Diabetes mellitus primária DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade

Diabetes mellitus primáriaDiabetes mellitus primária DID (tipo 1)

DNID (tipo 2)Não obesoObesoMODY

Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose

Hereditariedade. Sindroma cardiovascular metabólica

Obesidade, insulina plasmatica N-alta Coma hiperosmolar Resistência à insulina

Diagnóstico Diagnóstico

Glicémia Plasmática Classificação

Jejum Pós prandial

< 6.1 mmol / l < 7.7 mmol/l < 110 mg / dl < 140 mg / dl

Normal

>=6.1 < 7.0 mmol / l >=7.7 < 11.1 mmol / l > = 110 < 126 mg / dl > = 140 < 200 mg / dl

>=7mmol / l > = 11.1 mmo l/ l > = 126 mg / dl > = 200 mg / dl

Intolerância aGlicose

Diabetes mellitus

Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus

I -

Diabetes mellitusDiabetes mellitus Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM POTG (2h) > 200 mg/dl - DM

POTG (2h) 140-200 mg/dl – Diminuição tolerância glicose

Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl – Diab gestacional

In people with diabetes

Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease

In people with diabetes

Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease

Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:233-257.

Ischemic Other Diabetes Cancer Stroke Infection Otherheart heart

disease disease

% o

f de

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s

50

40

30

20

10

0

50-75% death in DM are due to CVD

Mortality in People with Diabetes (US)Approximate Distribution of Causes of Death

Efeitos da insulinaEfeitos da insulina Fígado

Músculo

Adipócito

Inibição glicogenólise Inibição da cetose (a partir de AGL) Aumento da lipogénese Inibição neoglicogénese

Aumento da captação glicose Aumento síntese proteica Aumento síntese glicogénio

Aumento da síntese de TG Inibição lipase intracelular Aumento da captação glicose

Diabetic honeymoonDiabetic honeymoon

Stress agudo

Cetoacidose

Diabetes clinica

Cap

acid

ade

secr

etór

ia d

e in

sulin

a

12 13 14 anos

GENETICAEXTERNALINF T activadosAutoimunidadeDestruição cel beta

CetoseCetose Excesso de glicagina

• Redução malonil CoA• Aumento carnitina• Activação carnitina

aciltransferase• Aumento ACoA

• Carencia de insulina• Lipólise

• Aumento AGL

• Formação de ACoA

• Acetona, ácido acetoacetico e beta hidroxibutírico

InsulinasInsulinas Acção rápida

• Actrapid soluvel• Actrapid HM penfill

Acção intermedia• Protaphane HM (NPH)

Acção longa• Ultratard (insulina~zinco)

misturas• Ex. Penmix 30 (30%

soluvel+70% NPH)

• Inicio 0.5h, duração 6 h

• Inicio 1.5h, duração 18 h

• Inicio 6h, duração 26 h

• Inicio 1h, duração 18 h

DIABETES MELLITUSTIPO II

DIABETES MELLITUSTIPO II

DIABETES TIPO II

Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios no metabolismo dos carbohidratos, lípidos e proteínas. O tratamento efectivo requer a compreensão das 3 principais desordens metabólicas :

Resistência à insulina ;

Secreção aumentada de insulina ;

Aumento da gliconeogénese hepática.

SindromeMetabólico

Insulino resistência

Hiperinsulinémia

Dislipidémia

Alteração da fibrinólise

Microalbuminúria

DisfunçãoVascular endotelial

Inflamação sistémica

Hipertensão

Fígado Gordo

Hipertrofia Benigna da Próstata

Os três processos básicos (estadios de desenvolvimento simplificado), incluem:

Resistência à insulina – resposta diminuída do organismo aos níveis de insulina secretados (defeito na acção da hormona e seu receptor celular);

Disfunção das células B-pancreáticas – alteração do padrão secretório pulsátil de insulina (fase precoce) e defeito na libertação da insulina estimulada pela glc (fase tardia);

Hiperglicémia – representada pela falência das células B (diabetes franca).

