Aula 1- Biologia do Câncer

DISCIPLINA DE ONCOLOGIA

CELULAR E MOLECULAR

PROF. FABIANA SEIXAS

Cronograma

08/11- Aula 1- Introdução a Oncologia Celular e Molecular

29/11- Aula 2- Biologia do Câncer

06/12- Aula 3- Vírus Oncogênicos (HPV/Hepatite C)

13/12- Aula 4- Bancos de tumores /Cultivo de Células Tumorais

20/12- Aula 5- Genômica Funcional aplicada a Oncologia

10/01- Aula 6- Histopatologia de Tumores

17/01- Prova 1

24/01- Aula 7- Imunooncologia

31/01- Aula 8- Anticorpos Monoclonais/Filme

07/02- Aula 9- Vacinas e Câncer/ BCG Recombinante

14/02- Aula 10- Nanooncologia

21/02- Aula 11- Transgênese e Câncer

28/02- Aula 12- Terapia Gênica / Células Tronco/Pesquisas

07/03- Prova 2

14/03- Prova Optativa

21/03- EXAME

Bibliografia Recomendada

Aula 1- Biologia do Câncer

História do Câncer

Conceitos em Oncologia

Epidemiologia do Câncer

Oncogenes

Protooncogenes

Genes Supressores de Tumor

História do Câncer

Oncologia- Onkos (tumor), Logia (estudo)

Câncer - (grego Karkinos) (Latim Câncer)- CARANGUEJO

-Semelhança entre as veias ao redor do tumor externo e as pernas do crustáceo

OU

- doença evolui de modo semelhante ao movimento do crustáceo

Câncer: fatos históricos

1

3

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Câncer: fatos históricos

Art

e e

Câ

ncer

De acordo com um cirurgião italiano,

Rembrandt teria registrado nessa obra os

primeiros sinais do câncer de mama,

observados em sua modelo Hendrickje Stoffels.

Art

e e

Câ

ncer

Michelangelo, um desses artistas, teria

retratado em sua famosa escultura "A Noite"

(La Notte), uma mulher com câncer de mama. A

teoria baseia-se no aspecto disforme de seu

seio, que, a considerar a habilidade do escultor,

não foi casual.

Art

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ncer

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ncer

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Câ

ncer

CÂNCER

“o conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o

crescimento desordenado de células que invadem os tecidos

e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo”

ausência de tratamento efetivo para a maioria dos tumores

Introdução

IMPORTÂNCIA GLOBAL

informações sobre mortalidade, em função de sua

abrangência e disponibilidade, tem sido utilizada para

descrever a magnitude e o impacto do câncer

Introdução

IMPORTÂNCIA GLOBAL

Não expressa a real magnitude do problema,

uma vez que existem diferenças importantes,

entre os vários tipos de câncer,

em função da letalidade e da sobrevida

Introdução

IMPORTÂNCIA GLOBAL

Para os tumores de maior letalidade,

a mortalidade permite uma aproximação do

que seria a incidência,

o que não acontece com aqueles de melhor prognóstico

Introdução

IARC/OMS, 2008

12,4 milhões de casos novos

Introdução

1,52 milhões

1,15 milhões

1,29 milhões

7,6

milhões

óbitos

Introdução

Homens

Próstata e Pulmão

Estômago

Cólon e Reto

Mulheres

Mama

Colo Útero

Cólon , Reto, Estômago e Pulmão

Introdução

CÂNCER

Em geral resultado de uma mutação genética somática

Esta mudança genética leva a alterações do padrão de

expressão gênica da célula modificando sua biologia

Introdução

Introdução- Campanhas

Introdução

Início da Doença

Doença não detectável

Doença detectável no estágio pré-

clínico

Aparecimento dos sintomas

Morte ou Cura

PERÍODO LATÊNCIA LONGO

MÚLTIPLOS ESTÁGIOS

Introdução

Início da Doença

Doença não detectável

Doença detectável no estágio pré-

clínico

Aparecimento dos sintomas

Morte ou Cura

PERÍODO LATÊNCIA LONGO

MÚLTIPLOS ESTÁGIOS

Tópicos Importantes- Introdução

Etiologia

Nomenclatura

Classificação

Anatomia

Diagnóstico

Crescimento Secundário

CARCINOGÊNESE

IDADE

EXPOSIÇÃO CARCINÓGENOS

FATORES AMBIENTAIS

REGIÃO GEOGRÁFICA

GENÉTICA

Etiologia

NOMENCLATURA

NEOPLASIA (O crescimento autônomo de uma população

celular, bem como a liberdade de diferenciação)

NEOPLASIA“NEO”

NOVO

“PLASIA”

FORMAÇÃO

HEPATOCARCINOMA

O tecido neoplásico parece ser elevado e com superfície

irregular, enquanto o tecido normal é plano e com superfície lisa.

Definição de Neoplasia X Tumor

NEOPLASIA é um termo referente àproliferação anormal de células, excessivae descoordenada, que não cessa após otérmino do estímulo inicial.

NEOPLASIA

=

TUMOR

BENIGNO

MALIGNO

O Tumor

Possuem um parênquima, que contêm as células

tumorais propriamente ditas, e um estroma, formado

por vasos sanguíneos, tecido conjuntivo vário e até

mesmo macrófagos e linfócitos.

Enquanto o parênquima dita as conseqüências

patológicas e o comportamento tumoral, seu estroma é

que possibilita e determina o seu crescimento. As muitas

combinações entre os dois caracterizam os tipos de

tumores, abordados adiante.

TIPOS DE TUMORES

• Localizados

• Sem invasãoBenignos

• Invasão

• CâncerMalignos

TUMORES: BENIGNOS x MALIGNOS

NEOPLASIAS

(HE, 1000X).

Carcinoma epidermóide, uma neoplasia maligna epitelial.

NOMENCLATURA

Ex.: papiloma (origem do epitélio escamoso), adenoma (origem do epitélio

glandular), fibroma (do tecido conjuntivo), lipoma ( do tecido adiposo) etc.

NEOPLASIA BENIGNA

SUFIXO “OMA”

AO NOME DO TECIDO DE ORIGEM

Leiomioma uterino

Neoplasia benigna (sufixo "oma" do tecido muscular liso “(prefixo "leiomio").

NOMENCLATURA

TUMORES MALIGNOS

CARCINOMA

(origem epitelial)

SARCOMA

(origem mesenquimal)

NOMENCLATURA

CARCINOMA

- Carcinoma epidermóide (origem do epitélio escamoso)

- Adenocarcinoma (epitélio glandular)

- SARCOMA

- Fibrossarcoma (tecido conjuntivo)

- Osteossarcoma (origem do tecido ósseo)

OMA - EXCESSÕES

Para algumas neoplasias malignas, porém, utiliza-se a regra de nomenclatura das benignas.

Ex.: linfomas (origem mesenquimal hematopoiética), melanoma (origem epitelial).

HEPATOCARCINOMA

hepato – fígado

carcinoma - neoplasia maligna epitelial)

NO

MEN

CLA

TURA

TUMORES BENIGNOS

- Tumores (benignos ou malignos)

- Lipomas (acúmulo de tecido gorduroso por baixo da pele)

- fibromas (tumor benigno do tecido conjuntivo fibroso)

- anomalias no corpo e na face.

NEUROFIBROMATOSE

TUMOR

CLASSIFICAÇÕES

• BENIGNA

• MALIGNAPROGNÓSTICA

• EPITELIAL

• MESENQUIMALHISTOGENÉTICA

CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS MACROSCÓPICASNeoplasias benignas Neoplasias malignas

velocidade de crescimento lenta rápida

forma de crescimento expansivaexpansiva e

infiltrativa

crescimento a distância (metastáses) ausente presente

CLASSIFICAÇÃO PROGNÓSTICA

MACROSCÓPICA

Os TUMORES BENIGNOS apresentam suas

células semelhantes às do tecido de origem.

