo possível no pulmão, ter grande actividade intrínseca, baixabiodisponibilidade oral e grande clearance sistémica (o que re s u l-taria em poucos efeitos colaterais sistémicos). Imediatamente apósa inalação de uma dose de corticosteróide com um inalador pre s-surizado, cerca de 10-20% da dose é depositada no pulmão,enquanto que a restante (até 90%) fica retida na orofaringe e édeglutida (Fig. 12). Após a absorção através do tracto digestivoesta é metabolizada no fígado antes de entrar na circulação sisté-mica. Alguns corticosteróides, em particular o budesonide e pro-


40

Fig. 11. Mecanismos de acção dos corticosteróides e receptores dos corticosteróides propostos,na redução da inflamação na asma. Adaptado de Paul O’Byrne.


pionato de fluticasona, são metabolizados (89 e 99% re s p e c t i v a-mente) durante a sua primeira passagem pelo fígado, entrando nac i rculação sistémica como metabolitos inactivos. No entanto, amaioria das drogas não são eficientemente inactivadas na primeirapassagem hepática, podendo entrar na circulação sistémica inalte-radas resultando em efeitos colaterais extrapulmonares (a maioriados quais não desejáveis). É importante lembrar que a dose quechega ao pulmão irá também ser absorvida para a circulação sisté-mica. A absorção a partir do pulmão é rápida e, dado que o fár-maco não sofre metabolização local, poderão ocorrer efeitos extra-p u l m o n a res especialmente quando se estão a utilizar altas doses dec o rticosteróides inalados.

P resentemente existem cinco corticosteróides disponíveis parao tratamento da asma (acetonide de triamcinolona, flunisolide,d i p ropionato de beclometasona, budesonide, propionato de fluti-casona), quatro dos quais comercializados no nosso país (beclo-metasona, flunisolide, budesonide e propionato de fluticasona).Estes corticosteróides inalados diferem nas suas propriedades far-macocinéticas, na sua afinidade para o receptor e potência de acção.


41

Fig. 12. Representação esquemática da farmacocinética dos corticosteróides inalados.


Beclometasona 17,21- dipropionato

A beclometasona inalada tem sido utilizada desde 1972 no tra-tamento da asma. Tem todas as propriedades dos cort i c o s t e r ó i d e slipofílicos. É inicialmente biotransformada no seu metabólito acti-vo no fígado - monopropionato de beclometasona. A metaboli-zação deste parece ser mais lenta que a dos novos cort i c o s t e r ó i d e stópicos, o budesonide e a fluticasona.

Flunisolide

O flunisolide tem uma biodisponibilidade oral de 21% e umabaixa afinidade para os RC (5 vezes menor que o budesonide e 10vezes menor que a fluticasona).

Budesonide

O budesonide tem uma biodisponibilidade oral de 11%, o ques u g e re um alto metabolismo hepático, com uma clearance p l a s m á-tica de 1,3 L/min perto da clearance hepática máxima. Após a ina-lação de uma dose única de 500 µg, o nível sérico máximo é atingi-do aos 30 min e o tempo de semivida é de 2 h, o que sugere umbaixo metabolismo pulmonar. Budesonide tem uma alta afinidadecom os re c e p t o res dos mineralocorticóides (GRMr), 10 vezes supe-rior ao da dexametasona.

Fluticasona

É o corticosteróide inalado mais recente. A sua biodisponibili-dade oral é menor que 1%, a mais baixa dos corticosteróides ina-lados. Isto não é só devido à sua rápida primeira passagem pelofígado, que é 0,87 L/min por 1,73 m 2, mas também pela máabsorção através do tracto digestivo. Tem também a mais alta afi-nidade para os GRMr, sendo 18 vezes superior à dexametasona.

Estudos farmacocinéticos em crianças

Os estudos farmacocinéticos dos corticosteróides têm sido efec-tuados sobretudo em adultos. Em crianças foram efectuados estu-


42


dos farmacocinéticos com o budesonide. Quando se compara adeposição pulmonar e orofaríngea nas crianças e adultos verifica-seque naquelas a deposição pulmonar é inferior e a orofaríngea supe-r i o r. A clearance do budesonide é aproximadamente 50% superiornas crianças. Nos restantes parâmetros a farmacocinética do bude-sonide em crianças é semelhante ao adulto.

Quadro 8. Parâmetros de farmacocinética e farmacodinâmica dos corticosterói-des inalados. Abreviações: RRA (actividade relativa do receptor comparada com adexametasona - RRA = 100), f u (fracção livre de corticosteróide no plasma), CL(c l e a r a n c e corporal total), Vdss (volume aparente de distribuição em s t e a d y - s t a t e) ,T1/2 (semivida plasmática), F o r a l (biodisponibilidade oral), F i n a l ( b i o d i s p o n i b i l i d a d einalada). (Adaptado de Derendorf)

C o r t i c o s t e r ó i d e Fo r a l ( % ) Fi n a l ( % ) fu ( % ) CL (L/h) V ds s ( L ) t1 / 2 ( h ) R R A

Dipropionato de b e c l o m e t a s o n a 1 5 2 5 1 3 2 3 0 - 0 , 1 5 3

F l u n i s o l i d e 2 0 3 9 2 0 5 8 9 6 1 , 6 1 8 0

B u d e s o n i d e 1 1 2 8 1 2 8 4 1 8 3 2 , 8 9 3 5

F l u t i c a s o n a < 1 1 6 1 0 6 9 3 1 8 7 , 8 1 . 8 0 0

A análise das propriedades farmacocinéticas e farm a c o d i n â m i c a sdos corticosteróides inalados disponíveis evidenciam diferenças sig-nificativas. Enquanto que a maioria evidencia clearance s i s t é m i c arápida após absorção, existem diferenças na biodisponibilidade orale taxa de absorção através do pulmão. A absorção pulmonar é umap ropriedade importante, dado que reflete o tempo de perm a n ê n c i apulmonar e assim o tempo de disponibilidade local do fárm a c o .

Efeitos colaterais

Efeitos locais

Os principais efeitos colaterais que ocorrem com baixas dosesde corticosteróides inalados são: candidíase oral (secundária à depo-sição de corticosteróide na orofaríngea) e disfonia. Está descritoo aparecimento de candidíase oral (clinicamente obvia) em 5-10%dos adultos e 1% das crianças a fazer corticosteróides inalados.


43


No entanto, culturas de exsudado orofaríngeo positivas para C a n -dida spp tem sido demonstradas em 45% das crianças e 70% dosadultos a usar corticosteróides inalados. O risco de candidíase éaumentado com o uso concomitante de antibióticos, sendo signi-ficativamente reduzido com a utilização de câmaras expansoras epela lavagem da boca após a inalação.

A disfonia ocorre em cerca de 30% dos doentes, sendo maisf requente nos doentes que usam muito a voz.

Efeitos sistémicos

Doses de corticosteróides inalados superiores a 400 µg/dia emcrianças e 1.000 µg/dia em adultos podem estar associados a efeitoscolaterais sistémicos tais como alterações no crescimento nascrianças, alterações bioquímicas sugerindo efeitos ósseos e supra-- renais nos adultos. Embora o significado clínico destas alteraçõesnão seja significativo, todos os médicos que tratam doentes a fazerc o rticosteróides inalados devem estar conscientes destes efeitos.

Efeitos sobre o eixo hipotalamo-hipófise-supra-renal

Os efeitos dos corticosteróides sobre o eixo hipotalamo-hipó-f i s e - s u p r a - renal (HHA), são medidos por diversos meios. O meiomais comum e mais fácil (também o menos sensível) é a mediçãodos níveis de cortisol sérico de manhã. O método mais sensível é amedição de cortisol em urina de 24 h.

Os corticosteróides inalados não têm o mesmo efeito sobre oHHA. Por exemplo, em crianças tem sido demonstrado um efeitodose-dependente sobre o HHA com doses de beclometasona de200 a 800 µg/dia traduzida através da medição do cortisol urinário.Por oposição, doses de budesonide de 400 µg/dia não causam qual-quer efeito no cortisol urinário, mesmo quando usado durante umano. Em adultos não existe efeito mensurável sobre o HHA comdoses de beclometasona inferiores a 1.500 µg/dia e de budesonidei n f e r i o res a 1.600 µg/dia.

Osteoporose

A osteoporose é uma complicação importante, part i c u l a rm e n t enos doentes de alto risco como as mulheres pós-menopausa. Este


44


efeito ocorre através do aumento da reabsorção óssea e da dimi-nuição da formação óssea resultando num aumento do risco def r a c t u r a s .

Os corticosteróides inalados podem afectar o metabolismoósseo mas não existe qualquer evidência que possam causar osteo-p o rose nas doses convencionais ou que possam aumentar o risco def r a c t u r a s .

Os efeitos dos corticosteróides inalados no metabolismo ósseosão demonstráveis pela medição de osteocalcina sérica, das alte-rações da formação óssea, e da hidro x i p roline urinária medida após12 h de jejum, que acompanha o aumento da reabsorção óssea.

Os efeitos da beclometasona e budesonide na osteocalcina séri-ca e hidro x i p rolina urinária foram medidos em adultos. Ambosinfluenciam os níveis de osteocalcina sérica duma forma dose--dependente, mas apenas a beclometasona aumenta a excreção deh i d ro x i p rolina urinária com doses superiores a 2.000 µg/dia. Emcrianças, doses de budesonide inferiores a 800 µg/dia, e de pro p i o-nato de fluticasona de 200 µg/dia não tem efeito sobre os marc a-d o res bioquímicos de t u rnover ó s s e o .

Foram realizados estudos de densitometria óssea em adultosasmáticos a fazer corticoterapia inalada com beclometasona (dosemédia de 630 µg/dia) durante 2 anos, que não evidenciaram aumen-to de perda óssea.

Atraso de crescimento nas crianças

A corticoterapia sistémica está associada a atraso de cre s c i m e n-to nas crianças. O estudo do efeito dos corticosteróides inaladostem sido uma preocupação constante, sendo acompanhado de algu-mas dificuldades part i c u l a rmente associado a um padrão de cre s-cimento diferente entre as crianças asmáticas e não asmáticas. Mui-tas crianças asmáticas têm um atraso de puberdade (que pode sermaior nas asmas graves), mas que é recuperado na fase adulta comatingimento de alturas normais. Um dos métodos utilizados nestesestudos é a medição do crescimento linear da parte inferior da pern a(mm/semana). Doses diárias de 2,5 mg de prednisona podem inibirtotalmente o crescimento da perna. Em oposição, doses inaladasde budesonide de 400 µg/dia não têm efeito, enquanto que doses debudesonide de 800 µg/dia, 400 µg/dia de BDP, e 200 µg/dia de pro-pionato de fluticasona tem um efeito inibidor. A correlação clínicadestas medições não é conhecida. No entanto, apenas a beclome-


45


tasona com doses inaladas de 400 µg/dia mostra claramente alte-rações no crescimento da parte inferior da perna em estudos re l a-tivamente curt o s .