Progressão da Diabetes Tipo IIProgressão da Diabetes Tipo II

Resistência à insulinaHiperinsulinémiaFase Compensada(tolerancia à glicose normal)

Disfunção celulas BIntolerância a glicoseFalência celulas B

Factores Genéticos

Hiperglicemia(gluconeogenese hepática)Aumento de Ac. Gordos LivresDiabetes tipo II

Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2

Tecido adiposo visceralInsulino-resistência

Tecido AdiposoTecido AdiposoMúsculoMúsculo

Lipólise

Mobilização de AGLInsulino-ResistênciaMuscular

PâncreasPâncreas

FígadoFígado

Oxidação dos AGL Oxidação dos AGL

↓ ↓ produção de insulinaprodução de insulina↓ utilização da glicose gliconeogenese

HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA

Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetesPapel de FFAs na fisiopatologia da diabetes

Concentração plasmática FFA

Competição substrato

Captação glucose mediada por insulina

Lipotoxicidade

Inibição da função células

Output glucose hepática

Diabetes Tipo II

músculo

pâncreas

fígado

É possível prevenir a Diabetes ? É possível prevenir a Diabetes ?

Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram que:

1. A modificação do estilo de vida (dieta, exercício e diminuiçãodo peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 %

respectivamente;

2. A utilização de metformina sem intervenção no estilo de vida reduziu o risco em 31% (DPP);

(1 - Finnish study, Tuomilehto J – Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med. 2001, May 3 ; 2 – DPP – US Diabetes Prevention Programme2002)

É possível prevenir a Diabetes ?É possível prevenir a Diabetes ?

Estes estudos concluíram que, medidas como dieta e actividade física atrasam o desenvolvimento fenotípico da diabetes tipo II;

De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª linha durante um período de cerca de 3 meses, antes do início do tratamento farmacológico;

Apesar da sua importância, estas medidas não conseguem muitas vezes manter a glicémia normal durante períodos prolongados;

É possível prevenir a Diabetes ?É possível prevenir a Diabetes ?

Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs, Antagonistas do cálcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento da diabetes.

MANUSEIO DA DIABETES TIPO II

Diagnóstico - usar um dos três testes (o resultado deve ser confirmado no dia seguinte):

1-Glicémia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas 2-Glicémia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l) 3-Teste de tolerância à glicose positivo

Educação sobre dieta e exercício/monitorização glicemia digitalObjectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l) HbA1c < 7 % avaliado em três meses

Iniciar monoterapia se dieta e exercício não forem suficientes

Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais

Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais

1 – Secretores de insulina

sulfonilureias - acção prolongada -

- 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida)

- 2ª geração (glimepiride, glipizide, gliburide)

metaglinidas (repaglinide, nateglinide) – acção rápida

2 – Sensibilizadores de insulina

biguanidas (metformina)

tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona)

3 – Inibidores da α glucosidase (acarbose, miglitol )

TratamentoTratamento

Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais:

Classe dos agentes Redução Redução da glicémia hipoglicemiantes da HbA 1c (%) em jejum (mg / dl [mmol / l])

Sulfonilureias 0.8 – 2.0 60 – 70 [ 3.3 – 3.9] Meglitinidas 0.5 – 2.0 65 – 75 [ 3.6 – 4.2] Biguanidas 1.5 – 2.0 50 – 70 [ 2.8 – 3.9] Tiazolidinedionas 0.5 – 1.5 25 – 50 [ 1.4 – 2.8] Inibidores 0.7 – 1.0 35 – 40 [ 1.9 – 2.2] alfa-glucosidase

American Family Physician – May 1, 2001- Volume 63 nº 9

Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais

Sulfonilureias:

1ª escolha no diabético tipo II não obeso;

25% dos doentes controlam-se com monoterapia;

São contra-indicados em presença de insuficiência renal;

Diminui o seu efeito com a evolução da doença levando a uma falência secundária ( 5 a 10% doentes/ano).

SulfonilureiasSulfonilureias Estimulação das cel beta

• (diminuição conduct ao K) Ligeira inibição da secreção

somatostatina

Ligeira inibição da secreção glicagina

Possível aumento da sensibilidade à Insulina

Efeito tipo dissulfiram Salicilados e cetoconazol

aumentam risco de hipoglicemia

• Geração 1

• Tolbutamida, cloropropamida, etc

• longa duração > 18h

• Geração 2

• Glibenclamida, glipizide, glimepiride

• Curta duração acção 6-12 h > potencia


Metaglinidas:

Indicados no controle da hiperglicémia pós-prandial;

Maior efeito terapêutico quando associado à metformina;

Devem ser administrados antes das refeições

Eliminação hepática (alternativa às sulfonilureias na presença de insuficiência renal);

Reguladores da glicose pos-prandial Reguladores da glicose pos-prandial

Nateglinida, repaglinida

Controlo da glicemia pos-prandial

(risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3% c/ nateglinida, > 25% com repaglinida))

Nateglinida Aumento da libertção da insulina, efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada,