Seus núcleos não estão alterados = normal.

Formação de um arranjo tecidual diferente

CLASSIFICAÇÃO PROGNÓSTICA

MICROSCÓPICA

Neoplasia benigna de tecido nervoso

periférico (HE, 400X).

Surge somente um padrão tecidual diferente,

uma distribuição e disposição novas das

células.

CLASSIFICAÇÃO PROGNÓSTICA

MICROSCÓPICA

As NEOPLASIAS MALIGNAS apresentam células :

núcleos alterados:

Irregularidades na forma, tamanho e número;

Podem surgir mitoses atípicas,

hipercromasia nuclear (=grande quantidade de cromatina),

pleomorfismo (variados tamanhos e formas de núcleo e da célula como um

todo)

O citoplasma dessas células pode ter a relação núcleo/citoplasma alterada.

NEOPLASIA MALIGNA EPITELIAL

1. hipercromatismo (setas)

2. células de tamanhos e formas variados (pleomorfismo)

3. vacuolização no citoplasma

4. alteração da relação núcleo-citoplasma.

5. Mitose atípica é vista no centro do campo.

CLASSIFICAÇÃO HISTOGENÉTICA

ORIGEM EPITELIAL

a) do epitélio de revestimento: as benignas são

denominadas "papilomas" e as malignas,

"carcinomas";

b) do epitélio glandular: as benignas são

denominadas "adenomas" e as malignas,

"adenocarcinomas".

CLASSIFICAÇÃO HISTOGENÉTICA

MESENQUIMAIS

a) não-hematopoiéticas: incluem todas as células mesenquimais não

derivadas do tecido hematopoiético (sangüíneo).

As benignas recebem o nome segundo o tecido de origem seguido do sufixo

"oma"; as malignas recebem a terminação "sarcoma".

b) hematopoiéticas: incluem as células que são exportadas para o sangue

(principalmente com relação aos glóbulos brancos).

A grande maioria tem comportamento maligno

quando há formação de massas distinguíveis, chamamos de "linfoma” etc.;

quando há exportação de células tumorais da medula diretamente para o

sangue, dizemos "leucemia".

Carcinogenese

‘’O câncer é, em essência, uma doença genética.’’

Theodor Boveri

„‟O crescimento tumoral

decorre de uma combinação

cromossômica particular e

incorreta, que seria a causa

das características de

crescimento anormal passadas

para as células-filhas.‟‟

Predições de conceitos:

- cromossomos estimuladores de

crescimento (oncogenes);

- cromossomos inibitórios (genes

supressores tumorais);

- controle do ciclo celular;

- predisposição genética;

- perda de adesão e metástases;

- instabilidade genética;

- origem clonal da doença

Carcinogenese

Câncer: conjunto de mais de 100 doenças que tem como

característica comum o crescimento desordenado de células

Instabilidade genética

Perda de inibição por contato –

crescimento ilimitado

Evasão de processos

apoptóticos

Elevada capacidade de

invasão - metástases

Quantidade anormal de

cromossomos (aneuplóides)

Autonomia na sinalização

de crescimento

Indiferença à inibição do

crescimento

Potencial de Angiogênese

Alteração morfológica e

desdiferenciação

CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS

Diferenciação

Crescimento

Invasão e Metastáse

Formação de vasos sanguíneos

CARCINOGÊNESE

Processo lento, gradual e complexo, onde funções celulares são alteradas acarretando no surgimento de um tumor.

Vias de sinalização de controle do ciclo celular

Apoptose

Mecanismos de reparo

Adesão celular

Processo de múltiplas etapas no qual ocorrem MUTAÇÕES herdadas ou somáticas.

CRESCIMENTO SECUNDÁRIO

As neoplasias podem se desenvolver no seu local

de origem, com crescimento dito primário ou in

situ.

Tumores Malignos, podem-se observar

crescimentos secundários, ou seja, há um

desenvolvimento neoplásico distante do seu local

de origem.