Psicose

Psicose pode ocorrer em 2% dos doentes a fazer cort i c o s t e r ó i-des sistémicos, mas só ocasionalmente tem sido apontada comoefeito secundário dos corticosteróides inalados. Esta situação re s o l-ve-se imediatamente à sua suspensão.

Risco de infecções pulmonares

Não existe risco aumentado de infecções. Os cort i c o s t e r ó i d e sinalados não aumentam os risco de reactivação de tuberc u l o s e .

Equimoses

As equimoses são um efeito dose-dependente. É raro apare c e rcom utilização de doses inferiores a 1.000 µg/dia e a sua incidênciaaumenta com a idade e duração de tratamento.

Corticosteróides inalados na asma

Patofisiologia da asma

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas emque estão envolvidas várias células, em particular mastócitos, eosi-nófilos e linfócitos T (Fig. 14).


46

Fig. 13. Efeito dos vários corticosteróides sobre o crescimento linear da parte inferior da perna.Adaptado de Barnes.



47

Fig. 14. Interacção de células e mediadores na asma.

Em indivíduos susceptíveis, esta inflamação causa episódiosre c o rrentes de sibilância, dispneia, aperto torácico e tosse. Estessintomas estão geralmente associados a limitação do fluxo aére o ,reversível pelo menos parcialmente, espontaneamente ou por acçãoda terapêutica. A inflamação também causa um aumento da re s-posta das vias aéreas a uma variedade de estímulos (Fig. 15).

Normas de utilização dos corticosteróides na asma

A eficácia dos corticosteróides inalados no tratamento da asmaestá bem documentada nos consensos internacionais, re c o m e n-dando o seu uso como terapêutica de primeira linha em todas asf o rmas de gravidade da asma com excepção da asma interm i t e n t e( Tabela 2). No tratamento da asma dispomos de dois grandes gru-pos de medicamentos: as medicações de alívio rápido e as medi-cações preventivas de longo termo que mantêm as asmas persis-tentes controladas livres de sintomas e de crises (Quadro 9). A


medicação preventiva a longo prazo tem preponderantemente umaacção sobre a inflamação. Se a inflamação não é controlada os sin-tomas persistirão e pode terminar numa obstrução irreversível comdeclínio da função pulmonar ao longo do tempo.


48

Fig. 15. Factores envolvidos no início de asma. Intervenções primárias e secundárias.


Quadro 9. Classificação da gravidade da asma (GINA)

G r a v i d a d e S i n t o m a s Sintomas nocturnos Peak-flow e PEF

Grau 1 < 1 vez/semana. ≤ 2 vezes/mês F E V1 ≥ 80% doI n t e r m i t e n t e Assintomático com valor previsto.

PEF normal entre Variabilidade doc r i s e s PEF < 20%

Grau 2 ≥ 1 vez/semana > 2 vezes/mês F E V1 ≥ 80% doLigeira persistente m a s valor previsto.

< 1 vez/dia Variabilidade doPEF 20-30%

Grau 3 Diário. Uso de beta- > 1 vez/semana F E V1 > 60%Moderada -agonistas < 80% do valor p e r s i s t e n t e diariamente. Crises p r e v i s t o .

afectam actividade Variabilidade doPEF > 30%

Grau 4 Contínuos. Limitação F r e q u e n t e s F E V1 ≤ 60% doGrave persistente das actividades de valor previsto.

vida diária Variabilidade doPEF > 30%

Quadro 10. Terapêutica preventiva a longo prazo (GINA)

S u b s t â n c i a Acção terapêutica Via de administração

C o r t i c o s t e r ó i d e s Efeito anti-inflamatório Via inalatóriaVia oral

Cromoglicato de sódio Efeito anti-inflamatório Via inalatória

Beta-agonistas de longa acção Efeito broncodilatador. Via inalatóriaEfeito anti-inflamatório?

Teofilina de libertação lenta Efeito broncodilatador. Via oralEfeito anti-inflamatório?Efeito imunomodulador?

Moduladores dos leucotrienos Efeito anti-inflamatório Via oral


49


Quadro 11. Tratamento preventivo em adultos e crianças com mais de 5 anos deidade (GINA)

G r a v i d a d e Necessidade de terapêutica preventiva a longo prazo

Grau 1 Não necessária

Grau 2 Corticosteróides inalados em doses baixas (200-500 mcg)ou moduladores dos leucotrienos ou cromoglicato de sódio (indivíduosjovens e em asma de exercício).Se necessário adicionar:Teofilina de libertação lenta ou beta-agonista de longa acção se persistirem s i n t o m a s

Grau 3 Corticosteróides inalados em doses mais elevadas ≥ 500 mcge se necessário associar:beta-agonista de longa acção (sintomas nocturnos, asma de exercício) ou teofilina de libertação lenta

Grau 4 Corticosteróides inalados em altas doses, 800-2.000 mcg ou maise beta-agonistas de longa acção e/ou teofilina de libertação controlada.Corticoterapia oral de longo termo ou apenas nos períodos de a g r a v a m e n t o

Quadro 12. Tratamento preventivo em crianças com menos de 5 anos (GINA)

G r a v i d a d e Necessidade de terapêutica preventiva a longo prazo

Grau 1 Não necessária

Grau 2 Corticosteróides inalados em doses baixas (200-400 mcg)ou cromoglicato de sódio (uso de MDI com câmara expansora e máscarafacial ou nebulizador)

Grau 3 Corticosteróides inalados em doses mais elevadas 400-800 mcg diariamente (uso de MDI com câmara expansora e máscara facial) ou nebulização com budesonide ≤ 1 mg bid

Grau 4 Corticosteróides inalados em altas doses• MDI com câmara expansora e máscara facial > 1 mg/dia• Nebulização com budesonide > 1 mg bid• Se necessário associar corticosteróides orais - a menor dose possível emesquema de dias alternados em toma única matinal


50


Corticóides inalados na doença pulmonar obstrutivacrónica

Inflamação na doença pulmonar obstrutiva crónica

Consideráveis pro g ressos foram realizados na compreensão dosmecanismos celulares e moleculares na asma como doença infla-matória. O mesmo não se passa com a doença pulmonar obstru t i v acrónica (DPOC). Esta entidade clínica tem sido fre q u e n t e m e n t etratada clinicamente como uma “asma” com má resposta à medi-cação. Mas, estas duas entidades clínicas são muito diferentes emt e rmos de mecanismos celulares, mediadores de inflamação e re s-posta ao tratamento.

O mecanismo da inflamação na DPOC difere significativamenteem relação à asma, com activação dos macrófagos no tracto re s p i-ratório, libertação dos factores quimiotácticos dos neutrófilosincluindo IL8 e LTB4. Estas células libertam as proteases re s p o n s á-veis pela lesão do tecido conjuntivo pulmonar e estimulação des e c reção mucosa. Estas enzimas são habitualmente equilibradas pelos


51

Fig. 16. Mecanismos inflamatórios na DPOC.


i n i b i d o res das proteases incluindo alfa-1-antitripsina, inibidor dal e u c o p rotease secretora (SLPI). Células T citotóxicas (CD8+) estãotambém envolvidas na cascata inflamatória na DPOC (Fig. 16).

No entanto, alguns doentes com DPOC também têm asma(10%). As duas doenças são caracterizadas por uma alteração ven-


52

Fig. 17. Overlap entre asma e DPOC.

Fig. 18. Processo patofisiológico na DPOC.


tilatória obstrutiva e por um processo inflamatório crónico per-sistente, mas a natureza da inflamação e a patofisiologia difere mm a rcadamente (Figs. 17 e 18).

Normas de tratamento na DPOC

O comité GOLD (Global Initiative for Chronic Obstru c t i v eLung Disease) desenvolveu recomendações para o estudo e trata-mento destes doentes (Quadro 13).

Quadro 13. Recomendações no tratamento dos doentes com DPOC. Comité GOLD

I n t e r v e n ç ã o R e c o m e n d a ç ã o

Interrupção de hábitos tabágicos É a única intervenção que interfere nodeclínio a longo prazo da função pulmonar

B r o n c o d i l a t a d o r e s A via inalatória é a preferida, regularmente ou na presença de sintomas. Beta-2-agonistas ou anticolinérgicos (só ou em combinação). Xantinas como segunda opção

Corticosteróides inalados Evidência de vantagem como segundaterapêutica, mas não interfere a longo prazo no declínio da função pulmonar

Corticosteróides orais Tratamento das exacerbações agudas

Mucolíticos, cromonas, antibióticos, Não recomendado de rotinaa n t i t ú s s i c o s

Alguns estudos têm sugerido que o tratamento prolongado comc o rticosteróides inalados em doentes com DPOC possa diminuir ac a rga neutrofílica das vias aéreas, com diminuição dos níveis séricosde IL8. No entanto, estes estudos têm-se re p o rtado a períodosrelativamente curtos de tratamento. O resultado dos estudos efec-tuados com corticosteróides inalados em doentes com DPOC está-vel que não respondem a corticosteróides orais têm sido contro-versos mostrando ou negando melhoria da sintomatologia ou dasexacerbações numa fase imediata, sendo consistentes na não inter-ferência no declínio da função pulmonar ao longo do tempo. Emcontraste com este efeito ambíguo dos corticosteróides em doentes


53


com DPOC estável, tem-se comprovado a eficácia desta classe demedicamentos nas exacerbações agudas. Em geral, estes estudosmais recentes apoiam as recomendações actuais da Sociedade To r á-cica Britânica para o uso de corticosteróides inalados em doentescom DPOC.

Quadro 14. Normas da Sociedade Torácica Britânica para o uso de corticosteroidesnos doentes com DPOC

Doentes estáveis Ensaio de corticosteróide oral ou inalado em todos os doentes com doença moderada ou grave ou com usoexcessivo de broncodilatadores. Instituir corticosteróide inalado nos doentes com melhoria de FEV1 superior a 15%

Deterioração a longo prazo Sem recomendações

Exacerbações agudas Uso de corticosteróides sistémicos em doentes que já faziam essa medicação, com resposta prévia, falha na resposta aos broncodilatadores, primeira apresentação

ComentáriosO reconhecimento da importância da inflamação na patogénese

da asma valorizou a eficácia dos corticosteróides no seu tratamento.Durante a última década houve uma evolução importante em term o sde conhecimento dos mecanismos pelos quais os cort i c o s t e r ó i d e smodelam a expressão genética com consequente diminuição da infla-mação na asma. A utilização dos novos corticosteróides inalados(budesonide e fluticasona) mais potentes, com rápido clearance a p ó sa absorção, baixa biodisponibilidade oral, alta afinidade para os RCe com produção de metabólitos relativamente inactivos, perm i t e -nos um melhor controlo da inflamação da asma com menos efeitosc o l a t e r a i s .

A eficácia do tratamento com corticosteróides inalados na asmanão pode ser extrapolada para a DPOC, devendo na atitudeterapêutica ser bem ponderada a vantagem clínica da sua utilização.


54


Antibióticos

O prognóstico das infecções respiratórias depende além dav i rulência dos micro rganismos implicados, da eficácia dos meca-nismos de defesa naturais do doente e da instituição de terapêuticaa d e q u a d a .

Os antibióticos re p resentam uma das maiores conquistas damedicina moderna, permitindo lutar contra os agentes infecciosos.

No combate ao agente infectante com as suas sensibilidades eresistências, a concentração local do agente antimicrobiano noó rgão infectado é um factor relevante na eficácia da terapêuticaa n t i b i ó t i c a .

A penetração do antibiótico no tecido pulmonar depende fun-damentalmente, do grau de inflamação ou fibrose existente e dasp ropriedades fisicoquímicas de cada família de antibióticos. Se paraalguns antibióticos com menor penetração tecidular é possívelaumentar a dose sistémica sem consequências nefastas, para outro sagentes com janela terapêutica mais apertada, tal como os amino-glicosídeos, a potencial indução de toxicidade torna-se limitadora.

A administração do antibiótico por injecção no lúmen traquealou aerossolização por nebulizador, permitindo uma elevada con-centração no local da infecção com reduzido risco de toxicidadesistémica, parece assim uma opção a considerar em situações espe-cíficas. A sua eficácia e segurança foram já provadas inequivoca-mente nas infecções do tracto respiratório em doentes entubadosnas unidades de cuidados intensivos (UCI).

A patologia pulmonar em causa, o padrão respiratório do doen-te e o diâmetro das partículas aerossolizadas (idealmente entre 2 e5µ), são os factores responsáveis pela biodisponibilidade do fár-maco e consequentemente pela sua eficácia.

A antibioterapia em aerossol permite interv i r, quer em situaçõesde infecção estabelecida - frequentemente em associação com anti-bioterapia sistémica, quer em situações de colonização - pre v e n i n-do a infecção.

A diferenciação exacta entre colonização e infecção das viasa é reas não é clara na maioria das situações da prática clínica. Ossintomas e sinais físicos, tais como o estado geral, hipert e rmia e ovolume e características da expectoração, fundamentados por vezespor um agravamento radiológico e/ou da função pulmonar, são


55

antibioticos 06/03/2002 12:25 Página 55

dados a acrescentar à informação laboratorial. Esta última, funda-mental no isolamento em cultura do micro o rganismo (pode ser omesmo na colonização e na infecção) e no resultado do antibio-grama, carece na maior parte das situações de avaliação quantitati-va celular, não permitindo com segurança definir colonização oui n f e c ç ã o .

O diálogo entre o clínico e o microbiologista é em algumassituações de grande utilidade. Só assim é possível a integração daclínica com o resultado da análise das secreções brônquicas, paracom senso ser decidido da necessidade de instituição de antibio-terapia e qual a via de administração mais adequada.

A antibioterapia em aerossol deve cumprir determinadas nor-mas de segurança. É necessário que o ventilador tenha além de fil-t ro de entrada de ar, filtro bacteriano, válvula unidireccional paraentrada e saída de ar e uma peça bucal em T, com drenagem para oexterior do local onde é feita a nebulização, para eliminação doantibiótico expirado. Todo o material deve ser cuidadosamentelavado e seco após cada utilização, antes de ser guardado. O nebu-lizador deve ser substituído de 3/3 meses.

As empresas fornecedoras dos nebulizadores domiciliáriosdispõem deste tipo de apare l h o s .

Na década de quarenta utilizada apenas na pre v e n ç ã o / t r a t a-mento da infecção bacteriana das bronquiectasias da fibrose quística(BFQ), a antibioterapia em aerossol é actualmente utilizada empatologia variada. São exemplo: a prevenção/tratamento da infecçãobacteriana das bronquiectasias com outra etiologia que não a FQ(BOE); a prevenção/tratamento da pneumonia bacteriana nosoco-mial dos doentes com entubação orotraqueal ou traqueostomiza-dos, internados em UCI; a prevenção/tratamento das infecçõesfúngicas (aspergiloma, aspergilose pulmonar); o tratamento dasagudizações de bronquite crónica.

Bronquiectasias da fibrose quística (BFC)A f i b rose quística é uma doença hereditária autossómica re c e s-

siva. Caracteriza-se por uma alteração no transporte dos iões clo-reto através da membrana epitelial das glândulas exócrinas, cau-sando uma diminuição no conteúdo de água das suas secreções. Adoença atinge pre f e rencialmente o pulmão e o tubo digestivo (espe-cialmente o pâncreas), com a presença de muco espesso. Uma em 25pessoas são port a d o res do gene da fibrose quística, e um em cada


56


2.500 nados vivos tem a doença. Hoje, a sobrevida média dos doen-tes é de cerca de 30 anos, reflectindo enormes avanços no diagnós-tico precoce e em programas intensos de tratamento instituídos abinício, fruto por sua vez de intensa investigação.

A nível pulmonar, à dilatação e hipert rofia das glândulas brôn-quicas, segue-se a obstrução dos brônquios com rolhões de mucofacilitando a colonização bacteriana; a consequente infecção vaicontribuindo para a pro g ressiva destruição do tecido pulmonar. Ainfecção pulmonar previamente causada pelo Haemophilus influen -za e Staphylococus aure u s, é hoje mais frequentemente causada pelaPseudomonas aeru g i n o s a, que por mecanismos imunológicos levamais tarde ou mais cedo ao aparecimento de bronquiectasias deextensão variável. Os antibióticos, complementarmente à cinesi-terapia respiratória e à dornase alfa, são uma das pedras basilares daa b o rdagem terapêutica destes doentes prevenindo e tratando asinfecções crónicas re c o rrentes são assim, responsáveis pelo aumen-to de sobrevida e qualidade de vida.

Aminoglicosídeos, betalactâmicos e polimixinas, têm sido objec-to de estudos vários quanto à sua eficácia na forma de aerossol, nap revenção da infecção/colonização a P s e u d o m o n a s, e tratamentodas exacerbações agudas de doença pulmonar.

Os aminoglicosídeos têm sido a classe de antibióticos em aero s s o lmais exaustivamente estudada. Os resultados até agora encontradosevidenciam melhoria da função pulmonar, diminuição do número decolónias de Pseudomonas na expectoração, da utilização de outro santibióticos e ainda do número de hospitalizações. Já no tratamentoda doença agudizada, os dados da literatura apontam para a vanta-gem da associação de antibióticos inalados aos administrados por viap a rentérica ou oral.

A classe das polimixinas (colimicina) tem igualmente sido objec-to de investigação, já que estas atingem elevadas concentrações notracto respiratório com baixa absorção sistémica e risco diminutodo desenvolvimento de estirpes de Pseudomonas aeruginosa o uoutras, e baixo índice de efeitos secundários. Também aqui é des-crito o seu efeito terapêutico quando administradas isoladamenteou em associação com outros antibióticos inalados ou orais.

Estão publicadas recomendações para o uso destes antibióticos- Idade superior a 6 anos, FEV1 e n t re 25 e 75% do valor teórico,colonização com P. aeru g i n o s a, perfil de adesão ao tratamento ins-t i t u í d o .


57


São vários os factores que influenciam os resultados destaterapêutica específica; uns inerentes às características do própriomuco, outros à farmacocinética dos antibióticos, outros ainda re l a-cionados com a opção do nebulizador a utilizar, e, não menosi m p o rtantes, os inerentes ao próprio doente.

Os esquemas de tratamento são diferentes de acordo com oobjectivo a atingir, e variam de estudo para estudo. São tratamentoscontínuos ou intermitentes, por períodos de tempo mais ou menosp ro l o n g a d o s . Estes doentes re q u e rem obviamente uma monitori-zação estruturada e personalizada.

A investigação nesta área continua, determinados que estãonovos objectivos - perfil de segurança, efeito nas exacerbações,p rotecção contra infecções, tempo de duração do tratamento emanutenção do seu efeito.

Bronquiectasias com outra etiologia que não a FQ(BOE)

As bronquiectasias são a anormal dilatação e distorção crónicados brônquios, causada pela destruição dos componentes elástico emuscular da parede brônquica, originando uma drenagem insufi-ciente, com a consequente retenção de secreções nas áreas afectadase colonização bacteriana. Estes doentes têm maior pre d i s p o s i ç ã opara infecções do tracto respiratório inferior, perpetuando-se oc í rculo vicioso, onde a inflamação leva à destruição pro g ressiva dotecido pulmonar, o que por sua vez facilita a colonização e novosepisódios de infecção.

A grande variedade e disponibilidade de antibióticos, associadaà melhoria da qualidade de vida da população em geral e a pro g r a-mas de vacinação adequados (sarampo e a tosse convulsa), perm i t i-ram nas últimas décadas aumentar a longevidade, melhorar o pro g-nóstico e diminuir a mortalidade provocadas pelas bro n q u i e c t a s i a s .Contudo, esta entidade clínica apresenta ainda uma morbilidadesignificativa provocada fundamentalmente pelas infecções bacte-rianas re c o rrentes ou crónicas, difíceis de controlar devido ao fre-quente desenvolvimento de resistência aos antibióticos. A per-sistência da infecção conduz a médio/longo prazo a situações deinsuficiência card i o - respiratória de maior ou menor gravidade.

As bactérias mais frequentemente isoladas na expectoração es e c reções brônquicas do doente com bronquiectasias são: H a e -


58


mophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catar-rh a l i s e Pseudomonas aeruginosa (mucoide e não mucoide - 10%).

O agente bacteriano envolvido na infecção pode ser determ i-nante no prognóstico da doença. Tal como na fibrose quística acolonização/infecção por Pseudomonas aeruginosa a s s o c i a - s ea doença pulmonar mais extensa, com obstrução brônquica maisacentuada e mais rápido declínio da função pulmonar.

Uma vez que a colonização/infecção tem um papel central comofactor causal na perpetuação das bronquiectasias, a redução dapopulação microbiana torna-se o principal objectivo na abord a-gem terapêutica desta patologia.

Os antibióticos devem ser sempre usados de forma complemen-tar com o tratamento não farmacológico nas situações patológicasque cursam com retenção e acúmulo de secreções brônquicas: cine-siterapia respiratória (supervisionada e autodrenagem), hidrataçãoabundante, fluidificantes, bro n c o d i l a t a d o res e outros agentes quep romovam a higiene brônquica. Usadas em conjunto, as técnicas ded renagem e limpeza das vias aéreas e o tratamento farm a c o l ó g i c o ,associação com efeito cumulativo, optimizam mutuamente a eficácia,contribuindo assim para impedir a pro g ressão da doença, nomea-damente pre s e rvando a função re s p i r a t ó r i a .

Na infecção aguda e de acordo com alguns estudos, o antibióti-co sistémico pode ser utilizado em conjunto com o mesmo ou outroantibiótico em aerossol, com melhoria dos resultados obtidos.

Dos vários regimes de antibioterapia preventiva possíveis, aantibioterapia em aerossol é a mais utilizada principalmente se oagente colonizante é a Pseudomonas aeru g i n o s a; nesta situaçãoo tratamento antibiótico deve ser utilizado o mais pre c o c e m e n t ep o s s í v e l .

Apesar dos avanços recentes, continuam ainda por estabelecer,quer o tipo mais adequado de aerossolterapia, quer a dose óptima aa e rossolizar (bioequivalência com outras vias de administração domesmo fármaco e definição da concentração inibitória mínima)para os diferentes antibióticos.

Alguns aminoglicosídeos (tobramicina, gentamicina) e a colis-tina são os fármacos mais vezes re f e renciados na literatura e comm e l h o res resultados. São menos frequentemente utilizados a cef-tazidima, a kanamicina, a sisomicina, a netilmicina, a cefaloridina,a ticarcilina, a carbenicilina, o imipenem e a amoxicilina.

Alguns autores defendem a utilização pre f e rencial de colistinaem aerossol, argumentando que esta tem eficácia similar à da tobra-


59


micina com rara ocorrência de resistências; acresce ainda que, seeventualmente surgir resistência à colistina em aerossol tere m o sainda disponível a tobramicina para uso inalatório e/ou sistémico,não sendo o contrário viável, uma vez que a colistina por via sisté-mica é muito tóxica.

No Departamento de Pneumologia do CHVN Gaia, está emcurso um trabalho prospectivo com utilização de colistina em nebu-lização, em doentes com bronquiectasias e colonização brônqui-ca com Pseudomonas aeruginosa. Este estudo tem como objectivoa prevenção das agudizações respiratórias e das suas consequên-cias a curto e longo prazo. Os dados pre l i m i n a res apontam pararesultados clínicos e funcionais satisfatórios e melhoria da quali-dade de vida nestes doentes.

Pneumonia bacteriana nosocomial - Doentes ventila-dos ou traqueostomizados - Unidade de CuidadosIntensivos

Uma das complicações mais frequentes e graves do doente emventilação mecânica é a pneumonia associada ao ventilador (68%).O micro o rganismo mais agressivo (extremamente resistente à maio-ria dos antibióticos) e mais vezes isolado é a Pseudomonas aeru -ginosa, causadora de grande morbilidade e mort a l i d a d e .

Neste tipo de doentes com extensa infecção e inflamação bro n-c o p u l m o n a r, a terapêutica antibiótica por via sistémica tem mápenetração tecidular e é muitas vezes ineficaz. Por esta razão (ape-sar de controverso) várias UCI utilizam actualmente associaçõesde antibioterapia inalada e sistémica com resultados que pare c e ma n i m a d o re s .

Infecções Fúngicas (aspergiloma, aspergilose pulmonar)

Até à data a experiência com a instilação intracavitária e a aero s-soloterapia de fármacos antifúngicos é bastante limitada.

Ainda que pouco divulgada a instilação intracavitária de nistati-na ou anfotericina B, tem sido utilizada desde 1970, com re s u l t a d o se n c o r a j a d o res em doentes sintomáticos com aspergiloma inoperá-vel (a utilização de antifúngico por via sistémica é fre q u e n t e m e n t ei n e f i c a z ) .


60


A prevenção da infecção fúngica, nomeadamente por A s p e rg i l l u snos doentes granulocitopénicos, é aplicada com frequência, estan-do descritos bons resultados na prevenção da aspergilose invasiva(anfotericina B em spray nasal - colonização da orofaringe; anfo-tericina B em aerossol - colonização do tracto respiratório infe-rior). A tolerância local aos antifúngicos é aceitável, sendo a toxi-cidade sistémica despre z í v e l .

Agudização de bronquite crónicaDescrita recentemente na literatura, a utilização de antibiote-

rapia em aerossol nas agudizações de bronquite crónica, como com-plemento da antibioterapia sistémica (prevenção de re s i s t ê n c i a s ) ,p a rece ter resultados favoráveis. São necessários mais estudos nestaá rea para comprovar esta evidência, de forma a que de futuro sepossa aplicar com segurança na prática clínica.


61


Outros

Pentamidina e síndrome de imunodeficiência adquirida

A pentamidina, derivado aromático da diamidina, é uma dasterapêuticas s t a n d a rd da pneumonia por Pneumocystis carinii, par-t i c u l a rmente nos doentes com síndrome de imunodeficiência adqui-rida. Embora com eficácia evidente no tratamento da pneumonia degravidade ligeira, e indicado na intolerância ou na ausência de re s-posta ao trimethoprim-sulfamethoxazole, a sua contribuição maisválida é como agente profilático nos doentes em risco de desen-volver este tipo de pneumonia. A este propósito, estudos pro s p e c-tivos e controlados demonstram uma redução em mais de 80% nasrecaídas antes dos seis meses.

Estas formas de pneumonia, ou outras infecções bacterianas,são habitualmente de gravidade ligeira e com mortalidade queronda os 9% dos casos.

Da sua associação com a vacina pneumocócica polivalente,resulta a prevenção da pneumonia bacteriana mais frequente nesteg rupo de doentes - a pneumonia a S. pneumoniae.

A pentamidina em aerossol é administrada por períodos detempo prolongados, habitualmente superiores a um ano e em re g i-mes de dosagem variáveis. Os efeitos secundários minor - tosse edispneia aguda - são relativamente raros; leucopenia e neutro p e-nia têm sido referênciados com maiores doses do fármaco.

Os efeitos major - pneumocistose extrapulmonar - não têm sidodescritos na literatura. Na profilaxia da pneumonia por P n e u -mocystis carinii nos transplantados de medula óssea, a pentamidinainalada não mostra vantagens perante outros fármacos, estandomesmo demonstrado, uma maior incidência de outras infecções em a i o res índices de mortalidade ao ano.

Estudos e ensaios têm contudo demonstrado que a quimiopro-filaxia prolongada, mais de 2 anos, com pentamidina inalada, conduza um declíneo da função pulmonar por induzir ligeira restrição eo b s t rução associadas. Os mesmos estudos não evidenciam qualquerrelevância clínica para este efeito. Assim a pentamidina inalada éconsiderada como uma terapêutica profilática segura, e indicada nodoente em ambulatório.


63

outros 06/03/2002 12:31 Página 63

Inibidores da neuraminidase do Vírus Influenza

O vírus Influenza do tipo A e B é altamente infeccioso, e oss u rtos da doença ocorrem tipicamente na forma de epidemias sazo-nais com gravidade e extensão variáveis. Continuam a ser re s p o n-sáveis por número considerável de mortes (epidemias anuais).F requentemente a infecção desencadeia ou agrava uma doença sub-jacente (doença respiratória, card i o v a s c u l a r, diabetes), ou originamesmo a pneumonia vírica ou bacteriana. A real morbilidade eimpacto na vida quotidiana do doente e nos custos em saúde, temp romovido estudos e ensaios com vista a uma prevenção e trata-mento eficazes.

O melhor método para prevenir a infecção e suas complicaçõesé a vacinação.

Idosos e indivíduos em risco são habitualmente a populaçãoalvo da vacina.

Os fármacos antivíricos, conhecidos há mais de 30 anos, sãouma terapêutica adjuvante às vacinas. Têm limitado espectro deactividade, desenvolvem mais ou menos rapidamente re s i s t ê n c i a sf a rmacológicas, e apresentam um perfil de segurança algo desfa-v o r á v e l .

P rosseguindo a investigação neste campo, surge uma nova classede fármacos - os inibidores da neuraminidase. Entre nós, o Zana-mivir está comercializado na forma de aerossol, disponível em disk-h a l e r. É um antivírico com actividade extracelular, inibindo a re p l i-cação do vírus no epitélio do tracto re s p i r a t ó r i o .

A sua actividade como agente profilático (profilaxia de curt aduração ou mesmo quimioprofilaxia de longa duração, continua aser objecto de estudo.

Os resultados apontam para uma resposta entre 79 e 84%.Contudo está já aprovado no tratamento na doença aguda não

complicada, em doentes com mais de 12 anos e com sintomasrecentes (nunca superiores a 2 dias).

Os ensaios clínicos com o Zanamavir inalado datam de 1994.Na dosagem habitual de 10 mg bid por período de 5 dias, evidenciarapidez no alívio dos sintomas e redução na duração da doença,quer na infecção a Influenza A e B.

Reduz a frequência de prescrição de antibióticos em cerca de40% para as complicações respiratórias apenas das vias aéreas infe-r i o res. O Zanamavir intranasal tem demonstrado eficácia clínicana doença das vias aéreas superiore s .


64

outros 06/03/2002 12:31 Página 64

A p resenta um bom perfil de segurança - atinge baixas concen-traçoes séricas, sendo excretado por via renal na forma inalterada;a incidência de efeitos secundários e o potencial de interacçõesmedicamentosas, embora a considerar, não limitam a sua indicação.

Questões relacionadas com o seu real benefício em algumassituações - idosos, crianças de idade inferior a 12 anos, gravidez,doença obstrutiva das vias aéreas e doente imunocompro m e t i d o ,mamtem-se ainda hoje controverso. A investigação progride nestaá re a .

Agentes mucolíticos e fluidificantesNum passado mais ou menos recente, assistimos à utilização

destas substâncias quase por rotina na prática diária do tratamentode inúmeras situações clínicas.

A N-acetilcisteína tem indicações e benefício contro v e r s o ,nomeadamente na patologia respiratória obstrutiva crónica. Estárecomendada a administração prévia concomitante de bro n c o d i-l a t a d o res beta-agonistas, com vista à prevenção do bro n c o e s p a s-mo potencialmente induzido.

Já a dornase alfa recombinante tem hoje indicações e eficáciadevidamente comprovadas. Datam da década de cinquenta as inves-tigações sobre esta enzima.

Em 1996, é aprovada definitivamente pela FDA no tratamentoda Fibrose Quística.

É uma substância biotecnológica disponível em ampolas des-c a rtáveis para preparação de aerossol, a administrar na dose médiadiária de uma ampola e utilizando aparelhos de nebulização apro-priados - os nebulizadores compre s s o res com peça bucal para ina-lação e acessórios específicos à semelhança do recomendado para osa n t i b i ó t i c o s .

P romovendo a lise de grandes quantidades de ADN dos leu-cócitos, leva à rarefação do muco viscoso que obstrui os brônquios,melhorando a função pulmonar, a capacidade para as actividadesda vida diárias, a longo prazo o risco de infecçôes, necessidade detomas frequentes de antibióticos, e mesmo de hospitalizações.

Tem mostrado, assim, ser eficaz como adjuvante no tratamentode crianças e adultos port a d o res de Fibrose Quística, pese emboraa resposta individual de cada um. A cinesiterapia respiratória con-tribui decisivamente para um maior benefício conseguido.


65

outros 06/03/2002 12:31 Página 65

Os efeitos secundários observados pelos doentes são geralmentel i g e i ros e desaparecem por si mesmo ao fim de algumas semanasde tratamento. Não é certo que não existam riscos para o feto oupara o lactente.

Uma vez reconhecidos os efeitos da dornase alfa na Fibro s eQuística e resolução de atelectasias de lobos pulmonares originadaspor retenção de secreções, investigou-se a sua actividade comoagente terapêutico em adultos com Bronquiectasias Idiopáticas. Oobjectivo era conseguir diminuir o número de exacerbações e con-sequente frequência do uso de antibióticos, com melhoria da funçãopulmonar e qualidade de vida dos doentes. Embora os estudos eensaios sejam ainda reduzidos nesta área, não está provada a efi-cácia clínica da dornase alfa nesta patologia. Na maior parte dosdoentes com Broquiectasias Idiopáticas, ao contrário das Bro n-quiectasias da Fibrose Quística, a doença é pre d o m i n a n t e m e n t edifusa ou então confinada aos lobos inferiores do pulmão, estandopor isso a drenagem das secreções mais dificultada; são também nasua grande maioria doentes mais idosos que parecem tolerar melhora presença de secreções brônquicas viscosas e espessas, e já com osseus mecanismos de limpeza brônquica debilitados.

Até agora, por se verificar aumento do número de exacerbaçõese até agravamento da função pulmonar, a dornase alfa não está indi-cada no tratamento das Bronquiectasias Idiopáticas.


66

outros 06/03/2002 12:31 Página 66

Terapêutica inalatória.Que futuro?

O conhecimento de que algumas doenças do aparelho re s p i r a-tório se devem a mutações de genes específicos, possibilitou que,na última década, a investigação em novas formas de tratamentose dirigisse à utilização de material genético para combater essasmesmas alterações.

A finalidade da terapêutica genética é tentar modificar o pro-grama genético das células para que essa nova informação possacompensar uma doença de carácter hereditário ou adquirida.

Esta forma de terapêutica consiste essencialmente na trans-ferência de um gene “normal” para a célula alvo e que a suae x p ressão se faça de forma duradoura e sem acarretar toxicidadeadicional. Para que o material genético penetre na célula é neces-sário a sua transferência através de vectores de transporte (habi-tualmente os lipossomas ou vectores virais).

Os vectores virais, part i c u l a rmente os adenovírus, ofere c e mvárias vantagens - uma transferência de genes eficiente para váriostipos de células, incluindo as que não se encontram em divisão;altos níveis de expressão do gene libertado nas células alvo. As des-vantagens são a expressão transitória desse gene e a indução dereacção inflamatória sistémica e local.

Os lipossomas parecem ter menos eficácia como vectores det r a n s p o rte, mas a resposta inflamatória local ou geral é bastantemenos pro n u n c i a d a .

Uma área de interesse nesta terapêutica é a possibilidade datransferência genética se poder processar directamente para as célu-las alvo (epitélio das vias aéreas ou pulmão), por instilação dire c t aou por aero s s o l i z a ç ã o .

A investigação clínica tem sido dirigida fundamentalmente aotratamento de fibrose quística. No entanto, quer a deficiência em α1--antitripsina, quer outro tipo de doenças não hereditárias (doençasv a s c u l a res, carcinoma brônquico e mesotelioma maligno), têm sidoobjecto de estudo no sentido de aplicar a terapêutica génica noc o n t role da doença. Na patologia neoplásica, a finalidade destaterapêutica será a eliminação das células anómalas, respeitando as


67

que futuro 06/03/2002 12:32 Página 67

células normais. A transferência de genes normais para as célulastumorais visará a destruição destas células ou a sua norm a l i z a ç ã o .

A deficiência em alfa-1-antitripsina (alfa-1-AT) re p resenta outradas doenças congénitas em que a utilização da terapêutica génicase revela promissora. Esta patologia re p e rcute-se fundamental-mente no parênquima pulmonar, verificando-se a sua destru i ç ã os e m p re que as taxas de alfa-1-AT são insuficientes para pro t e g e ras células alveolares da elastase dos neutrófilos.

Vários ensaios clínicos visam a introdução do ADN do gene daa l f a - 1 - AT nas células pulmonares ou até nos hepatócitos. No entan-to, ainda nenhum destes estudos demonstrou um aumento signifi-cativo e duradouro das taxas de alfa-1-AT, de forma a corrigir asmanifestações da doença.

Pode-se concluir que nestas ou noutras patologias em que aterapêutica génica tem sido ensaiada, o principal obstáculo ao seudesenvolvimento é a dificuldade na transferência de genes, estávele sem induzir reacção inflamatória import a n t e .

Para a deficiência em alfa-1-AT é possível a utilização há váriosanos de terapêutica de substituição (ou reposição), no controle dossintomas. Através da transferência de alfa-1-AT exógena para os o ro dos doentes, é possível fazer subir os níveis de alfa-1-AT atéum valor mínimo eficaz e de forma duradoura. A administraçãopor via endovenosa (60 mg/kg) e com periodicidade semanal, re v e-lou-se eficaz e é recomendada actualmente.

A utilização da via inalatória para libertação de alfa-1-AT dire c-tamente no pulmão é uma alternativa atractiva e com vantagenspotenciais em relação à administração e.v. :

• A substância é libertada directamente nos locais lesados.• A dose necessária é menor e com menos custos.• A administração sob a forma de aerossol é mais familiar para

os doentes e médicos.• Os doentes podem auto-administrar a medicação.Alguns ensaios clínicos têm utilizado a dose de 100 mg alfa-1-

AT de 12/12 h durante uma semana, através de nebulizador comcapacidade para emitir partículas de alfa-1-AT ≤ 3 µm de diâme-t ro de forma a atingir as vias aéreas inferiores. É possível, com estaf o rma de administração, fazer subir os níveis de alfa-1-AT até umvalor mínimo protector sem acarretar efeitos adversos. Esta moda-lidade terapêutica necessita ainda de estudos clínicos adicionais,para ser utilizada na prática clínica.


68


A utilização da via inalatória no tratamento de outras patologiasonde até agora se utilizava a via sistémica é uma das linhas de pes-quisa actuais.

Na s a rcoidose vários estudos têm sido realizados para avaliar aeficácia dos corticóides inalados no controle da doença.

O budesonide tem sido o corticóide mais fre q u e n t e m e n t eensaiado, embora a fluticasona e o flunisolide possam ser usadoscomo altern a t i v a .

Em alguns dos ensaios clínicos realizados com budesonide emdoentes com sarcoidose no estádio II e III, verificou-se melhoriados parâmetros ventilatórios e nos níveis de enzima conversora deangiotensina no grupo de doentes a fazer budesonide quando com-parado com o grupo placebo. Outros estudos não demonstramqualquer melhoria na função ventilatória, embora registem mel-horia nos sintomas clínicos.

Estudos duplamente cegos re s e rvam a administração de cort i-cóide inalado, nomeadamente do budesonide para a fase de manu-tenção, após curso inicial de corticóide por via sistémica.

À luz dos conhecimentos actuais pode-se recomendar um cursode corticóides por via inalatória em situações determ i n a d a s :

• Sarcoidose com curto tempo de evolução, com sintomas ligei-ros ou alterações funcionais ligeiras.

• Existência de sintomas de tosse com ou sem hiperre a c t i v i d a d eb r ô n q u i c a .

• Como alternativa à prednisolona oral, em doentes que neces-sitem de tratamento prolongado de corticóide em baixa dose.

O corticóide inalado poderá ser encarado como um poupadorde corticóide sistémico, com menor número de efeitos adversos.

Para o budesonide a dose recomendada situa-se entre os 1.200µg - 1.600 µg/dia.

As fibroses pulmonares são um grupo heterogéneo de pato-logias, com etiologias diversas, mas com um resultado final idên-tico - desarranjo de toda a arquitectura pulmonar. Nestes casos, otratamento a utilizar é muitas vezes controverso. A resposta à tera-pêutica corticóide é menos constante que na sarcoidose e a suamaior eficácia surge nas formas iniciais de alveolite aguda. Osc o rticóides inalados e/ou os agonistas beta-adre n é rgicos poderãoser úteis em doentes com pneumonites de hipersensibilidade ecom sintomas de opressão torácica, tosse e limitação ao débitoa é reo. O budesonide inalado parece penetrar nas vias aéreas peri-féricas, de forma eficaz, mas não existem até agora re s u l t a d o s


69


concludentes quanto à utilidade e eficácia dos corticóides admi-nistrados por via inalatória, no tratamento das fibroses pulmo-n a re s .

O tratamento de grande parte das doenças pulmonares o c u-pacionais é idêntico ao das doenças não ocupacionais.

Mesmo com o afastamento do agente agre s s o r, muitas dasdoenças intersticiais, como a silicose, a asbestose ou outro tipo def i b roses, progride. Corticóides e agentes citotóxicos têm sido uti-lizados, mas sem eficácia compro v a d a .

A administração de fármacos por via inalatória, como os cort i-cóides e bro n c o d i l a t a d o res, pode ser usado se está presente tam-bém doença das vias aére a s .

O tratamento da h i p e r tensão pulmonar poderá sofrer impor-tantes alterações no futuro, tendo em conta os dados obtidos deensaios que utilizam o óxido nítrico. Para além de ser um potentevasodilatador na fase aguda, pode também diminuir a pro l i f e r a ç ã odo músculo liso da parede arterial e inibir a agregação plaquetária.

O efeito benéfico da terapêutica vasodilatadora oral em doentescom hipertensão pulmonar primária, foi sugerido após se demons-trar um aumento significativo da sobrevida aos 5 anos nos doentesque responderam à administração de nifedipina e diltiazem, bemcomo à administração intravenosa prolongada de epopro s t e n o l .Estes benefícios acarretam no entanto alguns riscos. Quer aterapêutica por via endovenosa quer por via oral podem causarhipotensão sistémica, aumentar a pressão da artéria pulmonar ediminuir o débito cardíaco, para além de outros efeitos secundáriosmenos graves, mas mal tolerados pelo doente.

A administração de óxido nítrico por via inalatória tem a van-tagem da sua maior selectividade para a circulação pulmonar, semp rovocar efeitos sistémicos e mantendo o mesmo potencial vaso-dilatador de outros fárm a c o s .

A utilização de óxido nítrico inalado revelou-se útil como form ade s c re e n i n g para os doentes que poderão beneficiar de terapêuticavasodilatadora sistémica pro l o n g a d a .

Foi demonstrada a sua eficácia, por via inalatória, em trata-mentos curtos, em várias situações de hipertensão pulmonar secun-dária, nomeadamente patologia congénita do recém-nascido, apóstransplante pulmonar e em certas situações de cor pulmonale a g u d o .

A dificuldade em libertar concentrações estáveis e de form acontínua de óxido nítrico, bem como o desconhecimento de pos-síveis riscos e benefícios a longo prazo, limitam ainda o seu uso


70


p rolongado. Embora se revele uma terapêutica atractiva devido àp resumível baixa percentagem de efeitos secundários são necessá-rios outros estudos para ser utilizado de forma corrente na hiper-tensão pulmonar.

O epoprostenol endovenoso foi o primeiro fármaco apro v a d opela Food and Drug Administration (FDA) no tratamento da hiper-tensão pulmonar primária. Actualmente encontra-se em fase expe-rimental a sua utilização por via inalatória. Um estudo multicên-trico, duplamente cego, pretende demonstrar a eficácia, segurançae tolerância do epoprostenol inalado. Utiliza-se neste estudo umanálogo semissintético da prostaciclina - iloprost - sob a forma dea e rossol, em doentes com hipertensão pulmonar primária e emalgumas formas de hipertensão pulmonar secundária. Este estudo,no qual participam médicos pneumologistas e cardiologistas dehospitais portugueses (CHVN Gaia incluído), utiliza o ilopro s tatravés de nebulizador apropriado, na dose de 2,5 µg - 5 µg até 9vezes ao dia (de acordo com a tolerância do doente) por um perío-do de 12 semanas.

Embora se encontre em fase pre l i m i n a r, os dados já obtidos dealguns estudos anteriores tornam promissora a sua utilização clínicano futuro .

ConclusãoNovas formas de tratamento, como a terapêutica génica, e a uti-

lização pro g ressiva de fármacos por via inalatória, constituem algu-mas das linhas de investigação actual, visando uma maior eficáciacom um menor número de efeitos secundários.


71


BibliografiaFundamentos e espectro da terapêutica inalatória

Brand P, Haussinger K. Intrapulmonary distribution of deposited particles. J Aerosol Med1999; 12 (4): 275.

Froes F, Canteiro C. Aerossóis em Pneumologia 1992; 9-18.

Ferron GA. Aerosol properties and lung deposition. Eur Respir J 1994; 7: 1392-4.

Bisgaard H. Delivery of Inhaled Medication to Children. Journal of Asthma 1997; 34 (6):443-67.

Hickey AJ. Caracteristics Influencing the Effective Administration of Drugs as InhalationAerosols. Chest 1993; 103 (3): 657.

Carveth HJ, Kanner RE. Optimizing Deposition of Aerosolized Drug in the Lung: AReview. Respiratory Care 1999; 3 (1): 1-9.

Pongracic JA. Asthma Medications and how to use them. Current Opinion in PulmonaryMedicine 2000; 6: 55-8.

Conway JH, Holgate ST. The Role of Anticholinergics in Chronic Obstrutive PulmonaryDisease and Chronic Asthma. Barnes PJ, Buist AS (eds.). 1997: 47-60.

Phipps PR, Gonda I. Regional deposition of saline aerosols of different tonicities in nor-mal and asthmatic subjects. Eur Respir J 1994; 7: 1474-82.

Dhand R. Aerossol Theraphy for Asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2000;6: 59-70.

Iles R, Lister P, Edmunds AT. Crying significantly reduces absorption of aerosolised drugin infants. Archives of Disease in Childhood 1999; 163-6.

Pietinallo A et al. Oral Prednisolone Followed by Inhaled Budesonide in Newly Diagno-sed Pulmonary Sarcoidosis. Chest 1999; 116: 424-31.

O’Brien CD. Scott Manaker. UpToDate 2000; 8 (1).

Crystal R et al. The Alpha 1-Antitrypsin Gene and its mutations. Chest 1989; 95: 196-205.

Crystal R. α1 Antitrypsin Deficiency. In: Fishman A, Pulmonary Diseases and Disorders.

Harber. Schenker. Balmes. Occupational and Environmental Respiratory Disease.

Trapp JF et al. The effect of Glucocorticoids and Grain Dust Induced Airway Disease.Chest 1998; 113: 505-13.

Pina JS, Horan MP. Alpha 1- Antitrypsin Deficiency and Asthma. PostGraduate Medici-ne 1997; 101 (4).


73

biblio 06/03/2002 12:26 Página 73

Lemarchaud P. Therapie génique des maladies respiratoires. Em: Encycl Méd Chir.

Rovner MS, Stoller JK. Therapy for alpha 1- antitrypsin deficiency. Clin Pulm Med 1994.

Talmadge E. King Jr. UpToDate 2000; 8 (1).

Zych et al. Inhaled Budesonide vs Prednisone in the Maintenance Treatment of Pulmonarysarcoidosis 1993; 10: 56-61.

Anticolinérgicos

Witek TJ Jr. Anticholinergic Bronchodilators. Respiratory Care Clinics of North America1999; 5 (4): 521.

Agudo LS. Perspectivas de la terapia anticolinérgica. Arch Bronconeumol 1997; 33 (supl.2): 44.

Chapman KR. Obstructive airways disease: antimuscarinic bronchodilator therapy. Am JMed 1996; 100 (supl. 1A): 1.

Roffel AF, Meurs H, Zaagsma J. Muscarinic receptors an the lung: relevance to chronicobstructive pulmonary disease and asthma. The role of anticholinergics in chronic obs-tructive pulmonary disease and chronic asthma. Barnes PJ, Buist AS (eds.). 1997: 92.

Calverley PAM. Pharmachology of bronchodilators used in obstructive airways disease.The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma.Barnes PJ, Buist AS (eds.). 1997: 92.

Friedman M, FCCP. Changing Practices in COPD - A New Pharmacologic TreatmentAlgorithm. Chest 1995; 107 (5) (supl.): 194.

Ferguson GT, Cherniack RM. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.N Engl J Med 1993; 328 (14): 1017.

Noord JA, Bantje TH, Eland ME et al. A randomised controlled comparison of tiotro-pium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax2000; 55: 289.

O’Connor BJ, Towse LJ, Barnes PJ. Prolonged Effect of Tiotropium Bromide on Me-tha-choline-induced Bronchoconstriction in Asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 876.

Maesen FPV et al. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator:a pharmachodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1506.

Qureshi F et al. Effect of nebulized ipratropium on the hospitalization rates of childrenwith asthma. N Engl J Med 1998; 339: 1030.

Lanes SF et al. The effect of adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment ofacute asthma. Chest 1998; 114: 365.

FitzGerald JM et al. The clinical efficacy of combination nebulised anticholinergic andadrenergic bronchodilators vs nebulized adrenergic bronchodilator alone in acute asthma.Chest 1997; 111: 311.


74

biblio 06/03/2002 12:26 Página 74

Brophy C, Ahmed B, Bayston S et al. How long should atrovent be given in acute asthma?Thorax 1998; 53: 363.

Kalra L, Bone FM et al. The effect of nebulized bronchodilator therapy on intraocularpressures in patients with glaucoma. Chest 1988; 93 (4): 739.

Martin RJ et al. Effect of ipratropium bromide treatment on oxygen saturation and sleepquality in COPD. Chest 1999; 115: 1338.

American Thoracic Society: Standards for the diagnosis and care of patients with chronicobstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 152 (supl.): 77.

Lord J, Ducharme MF, Stamp RJ et al. Análise de custo-efectividade dos anticolinérgicosinalados na asma aguda infantil e do adolescente. BMJ (edição em lingua portuguesa) 2000;IX (2): 97.

Plotnick KH, Ducharme FM. Should inhaled anticholinergics be added to β2 agonists fortreating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review. BMJ 1998; 317: 971.

Hay JG, Stone P, Carter J et al. Bronchodilator reversibility, exercise performance andbreathlessness in stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1992; 5: 659.

Guyatt GH, Townsend M, Pugsley SO et al . Bronchodilators in chronic air flow limita-tion. Effects on airway function, exercise capacity and quality of life. Am Rev Respir Dis1987; 135: 1069.

Anthonisen NR, Wright EC, IPPB Trial Group. Response to inhaled bronchodilators inCOPD. Chest 1987; 91 (supl.): 36.

Teale C, Morrison JFJ, Fones PC et al . Reversibility tests in chronic obstructive airwaysdisease: their predictive value with reference to benefit from domiciliary nebuliser therapy.Resp Med 1991; 85: 281.

Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB et al. Optimal assessment and management of chronicobstructive pulmonary disease (COPD): ERS consensus statement. Eur Respir J 1995; 8:1398.

Rennard SI, Serby CW, Ghafouri M et al. Extended therapy with ipratropium is associa-ted with improved lung function in patients with COPD. Chest 1996; 110: 62.

Klaustermeyer WB, Wong SC, Kurohara MK et al. Absence of tachyphylaxis to inaledatropine in patients with chronic pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 582.

Anthonisen NR, Connet EJ, Kiley JP. Effects of smoking intervention and use of an anha-led anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: The Lung Health Study.JAMA 1994; 272: 1497.

Karpel JP. Bronchodilator responses to anticholinergic and beta-adrenergic agents im acuteand stable COPD. Chest 1991; 99: 871.

Brun SR, Mckenzie WN, Copeland C et al. A comparison of the effect of ipratropium andalbuterol in the treatment of chronic obstructive airway disease. Arch Intern Med 1989;149: 544.


75

biblio 06/03/2002 12:26 Página 75

Easton PA, Jadue C, Dhingra S et al. A comparison of the bronchodilating effects of abeta-2 adrenergic agent (albuterol) and an anticholinergic agent (ipratropium bromide),given by aerosol alone or in sequence. N Engl J Med 1986; 315: 735.

Ghafouri MA, Patil KD, Kass I. Sputum changes associated with the use of ipratropiumbromide. Chest 1984; 86: 387.

Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R et al. Nebulized anticholinergic and sympathomi-metic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room.Am J Med 1987; 82: 59.

Levin DC, Little KS, Luaghlin KR et al. Addition of anticholinergic solution prolongsbronchodilator effect of β2-agonists in patients with chronic obstructive pulmonary disea-se. Am J Med 1996; 100 (supl. 1 A): 40.

Thaskin DP, Bleecker E, Braun S et al. Results of a multicenter study of nebulized inhalantbronchodilator solutions. Am J Med 1996; 100 (supl. 100A): 62.

COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. Chronic obstructive pulmonary disease,a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. Chest1994; 105: 1411.

Levin DC, Little KS, Luaghlin KR et al. Ipratropium bromide solution in COPD aug-ments extent and duration of FEV1 increases achieved by albuterol up to 85 days. Chest1993; 104 (supl.): 112s.

Wilson JD, Serby CW, Menjoge SS et al. The efficacy and safety of combination broncho-dilator therapy. Eur Respir Rev 1996; 6: 286.

Friedman M, Serby C, Menjoge S et al. Pharmacoeconomic evaluation of a ipratropiumplus albuterol compared to ipratropium alone and albuterol alone in chronic obstructivepulmonary disease. Chest 1999; 115: 635.

Gross NJ, Petty TL, Friedman M et al. Dose response to ipratropium as a nebulized solu-tion in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1188.

Ferguson GT. Recommendations for the management of COPD. Chest 2000; 117 (2)(supl.): 23.

Turner JR, Corkery KJ, Eckmean D et al. Equivalence of continuous flow nebulizer andmetered-dose inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstrution. Chest1988; 93: 476.

Tenholder MF, Bryson MJ, Whitlock WL. A model for conversion from small volumenebulizer to metered-dose inhaler aerosol therapy. Chest 1992; 101: 634.

O’Driscoll BR, Kay EA, Taylor RJ et al. A long-term prospective assessment of homenebulizer treatment. Res Med 1992; 86: 317.

Chapman KR, Bowie DM, Goldstein RS. Guidelines for assessment and management ofchronic pulmonary disease. Canadian Thoracic Society Workshop Group. Can Med AssocJ 1992; 147: 420.


76

biblio 06/03/2002 12:26 Página 76

Montemayor T, Alfajeme I, Escudero C et al. Normativa SEPAR sobre diagnóstico y tra-tamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Barcelona: Ed. Doyma 1992.

Karpel JP. Bronchodilator responses to anthicholinergic and beta-adrenergic agents inacute and stable COPD. Chest 1991; 99: 871.

Lloberes P, Ramis L, Montserrat JM et al. Effect of three different bronchodilators duringand exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1988; 1: 536.

Sherstha M, O’Brien T, Haddox R et al. Decreased duration of emergency department tre-atment of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the addition of ipra-tropium bromide to beta-agonist therapy. Ann Emerg Med 1991; 20: 1206.

Levin DC, Little KS, Luaghlin KR et al. Addition of anticholinergic solution prolongsbronchodilator effect of β2-agonists in patients with chronic obstructive pulmonary disea-se. Am J Med 1996; 100 (supl. 1A): 62.

Peña VS. Uso ambulatorio y hospitalario de anticolinérgicos en la EPOC. Arch Bronco-neumol 1997; 33 (supl. 2): 34.

Coe CJ, Barnes PJ. Reduction in nocturnal asthma by an inhaled anticholinergic drug.Chest 1986; 90: 485.

British Thoracic Society, British Paediatric Association, Royal College of Physicians ofLondon, King’s Fund Centre, National Asthma Campaign et al. Guidelines on the mana-gement of asthma. Thorax 1993; 48 (supl.): 1.

Ward MJ, Fentem PH, Roderick Smith WH et al. Ipratropium bromide in acute asthma.BMJ 1981; 282: 598.

Bryant DH. Nebulized ipratropium bromide in the treatment of acute asthma. Chest 1985;88: 24.

Higgins RM, Stradling JR, Lane DJ. Should ipratropium bromide be added to beta-ago-nists in the treatment of acute asthma. Chest 1988; 94: 718.

Batlles JS. Tratamiento anticolinérgico de la rinitis. Arch Bronconeumol 1997; 33 (supl. 2): 40.

Grossman J, Banov C, Boggs P et al. Use of ipratropium bromide nasal spray in chronictreatment of nonallergic perennial rhinitis, allone and in combination with other perennialrhinitis medications. J Allergy Immunol 1995; 95: 1123.

Hayden F, Diamond L, Wood P et al. Effectiveness and safety of intranasal ipratropiumbromide in common colds: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AnnalsIntern Med 1996; 125: 89.

Kaiser HB, Findlay SR, Georgitis JW et al. Long-term treatment of perennial allergic rhi-nitis with ipratropium bromide nasal spray 0,06 percent. J Allergy Clin Immunol 1995; 95:1128.

Tennantt W, MacGregor T, Adelglass J et al. Pharmacokinetic assessment following admi-nistration of Atrovent Nasal Spray 0,06 % (ANS) in a pediatric population with naturallyacquired common colds. Am Respir Crit Care Med 1997; 155: A717.


77

biblio 06/03/2002 12:26 Página 77

Corticosteróides inalados

Byrne P. Corticosteroids. Em: Albert R, Spiro S, Jett J (eds.). Comprehensive RespiratoryMedicine. Londres 1999: 7.35.1-7.35.6.

Bloom J. Molecular pharmacology of glucocorticosteroids. Clin Asthma Rev 1997; 1: 99-107.

Johnson M. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids. J AllergClin Immunol 1996; 169-76.

Derendorf H, Hochhaus G et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled cor-ticosteroids. J Allerg Clin Immunol 1998; 101: 440-6.

Kelly H. Comparative potency and clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Em: Rau J(ed.). Respiratory care clinics of North America. Aerosolized drugs for the respiratorytract. Philadelphia 1999; 537-53.

Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticoste-roids in relation to efficacy and safety. Resp Med 1997; 91 (supl. A): 22-8.

Partridge M. Asthma: Clinical features, diagnosis and treatment. Em: Albert R, Spiro S, JettJ (eds.). Comprehensive Respiratory Medicine. Londres 1999: 7.41.1-7.41.8.

Skoner D. Asthma. In: Middleton E, Yunginger J (eds.). Atlas of allergies. Londres 1996:75-108.

Stempel D, Kamada A. Inhaled corticosteroids in children. Clin Asthma Rev 1997; 1: 109-14.

Global Initiative for asthma. Pocket guide for asthma management and prevention. 1998.

Celli B, Benditt J, Albert R. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Em: Albert R, SpiroS, Jett J (eds.). Comprehensive Respiratory Medicine. Londres 1999: 7.37.1-7.37.24.

Canteiro C, Heitor C, Gomes I et al. Normas clínicas para intervenção na doença pulmo-nar obstrutiva crónica. SPP 1998.

Postma DS, Pawels RA. Anti-inflammatory drugs in chronic obstructive pulmonary dise-ase. Eur Resp Med 1998; 7: 150-62.

Llwellyn-Jones CH, Harris TAJ et al. Effect of fluticasone propionate on sputum ofpatients with chronic bronchitis and emphysema. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153:616-21.

Confalonieri M, Mainardi E et al. Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchialpulmonary disease. Thorax 1998; 53: 583-5.

Banner AS. Emerging role of corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease.Lancet 1999; 354: 440-1.

Davies L, Angus RM, Calverley P. Oral corticosteroids in patients admitted to hospitalwith exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomisedcontrolled trial. Lancet 1999; 354: 456-60.

British Thoracic Society Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonarydisease. Thorax 1997; 52 (supl. 5).


78

biblio 06/03/2002 12:27 Página 78

Barnes P. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest 2000; 117: 10S-14S.

Pawels R. National and international guidelines for COPD: The need for evidence. Chest2000; 117: 20S-22S.

Broncodilatadores

Khan MG, Lynch III JP (eds.). Pulmonary Disease Diagnosis and Therapy, A PracticalApproach. Williams & Wilkins 1997: 143-54.

Bush RK, Georgitis JW. Handbook of Asthma and Rhinitis. Blackwell Science 1997: 47-50, 56-77.

National Institutes of Health / National Heart, Lung and Blood Institute. Global Initiati-ve for Asthma. National Institutes of Health 1995: 82-4.

Barnes JP. Managing Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Science Press 1999; 35-40.

Froes F, Canteiro MC. Aerossois em Pneumologia. Hospital Pulido Valente, Departamen-to de Pneumologia 1992: 43-6.

Gomes MJM, Sotto-Mayor R (eds.). Asma Brônquica. Cap. 63. 1999.

Wixon et al. Salmeterol/Fluticasone Combination Inhaler, A New, Effective an Well Tole-rated Treatment for Asthma. Reprint from: Clinical Drug Investigation 1998; 16 (3): 193-201.

Ullah MI, Newman GB, Saunders KB. Influence of Age on Response to Ipratropium andSalbutamol in Asthma. Thorax 1981; 36: 523-9.

Inhalation Aerosol Study Group in “Chronic Obstructive Pulmonary Disease, A Combi-nation of Ipratropium and Abuterol is More Effective than Either Agent Alone: an 85-dayMulticenter Trial”. Chest 1994; 105: 1411-9.

Lemanske RF. Beta agonists in asthma: Acute administration and prophylactic use. Up ToDate 1996.

Antibióticos

Fishman AP. Pulmonary diseases and disorders. 3.ª ed. Klastersky JA, Aoun M. Local the-rapy and pharmacokinetics of antibiotic in the lungs. Chapter 123 (1951-1957). New York:McGraw-Hill, 1998.

Fishman AP. Pulmonary diseases and disorders. 3.ª ed. Swartz MN. Bronchiectasis. Chap-ter 132 (2045-2070). New York: McGraw-Hill, 1998.

Todisco T, Eslami A, Baglioni S et al. Basis for nebulized antibiotics: droplet characteriza-tion and in vitro antimicrobial activity versus Staphylococcus aureus, Escerichia coli, andPseudomonas aeruginosa. J Aerosol Med 2000; 13 (1): 11-6.

Evans SA, Turner SM, Bosch BJ et al. Lung function in bronchiectasis: the influence ofPseudomonas aeruginosa. Eur Respir J 1996; 9: 1601-4.


79

biblio 06/03/2002 12:27 Página 79

Touw DJ, Brimicombe RW, Hodson ME et al. Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis.Eur Respir J 1995; 8: 1594-604.

el-Din MA, Palmer LB, el-Tayeb MN. Nebulizer therapy with antibiotics in chronic sup-purative lung disease. J Aerosol Med 1994; 7 (4): 345-50.

Crowther Labiris NR, Holbrook AM, Chrystin H et al. Dry powder versus intravenousand nebulized gentamicin in cystic fibrosis and bronchiectasis. A pilot study. Am J RespirCrit Care Med 1999; 160: 1711-6.

Lin HC, Cheng HF, Wang CH et al. Inhaled gentamicin reduces airway neutrophil acti-vity and mucus secretion in bronchiectasis. Am J Respir Care Med 1997; 155 (6): 2024-9.

Wilson CB, Jones PW, O’Leary CJ et al. Effect of sputum bacteriology on the quality oflife of patients with bronchiectasis. Eur Respir J 1997; (10): 1754-60.

Wilson CB, Jones PW, O’Leary CJ et al. Validation of the St. George’s Respiratory Ques-tionnaire in Bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1997; (156): 536-41.

Keisiten T, Saynajkangas O, Tuuponen T, et al. Bronchiectasis: an orphan disease with apoorly-understood prognosis. Eur Respir J 1997; (10): 2784-7.

Wilson R, Dowling RB. Pseudomonas aeruginosa and other related species. Thorax 1998;(53): 213-9.

Niederman MS. The patogenesis of airway colonization: lessons learned from the study ofbacterial adherence. Eur Respir J 1994; (7): 1737-40.

Hardy KA, Anderson BD. Noninvasive clearance of airway secretions. Respir Care ClinN Am 1996; (2): 323-45.

O’Riordan T, Faris M. Inhaled antimicrobial therapy. Respir Care Clin N Am 1999; (4):617-31.

Campbel PW III et al. Use of aerosolized Antibiotics in Patients with Cystic Fibrosis.Consensus Conference. Chest 1999; 116: 775-88.

Daniel Wilson et al. Improvement of nebulised delivery in cystic fibrosis. Archives ofDisease in Childhood London. 1999.

Orenstein DM. Cystic Fibrosis A Guide for Patient and Family. 2.ª ed. Lippincott-Raven.

Frederiksen B et al. Antibiotic Treatement of inicial Colonization with Pseudomonasaeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Func-tion in Cystics Fibrosis. Pediatric Pulmonology 1997; 23: 330-5.

Toso C et al. Inhaled antibiotics in cystic fibrosis. A review. Ann Pharmacother 1996; 30(7-8): 840-50.

Outros

Monk JP et al. Inhaled pentamidine Na overview of its pharmacological pattern and areview of its therapeutic use in Pneumocystis carinni pneumonia. Drugs 1990 May; 39 (5):741-56.


80

biblio 06/03/2002 12:27 Página 80

Warren E et al. Advances in the treatment and prophylaxis of Pneumocystis pneumonia.Pharmacotherapy 1997 Sep-Oct; 17 (5): 900-16.

Tanabe K et al. Ultrasonic nebulised pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia.Kansenshogaku Zasshi 1991 Mar; 65 (3): 299-303.

Castro M et al. Treatment and prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia. SeminRespir Infect 1988 Dec; 13 (4): 296-303.

Charles C Y Wei et al. Effects of long-term aerosol pentamidine for Pneumocystis cariniiprophylaxis on pulmonary function. Chest;Chicago; Sep 1998, vol 114, 3-742.

Larisa V Guvareva et al. Influenza neuraminidase inhibitors. Jancet 2000; 355: 827-35.

Andrea G. Winquist MD et al. Neuraminidase Inhibitors for Treatment of Influenza Aand B Infections. MMWRDecember 17, 1999 / 48 (RR 14); 1-9.

AS. Monto et al. Efficacy and Safety of the Neuraminidase Inhibitor Zanamavir in the Tre-atment of Influenza A and B Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 1999; 180:254-61.

O seu Guia de Administração de Pulmozyme (Dornase Alfa) no tratamento da FibroseQuística. Folheto para informação ao doente.

Anne E O’Donnell et al. Treatment of Idiopatic Bronchiectasis with Aerosolized Recom-binant Human Dnase I. Chest; Chicago; May 1998; vol 113, 5-1329.

Formas terapêutica inalatória

Carvalho A, Conde S. Como melhorar a eficácia da terapêutica inalatória. Revista Portu-guesa de Imunoalergologia 1994; 2 (3): 193-6.

Walter J, O’Donohue Jr. FCCP. Chair; and National Association for Medical Associationfor Medical Direction of Respiratory Care (NAMDRC) Consensus Group. Guidelines forthe use of nebulizers in the home and at domiciliary sites. Chest 1996; 109: 814-20.

Jackson WF MA, MB Bchir. Inhalers in Asthma the New Perspective.

O’Callaghan C, Barry P. Spacer devices in the treatment of asthma. BMJ; 314: 1061-2.

Janssens HM, Devadason SG, Hop WC et al. Variability of aerosol delivery via spacerdevices in young asthmatic children in daily life. Eur Respir J 1999; 13: 787-91.

Hoekx JC, Hedlin G, Pedersen W et al. J Allergy Clin Immunol 1998; 9: S409-16.

www.ginasthma. com

www.who int/chd/publications.htm

Cochrane GM. Compliance in asthma. Eur Respir Rev 1998; 8: 59, 348-50.

Milgrom H, Bender B, Ackerson L et al. J Allergy Clin Immunol 98: 6, 1051-7.


81

biblio 06/03/2002 12:27 Página 81

Rand CS. Patient and regimen-related factors that influence compliance with asthma the-rapy. Eur Respir Rev 1998; 8: 56, 270-4.

Chapman KR, Walker L, Cluley S et al . Improving patient compliance with asthma the-rapy. Respir Med 2000; 94 (1): 2-9.

Clark N, Jones P, Keller S et al. Patient factors and compliance with asthma therapy. Res-pir Med 1999; 93 (12): 856-62.

www.ginasthma.com

Terapêutica inalatória - que futuro?

Crystal et al. The Alpha 1 - Antitrypsin Gene and its mutations. Chest 1989; 95: 196-205.

Crystal R. α1 Antitrypsin Deficiency. In Alfred Fishman, Pulmonary Diseases and Disor-ders.

Harber. Schenker. Balmes. Occupational and Environmental Respiratory Disease.

John F. Trapp et al. The effect of Glucocorticoids and Grain Dust Induced Airway Disea-ses. Chest 1998; 113: 505-513.

Joseph S. Pina. Mary P. Horan. Alpha1-Antitrypsin Deficiency and Asthman. PostGra-duate Medicine, Abril 1997, Volume 101 / Nº 4.

P. Lemarchaud. Therapie génique des maladies respiratoires. In Encycl. Méd. Chir.

Rovner MS, Stoller JK. Therapy for alpha1-antitrypsin deficiency. Clin Pulm Med 1994.

Talmadge E, King Jr. UpToDate, vol. 8 Nº 1, 2000.

Zych et al. Inhaled Budesonide vs Prednisone in the Maintenance Treatment of Pulmonarysarcoidosis 1993; 10: 56-61.


82

biblio 06/03/2002 12:27 Página 82

CURSO INTERAC T I VO DE PNEUMOLOGIA

Coordenadora: Maria João Marques Gomes

QUESTIONÁRIO DE AUTO-AVALIAÇÃO

TERAPÊUTICA INALATÓRIA

Natália TaveiraBeatriz Fernández


Ivone PascoalRaquel Duarte

Ana BarrosoMaria Céu Brito

Departamento de PneumologiaCentro Hospitalar de Vila Nova de Gaia


C1

questionario 06/03/2002 12:32 Página C1

QUESTIONÁRIO DE AUTO-AVALIAÇÃOResponder a todas as perguntas com (V) verdadeira ou (F) falsa,

e enviar para:CURSO INTERACTIVO DE PNEUMOLOGIA

Secretariado:Permanyer Portugal

Av. Duque d’Ávila, 92 7.º E1050-084 Lisboa

1. São factores que contribuem para má aderência :

a) Má compreensão da doença e se tratamento ( )b) Expectativas não realistas acerca da eficácia do tratamento ( )c) Subestimação da gravidade da doença ( )d) Fornecimento de informação escrita acerca do tratamento ( )

2. As câmaras expansoras:

a) Atenuam a necessidade de coordenação mão - pulmão ( )b) Evita o efeito do clorofluorocarbonetos ( CFC) ( )c) Melhora a deposição pulmonar ( )d) Algumas são tão eficazes quanto os nebulizadores ( )

3. Os inaladores de pó seco:

a) Não dispensam coordenação mão pulmão ( )b) Dose dependente do fluxo inspiratório ( )c) Contêm propelentes ( )d) Pouco portáteis ( )

4. Os nebulizadores:

a) Podem ser de tipo pneumático ( )b) A nebulização deve ser feita durante cerca de 5 a 10 minutos ( )c) Só pode ser utilizadas soluções salinas ( )d) Permitem o fornecimento do fármaco com colaboração

mínima do doente ( )


C3


5. A terapêutica inalatória:

a) É uma terapêutica eficaz ( )b) É necessária correcta utilização dos inaladores ( )c) É necessária a demonstração de utilização ( )d) Sem necessidade de ensino repetido ( )


C4

ENDEREÇO PARA ENVIO DO DIPLOMA C O M P R O VATIVO DA MINHA PA RT I C I PAÇÃO NO

CURSO INTERACTIVO DE PNEUMOLOGIA

TUMORES DO MEDIASTINO

Nome..................................................................................................Apelido...............................................................................................Endereço ............................................................................................Código Postal....................................................................................Telefone..............................................................................................

Assinatura


Documents

Coordenadores: Maria João Marques Gomes Renato Sotto-Mayor … · 2019-09-13 · terapeutica inalatoria 06/03/2002 12:23 Página IV. Índice Introdução ... e Tu m o r es do Mediastino