“Libertadores de insulina”“Libertadores de insulina” Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D –

fenilalanina) Aumento da libertação de insulina (optimização da fase

de secrecção precoe da insulina) 2.2 episodios de hipoglicemia Discreto aumento ponderal Metabolismo hepatico


Biguanidas ( metformina):

1ª escolha no diabético tipo II obeso;

Diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sua utilização periférica;

Reduz os triglicéridos e os níveis de LDL-Colesterol;

A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)

Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a

incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

Biguanidas Biguanidas Metformina e fenformina

Excreção renal predominante

• Aumento da sensibilidade à insulina (fig, musculo)

• Redução absorção de HC e viT B12

• Inibição da neoglicogénese

• Redução secreção de glicagina

• Redução libertação glicose pelo fígado

• Independente de cel beta funcionantes


Tiazolidinedionas:

Classe de anti-diabéticos orais mais recente;

Importante no sindrome metabólico associado à obesidade, dislipidémia e hipertensão arterial;

Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em combinação com outros AD orais (American Family Physician, May 1, 2001

Volume 63 nº 9);

Parecem melhorar a acção das células β pancreáticas (American Family Physician, December 1, 2001);

Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e melhoram a disfunção endotelial (American Family Physician, December 1, 2001)

Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc

Aumento dos efeitos periféricos da insulina > uptake glicose musculo

Actuação nos receptores PPAR gama

Toxicidade hepática

Membros da superfamília de receptores nucleares de factores de transcrição

Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR

PPAR

PPAR

ADN Ligando

83% 68%

86% 70% PPAR

PPAR RXR+/-

Activada por ácidos gordos alimentares

Regula os genes envolvidos no metabolismo dos ácidoscidos gordos

Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs)

Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs)

Willson et al (2000)Willson et al (2000)

Tiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou Glitazonas Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR Os PPAR são receptores nucleares que regulam a

expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam:

a diferenciação dos adipócitos

a acumulação de lípidos

a sensibilidade à insulina Efeitos não metabólicos

Defesas do hospedeiro

Proliferação celular

Tumorigénese

Padrões de Expressão dos receptores PPAR Padrões de Expressão dos receptores PPAR

PPARPPAR

FígadoFígadoRimRimCoraçãoCoraçãoMMúúscscuulloo

PPARPPAR

Tecido adiposoTecido adiposoIIntestinntestino grossoo grossoCCéélluullaas monocs monocitáriasitárias

PPARPPAR

Quase todos osQuase todos ostecidostecidos

Kliewer (1999)Kliewer (1999)

Actividade Comparativa no PPAR humanoActividade Comparativa no PPAR humano

PPAR HumanoPPAR Humano EC EC5050 (nM) (nM)

0,10,1 11 1010 100100 10001000

N OS

N H

O

O

PioglitazonaPioglitazona

OO

H O

SN H

O

O

Troglitazona Troglitazona

N NO

SN H

O

O

Rosiglitazona Rosiglitazona

C O2H

HN

OO

O

N

GI262570GI262570

AdaptAdaptadoado dede Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000) Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)

PPototênciaência

Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona*

Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona*

Segurança cardíaca Hemoglobina/hematócrito reduzida Expansão de volume plasmáticoGanho de pesoSegurança hepática

Tiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou Glitazonas

Potenciais Efeitos Colaterais

Frequência Relativa

+++

++

+

+

+

?

?

Efeito Colateral

Ganho de peso

Aumento das LDL

Retenção de líquidos

Interacções medicamentosas

Hepatotoxicidade

Hipertrofia cardíaca

Indução de pólipos cólicos

Inibidores alfa-glucosídase Inibidores alfa-glucosídase

Acarbose, miglitol, voglibose

Inibição das dissacaridáses

Diarreia e flatulencia Diminui absorção metformina


Inibidores da α glucosidase :

Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH;

A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072);

São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas, ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;

OUTROSOUTROS Insulin releasers : novas glitazonas – darglitazona, T174

Agonistas PPAR alfa – (redução oxidação dos AG)

Moduladores metabolicos – inib da CPT1 (carnitina palmitoil trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem oxidação AG cadeia longa e a neoglicogenese)

Farmacos antiobesidade – orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide

FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE(RIMONABANT) – Redução ponderal e cessação de fumar

INSULINA INALATÓRIA


Terapêutica combinada :

O objectivo do tratamento é diminuir a HbA1c até 7 % ( a monoterapia diminui cerca de 2%);

Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo com metade da dose máxima recomendada;

A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da dosagem da 1ª nos doentes com hiperglicémia persistente ( Tratment Guidelines from the

Medical Letter, Vol 1, Sept. 2002);