CRESCIMENTO SECUNDÁRIO

a) por invasão

células neoplásicas penetram os tecidos vizinhos, estas

mantendo continuidade anatômica com a massa

neoplásica de origem.

b) por metástase: constitui um crescimento à distância, sem

continuidade anatômica com a massa neoplásica de

origem.

Etapas

1. invasão e desgarro das células neoplásicas

2. circulação destas (embolia)

3. implantação em um novo local que contenha condições de proliferação celular.

CÉLULA-TRONCO TUMORAL

Tipos de genes que causam câncer

Oncogenes

Supressoresde Tumores

Reparodo DNA

CARCINOGÊNESE

PROTO-ONCOGENES

GENES SUPRESSORES TUMORAIS

GENES DE REPARO DE DANOS AO DNA

ONCOGENES

Combinação entre ativação de proto-oncogenes e

inativação/perda de genes supressores

Oncogenes

Proto-oncogenes que sofreram mutação

A maioria deles atua como mutação dominantes de

ganho de função

Causa alteração do ciclo celular

Não ocorrem na linhagem germinativa

Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária

para contribuir no sistema de progressão tumoral.

ONCOGENES

Derivam de sempre de PROTO-ONCOGENES!

Oncogenes são ativados por 3 mecanismos principais:

1. Mutação

2. Amplificação gênica

3. Rearranjos cromossômicos (LOH)

Proteínas envolvidas no controle do

crescimento celular

Aumento da expressão gênica ou alteração

da proteína

Oncogenes são classificados em 5 grupos principais:

1. Fatores de Crescimento

2. Receptores dos fatores de crescimento

3. Transdutores de sinal

4. Fatores de transcrição

5. Reguladores (apoptose, ciclo celular)

Proto-OncogenesCrescimento e

proliferação celular

TransformaçãoMaligna

Perda ou mutaçãoem gene de supressão

tumoral

Mecanismo de ativação de proto-oncogenes

MECANISMO TIPO DE GENE ATIVADO RESULTADO

Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão

ou secreção

Mutação estrutural Receptores de fator de

crescimento,

proteínas de

transdução de sinal

Autonomia de expressão

Translocação, inserção

retroviral,

amplificação do

gene

Oncogenes nucleares Expressão excessiva

FATORES DE CRESCIMENTO

HST Câncer de estômago 11q13

SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12

RECEPTORES DE FATOR DE CRESCIMENTO

RET Neoplasia endócrina múltipla 10q

Erb-A Leucemia promielocítica 17q11

PROTEÍNAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL

H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15

K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12

Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia

mielóide aguda

9q34

FATORES DE TRANSCRIÇÃO

N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar 2p24

MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia 6q22

Fos osteossarcoma 14q24

Oncogenes

GENES SUPRESSORES TUMORAIS

Funções fisiológicas diversas, geralmente relacionadas ao controle da proliferação e ciclo celular

São inativados por 3 mecanismos principais:

1. Deleções de regiões genômicas

2. Inserções e deleções intragênicas

3. Sileciamento da região promotora por metilação

4. Modificação epigenética

5. Perda de Heterozigose (LOH)

Perda de função do gene é necessária para tumorigênese

Figure 3: Germline mutations that confer susceptibility to breast cancer. All known breast cancer susceptibility genes are shown between the red and blue lines. No genes are believed to exist above the red line, and no genes have been identified below the blue line. Harris, 2010.

Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico

RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama,

esôfago, pulmão, osteossarcoma

APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago

NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma

NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma

p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto,

esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro,

lifomas e leucemias, osteossarcoma

VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal

WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms

p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma

de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário,

sarcomas

Genes de supressão tumoral

GENES DE REPARO DE DANO AO

DNA

Quando alterados, ‘permitem’ mutações em diversos genes, contribuindo para a tumorigênese

Biotecnologia X Oncologia

O fato de conhecer e prever o comportamento biológico de um câncer é o

que nos permite decidir sobre a conduta mais adequada.

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