Doenças Raras

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Dr. Otávio Clark CRM-SP: 84.863Oncologista Clínico;Presidente da Evidências Consultoria.

Dra. Luciana ClarkCRM-SP: 84.916Diretora de Comunicação Científica da Evidências.

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Doenças raras

IntroduçãoDoenças raras (DR) não são raras, pelo menos

não quando avaliadas em conjunto. São conheci-das cerca de 7.000 destas doenças, afetando apro-ximadamente 25 milhões de pacientes somente nos Estados Unidos.1

As discussões sobre as doenças raras (DR) e o processo de desenvolvimento de medicamentos para elas têm migrado cada vez mais das publi-cações especializadas para a imprensa leiga nos últimos anos.2-5

Como parte desta mobilização, em 2012, o Dia Internacional das Doenças Raras foi comemorado em 29 de Fevereiro por centenas de organizações de pacientes sob a bandeira “Rare but strong toge-ther” (Raras, porém fortes juntas).6

De modo geral estas doenças são caracterizadas pela baixa frequência na população, pela origem predominantemente (mas não exclusivamente) genética e por limitações físicas ou mentais seve-ras nos pacientes que sobrevivem à mortalidade prematura. A apresentação dos sintomas ocorre em cerca de metade dos casos logo ao nascimento ou ainda na infância.7

CausasSão várias as causas conhecidas para as DR:• Genéticas: alterações genéticas são respon-

sáveis por 80% das DR, sendo a maioria de-las ocasionadas pela alteração em um único gene. Alterações múltiplas em um único gene podem dar origem a variações da mesma

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doença com diferentes graus de gravidade. Estas alterações genéticas são frequen-temente herdadas, porém também po-dem ocorrer como resultado de mutações aleatórias.

• Exposição a agentes infecciosos: como ocorre na raiva, no botulismo e na febre ma-cular das montanhas Rochosas.

• Exposição a agentes tóxicos: a exposição a asbestos pode levar ao desenvolvimento de formas raras de câncer, como o mesotelioma. A ingestão de alimentos contaminados com triptofano pode dar origem à Síndrome da mialgia-eosinofilia.

• Outras: doenças raras também podem ser causadas por deficiências nutricionais do próprio paciente (como o beribéri, secun-dário à falta de tiamina) ou da mãe (spina bífida secundária à falta de ácido fólico na gestação) ou podem ser resultado de tra-tamentos anteriores, como o meningioma secundário à radioterapia.

PrevençãoNem todas as DR podem ser prevenidas, mas

para algumas, ações preventivas já são emprega-das. Ações de prevenção primária, que buscam eliminar ou reduzir fatores de risco variam desde programas de imunização, até o banimento de substâncias como o asbesto e a talidomida, pas-sando por programas de promoção da suplemen-tação de vitaminas na gravidez. Outras ações en-volvem questões éticas como o aconselhamento genético de casais.

A prevenção secundária busca identificar, por meio de screenings, os indivíduos afetados pela doença para que o tratamento seja oferecido an-tes da instalação de sequelas permanentes.

Definições no Brasil e em outros países

A despeito do interesse público cada vez maior, este grupo de doenças ainda carece de uma defi-nição que seja internacionalmente aceita.

No Brasil, ainda não há uma legislação espe-cífica para as doenças raras. A ANVISA definiu as drogas órfãs como “medicamentos utilizados em doenças raras, cuja dispensação atende a ca-sos específicos”. Não há, porém, uma política efetiva para esse tipo de fármaco no Brasil, apesar de alguns estarem inseridos dentro do Componente de Medicamentos de Dispensação Excepcional.8

A promulgação da Portaria no. 81 de 21 de Janeiro de 2009, instituiu a Política Na-cional de Atenção Integral em Genética Clí-nica, com o objetivo de organizar uma linha de cuidados integrais desde a prevenção até o tratamento destas patologias, incentivando a pesquisa, qualificação da assistência médica e educação continuada na área.6

Na União Européia (UE), doenças raras são consideradas doenças potencialmente fatais ou cronicamente debilitantes, com uma prevalência menor do que 5:10.000 e que demandam esfor-ços combinados entre várias áreas para prevenir a morbi-mortalidade significativa ou a redução considerável da qualidade de vida ou do poten-cial socio-econômico do paciente.9 (Tabela 1).

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Tabela 1. Detalha outras especificações de doenças raras em todo o mundo.

Países Prevalência em 100 mil Origem da Designação

Estados Unidos 66 Orphan Drug Act 1983

União Europeia 50 Regulation EC no 141/2000

Japão 40 Orphan Drug Act 1993

Austrália 11 Orphan Drug Program 1997

Suécia 10 Swedish National Board of Halth and Welfare

França 50 Regulation EC no 141/2000

Holanda 50 Regulation EC no 141/2000

OMS 65 Organização Mundial da Saúde

OMS: Organização Mundial de Saúde.11

Estima-se que o número de pacientes afetados na UE seja próximo a 36 milhões.7

Nos Estados Unidos, o Orphan Drug Act de 1983 define doença rara como qualquer doença ou condição que afete menos que 200 mil pesso-as no país.10

No Japão, pela definição do Japanese Medi-cines Act de 1993, uma doença rara não pode afetar mais do que 50 mil pessoas no país.7

DR: características e legislaçãoCada DR tem características clinico-pato-

lógicas distintas, porém todas compartilham o impacto social negativo na vida de pacientes e familiares, o que torna este grupo de doenças um problema de saúde pública. Este impacto negativo é potencializado pelos diagnósticos difíceis e arrastados, pela falta de conhecimento dos próprios médicos sobre o tema e pela falta de uma rede social de proteção mais forte para

estes pacientes. Além disto, faltam suporte fi-nanceiro para pesquisas, acesso aos tratamen-tos (quando disponíveis) e informação para o público em geral.

Mesmo dados epidemiológicos sobre estas do-enças são escassos, o que compromete o planeja-mento de políticas públicas específicas.7

Muitas doenças não têm sequer um CID (Có-digo Internacional de Doenças) específico, o que dificulta ainda mais os levantamentos epidemio-lógicos. O código E75.2 por exemplo, cobre Do-ença de Fabry, Doença de Gaucher, Doença de Krabbe, Doença de Niemann-Pick, Síndrome de Farber, Leucodistrofia Metacromática e deficiên-cia de sulfatase.1

Os países têm procurado desenvolver legisla-ções específicas para DR, que estimulem o desen-volvimento de novos tratamentos.

Um dos pioneiros nesta área foi o Congresso Americano, que em 1983 promulgou o US Or-

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phan Drug Act.12 Esta lei oferece exclusividade de mercado de 7 anos para novas drogas desen-volvidas para doenças raras, linhas de crédito e assistência técnica para a condução de estudos clínicos, além de acesso a subsídios específi-cos. A passagem desta lei nos Estados Unidos resultou em 339 drogas órfãs disponíveis no mercado, 14 novas solicitações de aprovação ao FDA e 139 novas drogas aprovadas entre 2000 e 2009.13

Japão, Austrália e os países da Comunidade Européia também passaram leis de incentivo ao desenvolvimento e comercialização de produtos para diagnóstico e tratamento das DR.7

Para contra-balançar as dificuldades encon-tradas, é cada vez mais comum a formação de alianças e consórcios internacionais, que unem forças para tornar possível o desenvolvimento de instrumentos de diagnóstico e tratamento para estas patologias. O Parlamento Europeu emitiu diversas recomendações visando a melhoria do acesso aos cuidados para pacientes portadores de DR.14 Entre estas recomendações estão:

• a coordenação de atividades entre os centros locais, regionais e nacionais,

• a criação de uma classificação apropriada e única para cada doença rara,

• o compartilhamento do conhecimento entre os centros de referência,

• a criação de uma lista central de projetos e recursos disponíveis aos pacientes para facili-tar a identificação das necessidades e priori-dades e possibilitar a estruturação de esque-mas de financiamento à pesquisa nesta área,

• o estímulo ao treinamento da comunidade

médica com as melhores práticas disponíveis,

• o desenvolvimento de protocolos de diagnós-tico e screening populacional,

• a divulgação de relatórios que esclareçam à comunidade leiga o valor agregado de cada tratamento disponível para DR.

O problema das drogas órfãsDroga órfã é definida como um produto para

o diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma doença que não é economicamente viável em con-dições normais de mercado.15, 16

Um produto pode ser caracterizado como órfão quando atende a quatro critérios distintos.17

• Gravidade: é um medicamento destinado ao tratamento de uma doença crônica, que repre-senta uma ameaça de morte ao paciente e exije que o mesmo se mantenha em tratamento ao longo de toda vida

• Necessidade não atendida: não existem ou-tros métodos satisfatórios de diagnósticos, prevenção ou tratamento

• Prevalencia: é um medicamento desenvolvido para o tratamento de doenças que atingem menos de 5 pessoas a cada 10.000 indivíduos

• Retorno financeiro esperado: é um medicamen-to cujas vendas não apresentam expectativa de cobertura dos custos iniciais de pesquisa e de-senvolvimento.

As dificuldades no desenvolvimento destes me-dicamentos são inúmeras. Devido à baixa preva-lência, faltam pacientes para realização de estudos clínicos extensos.

A indústria farmacêutica, por outro lado, tem pouco interesse neste campo, principalmente

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porque o mercado consumidor é limitado e os custos com o desenvolvimento das drogas são muito altos.

Estudos clínicos em DRUma das grandes dificuldades é encontrar o

equilíbrio entre a demanda urgente por novas drogas para o tratamento das DR, a necessidade de garantir sua qualidade, eficácia e segurança e a falta de métodos confiáveis para avaliar o efeito destes medicamentos em uma população limita-da de pacientes.

Não é possível utilizar os mesmos critérios de avaliação para drogas órfãs e para aquelas utiliza-das em doenças mais prevalentes, o que não quer dizer de forma alguma que estudos comparando novos medicamentos ao melhor tratamento dis-ponível não devam ser realizados.16

Para as patologias mais raras, muitas vezes a literatura consiste apenas de relatos de casos; para as menos raras como a fibrose cística e ane-mia falciforme podem haver desde estudos epi-demiológicos até guidelines de tratamento.

Estudos clínicos randomizados (RCT) são considerados o padrão-ouro para responder questões de tratamento, no entanto, quando estes tipos de estudo não são factíveis, outras fontes de evidência sobre o tema não devem ser des-cartadas. Independente da prevalência de uma doença, qualquer estudo clínico sobre ela deve ser precedido por um levantamento exaustivo e sistemático da literatura, de modo que a totali-dade de evidências sobre o tema forme a base da tomada de decisão médica.

Quando é impossível realizar um RCT, pode-se

optar por uma semi-randomização de pacientes associada ao registro prospectivo de cada paciente em uma base de dados única.18

Outra alternativa é a aplicação de métodos estatísticos Bayesianos no desenho dos estudos. Utilizando dados obtidos através de estudos pequenos publicados anteriormente é possível estabelecer a priori as probabilidades esperadas de que um determinado tratamento funcione. Estes dados, combinados ao resultado do estudo em andamento geram as probabilidades a poste-riori sobre as quais conclusões e decisões clíni-cas podem ser obtidas.19

A visão tradicional de que pesquisas em DR têm aplicação limitada e pouco retorno finan-ceiro tem mudado na última década, à medida em que os pesquisadores perceberam que os resultados destas pesquisas podem ser úteis no tratamento de outras doenças mais prevalentes20 como nos exemplos da tabela 2.

O FDA tem se adaptado a estas particulari-dades nas pesquisas de medicamentos para DR.

Uma análise das aprovações recentes mostra que alguns medicamentos foram aprovados com base em estudos fase II e até mesmo em uma série histórica de casos. Mesmo assim, muitas das submissões ainda apresentam problemas que podem atrasar ou mesmo impedir sua aprovação: falhas metodológicas no desenho dos estudos, falta de dados toxicológicos, caracterização ina-dequada da história natural da doença entre ou-tros.1 (Tabela 3).

A despeito das dificuldades nas pesquisas, o progresso científico trouxe melhoras dramá-ticas para pacientes portadores de algumas doenças:1

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Tabela 3. Descreve alguns medicamentos que foram aprovados para uso baseados em pequenos estudos.

Fármaco Doença / Condição Prevalência para 10 mil N

Agalsidase alfa Doença Fabry 0,25 41

Agalsidase beta Doença Fabry 0,25 56

Triozídeo Arsênico Leucemia promielocítica aguda ND 52

Bosentan Hipertensão arterial pulmonar 0,005-0,07 32

Bussulfan Pré transplante de medula óssea 0,66 104

Ácido carglúmico Deficiência de N-acetil glutamato sintase 0,00125 20

Cladribina Leucemia Hairy Cell ND 120

Ibuprofeno Ducto arterioso patente em recém nascidos ND 131

Iloporst Hipertensão arterial pulmonar 0,005-0,07 203

Laronidase Mucopolissacaridose I 0,18-0,5 45

Miglustate Doença Gaucher 0,025 28

Pefvisomante Acromegalia 0,5-0,7 112

Sódio Perfimer Esôfago de Barrett 2,3 208

Acetato de Zinco Doença de Wilson 0,6 148

N: Número de pacientes utilizados para aprovação do produto. ND: Não disponível.8

Tabela 2. Outras aplicações das descobertas feitas em pesquisas para doenças raras.

Doença Rara Características Aplicação dos estudos em doenças mais prevalentes

Tumor de Wilms Tumor renal infantilAuxiliaram na compreensão de modelos genéticos de outros tumores pediátricos21

Doença de Tangier

Alteração genética que compromete o metabolismo do colesterol

Indicaram caminhos para terapias que reduziram o risco de doenças cardíacas e ofereceram insights em Alzheimer22

Sindrome de Liddle

Doença renal genética asso-ciada com hipertensão arterial severa e precoce

Contribuíram para desvendar a fisiopatologiada hipertensão23

Anemia de Fanconi

Anemia de origem genéticaEsclareceram os mecanismos envolvidos na falência da medula óssea, câncer e resistência aos medicamentos quimioterápicos24

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Crianças com fibrose cística que nos anos 60 tinham uma expectativa de vida menor que 10 anos, hoje chegam aos 40.

A compreensão dos mecanismos básicos da fenilcetonúria permitiu que pacientes e familia-res passassem a conviver melhor com a doença e a evitar as sequelas através da dieta.

O uso de suplementação de ácido fólico du-rante a gravidez reduziu a incidência de pacien-tes com spina bífida.

ConclusãoUma publicação brasileira25 detalhou três ti-

pos diferentes de falhas que podem impossibi-litar os tratamentos as doenças raras: a falha da ciência (ausência de conhecimentos suficientes), a falha da saúde pública (alocação deficiente de recursos) e a falha do mercado (custo proibitivo da produção do medicamento).

A evolução no tratamento das doenças raras depende de esforços multidisciplinares. Cabe aos médicos minimizarem as falhas da ciência, buscando na educação continuada a ferramenta para evitarem a via crucis imposta aos pacien-tes durante a fase de diagnóstico e terapêutica. Cabe aos administradores públicos um olhar mais atento aos quase 13 milhões de pacientes afetados no Brasil, distribuindo recursos e faci-litando o acesso ao tratamento. Cabe à indústria buscar parcerias e financiamento para a produ-ção dos medicamentos.

É preciso que as doenças raras sejam tratadas como o problema de saúde pública que realmen-te são e não como uma questão isolada de gestão de orçamento.

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