Terapêutica combinada :

Apesar do tratamento com agentes AD orais, a progressão da doença provoca hiperglicémia;

Após 3 anos de tratamento 50% dos doentes necessitam adição de 2ª droga. Após 9 anos esta proporção aumenta para 75% (RC

Turnae et al, JAMA 1999; 281:2005);

A 2ª droga adicionada deve ter diferente mecanismo de acção;

A insulinoterapia é instituída quando há falência secundária aos anti-diabéticos orais (control glicémico inadequado)

Opções de Terapia CombinadaOpções de Terapia Combinada

Sulfonilureia Biguanida + Biguanida + Biguanida + Terapia de comb.Tripla + Meglitinida Tiazolidinedionas Inib. α glucosidase Sulfonilureia+biguanida+ Biguanida

Tiazolidinedionas

ou ou Tiazolidinedionas Sulfonilureia+biguanida+ ou Inib. α glucosidase

Inib. α glucosidase

Se o objectivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, adicionar insulina

Opções para Monoterapia

sulfonilureias

População alvo - ∆ recente - < 5 anos duração

Vantagens -rápida redução de glicémia -baixo custo

Desvantagens -aumento de peso -risco de hipoglicémia

Meglitinidas

População alvo - ∆ recente - glc pos prandial

Vantagens - risco ↓ de hipoglc - acção curta - dose ajustada à re- feição

Desvantagens - alto custo

Biguanidas

População alvo - Excesso peso/obeso -Resistência insulina

Vantagens - não peso - risco ↓ hipoglc

Desvantagens - disturbios GI -alto custo - rara/ acid. latica

Tiazolidinedionas

População alvo - Resistência insul. - Exc. peso/obeso

Vantagens -necessidade insulina - risco de hipoglc

Desvantagens - alto custo - peso - inicio de acção lento - toxicidade hepatica

InibidoresΑ glucosidase

População alvo - glc posprandial

Vantagens - risco↓hipoglc

Desvantagens -alto custo - distúrbios GI

Iniciar terapia combinada se um único agente for insuficiente

Sites of Action by Therapeutic OptionsSites of Action by Therapeutic Options

Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.

INCREASED GLUCOSE

ABSORPTION

MUSCLE

PANCREAS

ADIPOSE

TISSUE

LIVER

INTESTINE

HYPERGLYCEMIA DECREASED PERIPHERAL

GLUCOSE UPTAKE

INCREASED GLUCOSE

PRODUCTION

DECREASED INSULIN SECRETIO

N

Therapy:Thiazolidinediones

(Biguanides)

Therapy:SulfonylureasMeglitinides

Insulin

Therapy:Biguanides

Thiazolidinediones

Therapy:Alpha-glucosidase

inhibitors

Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2

GPJ >126

“Dieta e exercício”

126-140 mg/dL 140-200 mg/dL 200-240 mg/dL 240-300 mg/dL >300 mg/dL

MetforminaGlitazonasAcarbose

Sint

Insulina

S/ Sint

Sulfonilureia

SemS/Sint

Sulfonilureia

Critérios em evoluçãoSe GPJ >140 mg/dL (126 mg/dL?)HbA1c >8% (7%?)

– Adicione 2º ADO e aumente até dose máxima

Se não há melhoria:Tente outro sensibilizadorOu terapêutica tripla?Ou Continue c/ ADO(s) e adicione Insulina ao jantar ou ao deitar

Sint

Sulfonilureia

S/ Sint

Sulfonilureia

Metformina

Acarbose

Glitazonas

Meglitinidas

Metformina

Oral Combinada Terapêutica Tripla

Monoterapia

Sulfonilureia

ConclusõesConclusõesO diagnóstico precoce da Diabetes tipo II, permite atrasar o surgimento das complicações tardias. Para isso recomendam-se despistes periódicos sobretudo em indivíduos com factores de risco.

A modificação do estilo de vida é benéfica atrasando o aparecimento da doença ;

A monitorização permanente através da glicémia digital é fundamental para manter o doente controlado por período mais prolongado. Só é possível atrasar as complicações com a normoglicémia;

São componentes importantes do tratamento, o manuseio dos factores de risco não glicémicos, incluíndo dislipidémia e HTA ;

ConclusõesConclusões

Terapias combinadas são provávelmente melhores para o controle dos níveis de glicémia, especialmente quando há progressão da doença;

A insulina é usada em doentes que não normalizam a HbA1c com doses máximas de AD orais. Muitos doentes requerem tratamento com insulina (esta é a progressão natural da doença).

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Diabetes mellitus primária DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade