DOENÇAS AMBIENTAIS DOENÇAS AMBIENTAIS E MULTIFATORIAISE MULTIFATORIAIS

Genética HumanaGenética HumanaProfa. Dra. Ana Elizabete SilvaProfa. Dra. Ana Elizabete SilvaDepartamento de BiologiaDepartamento de Biologia

PERDAS GESTACIONAISPERDAS GESTACIONAIS ~15% das gestações reconhecidas ~15% das gestações reconhecidas

terminam em abortoterminam em aborto

Causas cromossômicas: 50 - 60% dos Causas cromossômicas: 50 - 60% dos abortamentos espontâneosabortamentos espontâneos

DEFEITOS CONGÊNITOSDEFEITOS CONGÊNITOS(3-5% dos recém-nascidos vivos apresentam algum (3-5% dos recém-nascidos vivos apresentam algum

defeito congênito)defeito congênito) Causas genéticas: 15 - 20%Causas genéticas: 15 - 20% Fatores ambientais: 7 - 10%Fatores ambientais: 7 - 10% Multifatorial: 20-25%Multifatorial: 20-25% Causa desconhecida: >50%Causa desconhecida: >50%

TERATOGÊNESE HUMANATERATOGÊNESE HUMANA

Agente teratogênico:Agente teratogênico: qualquer substância, qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função do concepto.alteração na estrutura ou função do concepto.

Agente mutagênico:Agente mutagênico: altera o material genético altera o material genético das células germinativas e/ou somáticasdas células germinativas e/ou somáticas

DEFEITO CONGÊNITO (BIRTH DEFECT):

Toda anomalia funcional ou estrutural do desenvolvimento do feto decorrente de fator originado antes do nascimento, seja genético, ambiental ou desconhecido, mesmo quando o defeito não for aparente no recém-nascido e só manifestar-se mais tarde.

ESTIMATIVA: ser humano exposto a cerca de 5 milhões de ESTIMATIVA: ser humano exposto a cerca de 5 milhões de diferentes substâncias químicasdiferentes substâncias químicas

Exposição ambientalExposição ambiental: bomba atômica, acidentes nucleares, : bomba atômica, acidentes nucleares, pesticidas, poluentes ambientais, contaminação industrialpesticidas, poluentes ambientais, contaminação industrial

Apenas Apenas 15001500 foram testadas em animais foram testadas em animais

Cerca de Cerca de 3030 são comprovadamente teratogênicas no são comprovadamente teratogênicas no homem (dificuldades de investigações de teratogenicidade homem (dificuldades de investigações de teratogenicidade nos humanos)nos humanos)

Estudos em animais: base de triagem Estudos em animais: base de triagem → restrição → → restrição → diferenças genéticas entre as espécies diferenças genéticas entre as espécies

EXEMPLO:EXEMPLO: corticosteróides:corticosteróides: potente teratógeno em roedores e potente teratógeno em roedores e

aparentemente seguro no homemaparentemente seguro no homem

talidomida:talidomida: potente teratógeno no homem e aparentemente potente teratógeno no homem e aparentemente seguro para a maioria dos animaisseguro para a maioria dos animais

Por que a exposição humana a agentes externos causadores Por que a exposição humana a agentes externos causadores de malformações não apresenta sempre os mesmos de malformações não apresenta sempre os mesmos resultados?resultados?Por que mães expostas a esses agentes químicos, físicos ou Por que mães expostas a esses agentes químicos, físicos ou biológicos nem sempre geram indivíduos portadores de biológicos nem sempre geram indivíduos portadores de malformações?malformações?

1-Estágio de desenvolvimento do concepto no momento as exposição: 2 primeiras semanas, efeito “tudo-ou-nada”; entre 3a-8a sem. período mais crítico p/ malformações; após , efeitos principalmente no SNC e crescimento fetal.

2. Relação entre dose-efeito: desenvolvimento anormal aumenta conforme o aumento da dose do agente (desde nenhum efeito, danos funcionais e malformações até a morte)

3. Genótipo materno-fetal (diferenças inter-específicas e intra-específicas) : heterogeneidade genética da mãe e do feto pode conferir maior suscetibilidade ou resistência a um agente

4. Mecanismo patogênico específico de cada agente sobre as células: alterando o crescimento, diferenciação celular ou morfogênese fetal e provocando morte celular.

Períodos críticos do Períodos críticos do desenvolvimento intra-uterinodesenvolvimento intra-uterino

Pré-diferenciaçãoPré-diferenciação (1-15 dias): lei do (1-15 dias): lei do tudo ou tudo ou nadanada

Fase embrionáriaFase embrionária – a mais prejudicada – a mais prejudicada 15-25 dias – cérebro15-25 dias – cérebro 24-40 dias – olhos24-40 dias – olhos 24-40 dias – coração24-40 dias – coração 24-36 dias – membros24-36 dias – membros 45 dias ou mais – genitalia45 dias ou mais – genitalia Fase fetal:Fase fetal: (61 – 200 dias) – sensibilidade (61 – 200 dias) – sensibilidade

menor aos agentes menor aos agentes → atraso do crescimento → atraso do crescimento ou alterações funcionaisou alterações funcionais

DANOS REPRODUTIVOSDANOS REPRODUTIVOS

Morte do Concepto

Malformações

Retardo de crescimento intra-uterino

Deficiências funcionais - RM

SIAT: Serviço de Informação sobre SIAT: Serviço de Informação sobre Agentes TeratogênicosAgentes Teratogênicos

Serviço especializado em fornecer informação a Serviço especializado em fornecer informação a médicos e pacientes em geral sobre riscos médicos e pacientes em geral sobre riscos reprodutivos, relacionados à exposição de mulheres reprodutivos, relacionados à exposição de mulheres grávidasgrávidas

Implantado no Serviço de Genética Médica – Implantado no Serviço de Genética Médica – Hospital de Porto Alegre – 1990Hospital de Porto Alegre – 1990

Objetivos:Objetivos: Prevenção do aparecimento de defeitos congênitos Prevenção do aparecimento de defeitos congênitos

decorrentes de exposições ambientaisdecorrentes de exposições ambientais Aprofundamento do conhecimento a respeito da Aprofundamento do conhecimento a respeito da

teratogênese humanateratogênese humana siat@hcpa.ufrgs.br www.hcpa.ufrgs.br/siat Outros SIATs: RJ, Salvador, SP e CampinasOutros SIATs: RJ, Salvador, SP e Campinas

ESTUDO COLABORATIVO LATINO-AMERICANO DE MALFORMAÇÕES

CONGÊNITAS (ECLAMC)•Sede: Instituto Oswaldo Cruz – RJ 70 hospitais 10 países da América do Sul e Caribe

•Objetivos :

•Registro de Defeitos Congênitos em RN

•Prevenções das malformações congênitas

• Investigação dos defeitos congênitos

• Estudo epidemiológico

CAMPO 34 DA DECLARAÇÃO DE RECÉM-NASCIDO VIVO (DNV)

•1999: CAMPO 34

•define a presença ou não de malformação congênitaO Campo 34 deve ser preenchido, conforme o caso, em três O Campo 34 deve ser preenchido, conforme o caso, em três etapas:etapas:

O caput traz a seguinte pergunta: “O caput traz a seguinte pergunta: “Detectada alguma malformação Detectada alguma malformação congênita e/ou anomalia Cromossômica? congênita e/ou anomalia Cromossômica? sim, não e ignoradosim, não e ignorado

• • O item seguinte, O item seguinte, “Qual?” “Qual?” é questão aberta para descrição do é questão aberta para descrição do problema diagnosticado e permite o registro de um ou mais tipos problema diagnosticado e permite o registro de um ou mais tipos de defeitos.de defeitos.

• • Por último, há caselas para Por último, há caselas para anotação do código anotação do código correspondente à correspondente à descrição, de acordo com a Classificação Internacional de descrição, de acordo com a Classificação Internacional de Doenças - CID Doenças - CID • Preenchimento facultativo??? Importância estatística.

MEDIDAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA DE MEDIDAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA DE ANORMALIDADES CONGÊNITASANORMALIDADES CONGÊNITAS

Uso periconcepcional de Uso periconcepcional de ácido fólico:ácido fólico: diminui a possibilidade de diminui a possibilidade de defeitos congênitos (dose defeitos congênitos (dose recomendada: 4mg/dia um mês recomendada: 4mg/dia um mês antes da concepção e antes da concepção e mantendo até o 3º mês de mantendo até o 3º mês de gestação)gestação)Fortificação da farinha (2004): Fortificação da farinha (2004): ferro e ácido fólicoferro e ácido fólico

Prevenção de Prevenção de infecções congênitas:infecções congênitas: vacinação 3 meses vacinação 3 meses antes da concepção.antes da concepção.Campanha de Campanha de imunização de imunização de mulheres (2001)mulheres (2001)

Exposições Exposições ocupacionaisocupacionais

Evitar uso de drogas Evitar uso de drogas de adição (álcool, de adição (álcool, fumo, cocaína)fumo, cocaína) Evitar uso de Evitar uso de

medicamentos medicamentos durante a gestação e durante a gestação e amamentaçãoamamentação

Mulheres portadoras Mulheres portadoras de patologias de patologias crônicas (epilepsia, crônicas (epilepsia, diabetes, hipertensão diabetes, hipertensão arterial, doenças arterial, doenças psiquiátricas)psiquiátricas)

FORTIFICAÇÃO DA FARINHA COM ÁCIDO FÓLICO

•Combater os defeitos de fechamento do tubo neural

• Ação conjunta: Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), OMS, Organização Pan-Americano da Saúde (OPAS)

• Eficácia não confirmada

http://pt.slideshare.net/cdfeszaragoza/agentes-teratogenoshttp://pt.slideshare.net/cdfeszaragoza/agentes-teratogenos

DOENÇAS MATERNASDOENÇAS MATERNAS

1.1. Fenilcetonúria maternaFenilcetonúria materna

2.2. Diabetes mellitusDiabetes mellitus

3.3. RadiaçãoRadiação

4.4. TalidomidaTalidomida

5.5. ÁlcoolÁlcool

6.6. HidantoínaHidantoína

7.7. RubéolaRubéola

8.8. ToxoplasmoseToxoplasmose

TERATÓGENOS MATERNOS:TERATÓGENOS MATERNOS:FENILCETONÚRIA MATERNAFENILCETONÚRIA MATERNA

Níveis elevados de Níveis elevados de fenilalanina materna: fenilalanina materna: prejudicam a prejudicam a mielinização e maturação mielinização e maturação do SNCdo SNC

Mãe não tratada: 80% de Mãe não tratada: 80% de chance de ter filho com chance de ter filho com anomalias congênitasanomalias congênitas Prevenção: dieta rígida da mãe, Prevenção: dieta rígida da mãe,

com níveis baixo de fenilalanina com níveis baixo de fenilalanina plasmática da concepção ao plasmática da concepção ao nascimentonascimento

TERATÓGENOS MATERNOS:TERATÓGENOS MATERNOS:FENILCETONÚRIA MATERNAFENILCETONÚRIA MATERNA

Manifestações clínicas:Manifestações clínicas: Microcefalia, glabela Microcefalia, glabela

proeminenteproeminente Atraso do crescimento intra-Atraso do crescimento intra-

uterinouterino RMRM 20% risco de defeito 20% risco de defeito

cardíaco congênitocardíaco congênito Palato fendidoPalato fendido Prega epicântica, Prega epicântica,

estrabismoestrabismo clinodactiliaclinodactilia

TERATÓGENOS MATERNOS:TERATÓGENOS MATERNOS:DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS Controle do diabetes no período pré-Controle do diabetes no período pré-

concepcional e primeiras 8 semanas de concepcional e primeiras 8 semanas de gestaçãogestação

Quadro clínico:Quadro clínico: Crianças grandes com malformaçõesCrianças grandes com malformações Tendência a hipoglicêmiaTendência a hipoglicêmia Defeitos do tubo neuralDefeitos do tubo neural Defeitos cardíacosDefeitos cardíacos Anomalias renaisAnomalias renais Atresia intestinalAtresia intestinal Anoftalmia, microftalmiaAnoftalmia, microftalmia Fenda labial/palatinaFenda labial/palatina Morte neonatalMorte neonatal

DIABETES EXPERIMENTALDIABETES EXPERIMENTAL

AGENTES FÍSICOS: RADIAÇÃOAGENTES FÍSICOS: RADIAÇÃO Raios X: efeito mutagênico (gônadas) e Raios X: efeito mutagênico (gônadas) e

teratogênico (gravidez)teratogênico (gravidez) tratamento materno durante a gestação tratamento materno durante a gestação

pode provocar malformações congênitaspode provocar malformações congênitas Manifestações:Manifestações: MicrocefaliaMicrocefalia Espinha bífidaEspinha bífida MicroftalmiaMicroftalmia Palato fendidoPalato fendido MicromeliaMicromelia RMRM Irradiação dos ovócitos Irradiação dos ovócitos → ↑ aneuploidias → ↑ aneuploidias

→ aborto e malformações→ aborto e malformações Irradiação masculina: dose ~100RIrradiação masculina: dose ~100R

(suficiente para destruir espermatogônias (suficiente para destruir espermatogônias → esterilidade masculina) ou aberrações → esterilidade masculina) ou aberrações cromossômicas → risco abortos e cromossômicas → risco abortos e malformações malformações

AGENTES FÍSICOS: RADIAÇÃOAGENTES FÍSICOS: RADIAÇÃODescendentes de Descendentes de mulheres grávidas mulheres grávidas japonesas expostas a japonesas expostas a bomba atômica: bomba atômica: microcefalia e RM, microcefalia e RM, morte fetal e neonatalmorte fetal e neonatal

Relação com a dose e estágio do Relação com a dose e estágio do desenvolvimento do embrião/fetodesenvolvimento do embrião/feto

OMS: níveis máximos de radiação:OMS: níveis máximos de radiação:

1,5 R/ano: órgãos do corpo1,5 R/ano: órgãos do corpo

0,5 R/ano: gônodas0,5 R/ano: gônodas

Irradiação permanente de baixa dosagem, Irradiação permanente de baixa dosagem, menos perigosa que de curta duração mas menos perigosa que de curta duração mas alta dosealta dose

AGENTES QUÍMICOS:AGENTES QUÍMICOS:TALIDOMIDATALIDOMIDA

1956: remédio contra 1956: remédio contra influenza influenza → usado como → usado como sedativo contra náuseas e sedativo contra náuseas e vômitos na gravidezvômitos na gravidez

Período crítico: 34 a 50 Período crítico: 34 a 50 dias após última dias após última menstruação (2 semanas menstruação (2 semanas embrionárias)embrionárias)

A partir de 1962: retirado do A partir de 1962: retirado do mercadomercado

1966: registrado 7 mil recém-1966: registrado 7 mil recém-nascidos na Europa e 1 mil no nascidos na Europa e 1 mil no Japão atingidos pela talidomidaJapão atingidos pela talidomida

a-ptalimido-glutaramida

AGENTES QUÍMICOS:AGENTES QUÍMICOS:TALIDOMIDATALIDOMIDA

Manifestações:Manifestações: Amelia (ausência total)Amelia (ausência total) FocomeliaFocomelia Doença cardíaca congênitaDoença cardíaca congênita MicroftalmiaMicroftalmia Anomalias intestinal e renalAnomalias intestinal e renal Deformidades das orelhas (microtia, Deformidades das orelhas (microtia,

surdez)surdez)

AMELIA

Mecanismos: Mecanismos: Diminuição da expressão de receptores ligados a Diminuição da expressão de receptores ligados a adesão celular → alterações nas interações célula-adesão celular → alterações nas interações célula-célula e célula-matriz extracelularcélula e célula-matriz extracelular

Inibição da transcrição de genes responsáveis pela Inibição da transcrição de genes responsáveis pela angiogênese dos brotos dos membrosangiogênese dos brotos dos membros

AGENTES QUÍMICOS:AGENTES QUÍMICOS:SÍNDROME DO ÁLCOOL FETALSÍNDROME DO ÁLCOOL FETAL Álcool: teratógeno mais frequenteÁlcool: teratógeno mais frequente Incidência: USA: 1/750 Incidência: USA: 1/750 → 2-5% mulheres abusam do álcool→ 2-5% mulheres abusam do álcool

França: 1/212França: 1/212 Suécia: 1/300Suécia: 1/300

Brasil: 30,4% grávidas Brasil: 30,4% grávidas → consumo de álcool→ consumo de álcool Ingestão materna: >150g de álcool/dia (4-6 copos/dia)Ingestão materna: >150g de álcool/dia (4-6 copos/dia) Níveis menores de ingestão: 2 copos/dia → são Níveis menores de ingestão: 2 copos/dia → são

prejudiciaisprejudiciais Mecanismo teratogênico: leva a hipoxia fetal e retardo Mecanismo teratogênico: leva a hipoxia fetal e retardo

do crescimento intra-uterino por interferir na circulação do crescimento intra-uterino por interferir na circulação placentária e fetalplacentária e fetal

AGENTES QUÍMICOS:AGENTES QUÍMICOS:SÍNDROME DO ÁLCOOL FETALSÍNDROME DO ÁLCOOL FETAL

Manisfetações clínicas:Manisfetações clínicas: Atraso do crescimento (deste intra-Atraso do crescimento (deste intra-

uterino)uterino) RM (QI= 63)RM (QI= 63) Comprometimento dos movimentos Comprometimento dos movimentos

delicadosdelicados Irritabilidade e hiperatividadeIrritabilidade e hiperatividade MicrocefaliaMicrocefalia Fendas palpebrais pequenasFendas palpebrais pequenas MicrognatiaMicrognatia Lábio superior finoLábio superior fino Fenda labial/palatoFenda labial/palato Sopro cardíacoSopro cardíaco Diminuição no. neurôniosDiminuição no. neurônios

http://72.21.62.210/alcooledrogas/complicacoes_gravidez_sindrome.htmhttp://72.21.62.210/alcooledrogas/complicacoes_gravidez_sindrome.htm

AGENTES QUÍMICOS:AGENTES QUÍMICOS:SÍNDROME DA HIDANTOÍNA FETALSÍNDROME DA HIDANTOÍNA FETAL

Hidantoína: anticonvulsivantes, antiepiléticos Hidantoína: anticonvulsivantes, antiepiléticos (Hidantal)(Hidantal)

Administração no primeiro trimestre de Administração no primeiro trimestre de gestaçãogestação

Combinação de barbitúricos c/hidantoína: Combinação de barbitúricos c/hidantoína: aumenta o perigo ao fetoaumenta o perigo ao feto

Recomendação na gravidez: monoterapia e a Recomendação na gravidez: monoterapia e a menor dose possívelmenor dose possível

Incidência: 5-10% dos fetos expostosIncidência: 5-10% dos fetos expostos Mecanismo de ação: redução na Mecanismo de ação: redução na

disponibilidade dos derivados do ácido disponibilidade dos derivados do ácido retinóicoretinóico

AGENTES QUÍMICOS:AGENTES QUÍMICOS:SÍNDROME DA HIDANTOÍNA FETALSÍNDROME DA HIDANTOÍNA FETAL

Manifestações clínicas:Manifestações clínicas: Atraso do crescimento intra-Atraso do crescimento intra-

uterino e 1os. Meses de vidauterino e 1os. Meses de vida RM (QI= 71)RM (QI= 71) MicrocefaliaMicrocefalia MicroftalmiaMicroftalmia Hipertelorismo, estrabismoHipertelorismo, estrabismo Base nasal larga e achatadaBase nasal larga e achatada Fenda labial/palatalFenda labial/palatal Hérnia umbilical/inguinalHérnia umbilical/inguinal Hirsutismo facialHirsutismo facial Defeitos cardíacosDefeitos cardíacos

DOENÇAS INFECCIOSAS:DOENÇAS INFECCIOSAS:SÍNDROME DA RUBÉOLA FETALSÍNDROME DA RUBÉOLA FETAL

Transmitida no 1º. Transmitida no 1º. trimestre de gestação: trimestre de gestação: vírus (Togavírus)vírus (Togavírus) → → afinidade por tecidos afinidade por tecidos jovens → lesando jovens → lesando órgão da visão, órgão da visão, audição, SC e SNaudição, SC e SN

Evolução: perigo também Evolução: perigo também durante o 2º Trimestredurante o 2º Trimestrevírus: capaz de se vírus: capaz de se manter por muito tempo manter por muito tempo no interior das células → no interior das células → alterações anatomo-alterações anatomo-patológicas anos após o patológicas anos após o nascimentonascimento

Profilaxia da rubéola Profilaxia da rubéola materna: materna: vacina atenuada (90 vacina atenuada (90 dias antes da dias antes da concepção)concepção)

Formas de infecção: Formas de infecção: secreção secreção nasofaríngea, nasofaríngea, sangue, fezes e sangue, fezes e urinaurina

Diagnóstico Diagnóstico laboratorial: laboratorial: pesquisa de pesquisa de anticorpos anticorpos específicos (IgG e específicos (IgG e IgM)IgM)

Diagnóstico Pré-Natal: Diagnóstico Pré-Natal: cordocentese (17semanas)cordocentese (17semanas)anticorpos IgM específicosanticorpos IgM específicos PCR p/vírus da rubéola PCR p/vírus da rubéola (líquido amniótico)(líquido amniótico)

DOENÇAS INFECCIOSAS:DOENÇAS INFECCIOSAS:SÍNDROME DA RUBÉOLA FETALSÍNDROME DA RUBÉOLA FETAL

Manifestações clínicas:Manifestações clínicas: Morte fetalMorte fetal Atraso do crescimentoAtraso do crescimento MicrocefaliaMicrocefalia SurdezSurdez Catarata, glaucomaCatarata, glaucoma MicroftalmiaMicroftalmia EstrabismoEstrabismo Estenose pulmonarEstenose pulmonar

DOENÇAS INFECCIOSAS:DOENÇAS INFECCIOSAS:TOXOPLASMOSETOXOPLASMOSE

Infecção por Infecção por Toxoplasma gondiiToxoplasma gondii (protozoário): (protozoário): 10 - 24 semanas10 - 24 semanas

Forma congênita: parasita atravessa a Forma congênita: parasita atravessa a placenta e invade o tecido fetal (apenas placenta e invade o tecido fetal (apenas quando a doença adquirida durante a gravidez)quando a doença adquirida durante a gravidez)

Forma adquirida: geralmente sem Forma adquirida: geralmente sem manifestações clínicas ou subclínicas, manifestações clínicas ou subclínicas, raramente resulta em encefalite e pneumoniararamente resulta em encefalite e pneumonia

Transmissão: animais domésticos (urina e Transmissão: animais domésticos (urina e fezes); carnes mal cozidas, ovos crus, leite não fezes); carnes mal cozidas, ovos crus, leite não pasteurizado; transfusão de sanguepasteurizado; transfusão de sangue

Incidência: USA: 1-6/1000 RNIncidência: USA: 1-6/1000 RN Europa: 0,2-5/1000RNEuropa: 0,2-5/1000RN

América Sul: 10-20/1000RNAmérica Sul: 10-20/1000RN

DOENÇAS INFECCIOSAS:DOENÇAS INFECCIOSAS:TOXOPLASMOSETOXOPLASMOSE

Manifestações clínicas:Manifestações clínicas: HidrocefaliaHidrocefalia e e

microcefaliamicrocefalia Mudanças destrutivas no Mudanças destrutivas no

cérebro e olhocérebro e olho Calcificações cerebraisCalcificações cerebrais Alterações oculares Alterações oculares

(coriorretinite)(coriorretinite) SurdezSurdez RMRM AutismoAutismo Hipogenitalismo e Hipogenitalismo e

puberdade precocepuberdade precoce

coriorretinite

Risco de transmissão p/feto:

15% - infecção materna adquirida no 1o. Trimestre

30% - se ocorrer no 2o. Trimestre

60% - durante o 3o. Trimestre

Próxima ao parto: risco de transmissão elevada e manifestação no RN subclínica

DOENÇAS INFECCIOSAS:DOENÇAS INFECCIOSAS:TOXOPLASMOSETOXOPLASMOSE Tratamento materno: apenas no 2º e 3º trimestre Tratamento materno: apenas no 2º e 3º trimestre

de gestação (mulheres recém infectadas) com de gestação (mulheres recém infectadas) com primetamina (teratogênica no 1º trimestre) primetamina (teratogênica no 1º trimestre) → → reduz em 60% a infecção do fetoreduz em 60% a infecção do feto

1º trimestre: espiramicina ou sulfadiazina → até 1º trimestre: espiramicina ou sulfadiazina → até final da gestaçãofinal da gestação

Tratamento de criança: logo após início do Tratamento de criança: logo após início do aparecimento dos sinaisaparecimento dos sinais

Diagnóstico laboratorial: IgG, IgM e IgA Diagnóstico laboratorial: IgG, IgM e IgA específicasespecíficas

Diagnóstico Pré-Natal: sangue fetal ou líquido Diagnóstico Pré-Natal: sangue fetal ou líquido amniótico:amniótico:testes p/anticorpos específicostestes p/anticorpos específicosPCR p/detecção do toxoplasmaPCR p/detecção do toxoplasma

ACONSELHAMENTO ACONSELHAMENTO GENÉTICOGENÉTICO

Diagnóstico diferencial com outras doenças gênicas, cromossômicas e multifatoriais

Anamnese: informações da mãe sobre exposição aos possíveis teratógenos

Risco de recorrência: variam em cada situação Doenças infecciosas: risco desprezível → mãe

imunizada Agentes químicos e físicos: término da exposição

→ nenhum risco Doença materna: risco alto → caso a mãe não

tenha os cuidados necessários

HERANÇA MULTIFATORIAL HERANÇA MULTIFATORIAL DOENÇAS COMPLEXASDOENÇAS COMPLEXAS

Traço determinado por uma Traço determinado por uma combinação de fatores combinação de fatores genéticos e ambientaisgenéticos e ambientais

o caráter é determinado o caráter é determinado pela interação de vários pela interação de vários genes em locos diferentes, genes em locos diferentes, cada um com efeito cada um com efeito pequeno mais aditivopequeno mais aditivo (poligenes)(poligenes)

Grande variabilidade Grande variabilidade fenotípicafenotípica

HERANÇA MULTIFATORIAL HERANÇA MULTIFATORIAL DOENÇAS COMPLEXASDOENÇAS COMPLEXAS

Heredograma:Heredograma: não possibilita um não possibilita um diagnóstico de herança multifatorialdiagnóstico de herança multifatorial

risco de recorrênciarisco de recorrência (risco empírico(risco empírico): ): frequência de repetição observada em frequência de repetição observada em amostras adequadas da populaçãoamostras adequadas da população

são doenças comuns na população:são doenças comuns na população: 1/10001/1000

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO Caracteres multifatorias contínuos: caráter Caracteres multifatorias contínuos: caráter

quantitativoquantitativo-distribuição gradativa contínua (curva normal - -distribuição gradativa contínua (curva normal - Gauss)Gauss)-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea

Caracteres multifatoriais descontínuos Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo(Dicotômicos): caráter qualitativo

a- Malformações Congênitasa- Malformações Congênitasb- Doenças da Vida Adultab- Doenças da Vida Adulta

EFEITO LIMIAREFEITO LIMIAR

Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato fendidos, estenose pilóricafendidos, estenose pilórica

EFEITO LIMIAREFEITO LIMIAR

DEFEITO DE FECHAMENTO DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTNDE TUBO NEURAL - DFTN Falha no fechamento do tubo neural:25-28 diasFalha no fechamento do tubo neural:25-28 dias incidência varia de acordo com a população: (1/700 1/700

RN)RN) Irlanda: 6 em cada 1000 nascidos vivos Estados Unidos: 1-2 em cada 1000 nascidos vivos

mais freqüente no sexo feminino mais freqüente após casos mais graves influência ambiental ( risco) :

hipertermia gestacional uso de drogas na gestação (ácido valpróico) Diabetes materna deficiência de ácido fólico

DEFEITO DE FECHAMENTO DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTNDE TUBO NEURAL - DFTN Tipos de DFTN:Tipos de DFTN: CraniorraquisquiseCraniorraquisquise: abertura completa do TN: abertura completa do TN AnencefaliaAnencefalia: ausência do cérebro: ausência do cérebro EncefaloceleEncefalocele:crânio-bífido:crânio-bífido Diferentes níveis da espinhaDiferentes níveis da espinha: : MeningoceleMeningocele MielomeningoceleMielomeningocele Espinha bífida ocultaEspinha bífida oculta

CRANIORRASQUIQUISECRANIORRASQUIQUISE

•Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural

•letalhttp://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html

Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos protusos

ENCEFALOCELESENCEFALOCELES

http://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/sinasc/SINASC_ManualAnomaliasCongenitas.pdfhttp://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/sinasc/SINASC_ManualAnomaliasCongenitas.pdf

ESPINHA BÍFIDAESPINHA BÍFIDA

Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a gravidez < 200ug/Lgravidez < 200ug/L

Níveis de homocisteína elevadosNíveis de homocisteína elevados

Associação com polimorfismos da enzima Associação com polimorfismos da enzima metilenotetrahidrofolato redutase metilenotetrahidrofolato redutase MTHFR MTHFR C677T C677T ((mudança do aminoácido alanina para valina) e mudança do aminoácido alanina para valina) e A1298C (A1298C (substituição do aminoácido glutamato por substituição do aminoácido glutamato por alanina):alanina): enzima menos estável enzima menos estável → interfere com a → interfere com a metilação da homocisteína para metioninametilação da homocisteína para metionina

Mães de bebês com DTN são 2X mais prováveis de Mães de bebês com DTN são 2X mais prováveis de serem homozigotos para o alelo polimórficoserem homozigotos para o alelo polimórfico

Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após (redução de 75% da incidência de até dois meses após (redução de 75% da incidência de DTN)DTN)

Deficiência de Ácido Fólico MaternoDeficiência de Ácido Fólico Materno

Risco de recorrência: ~3%Risco de recorrência: ~3% Os riscos de recorrência podem mudar Os riscos de recorrência podem mudar

substancialmente de uma população substancialmente de uma população para outrapara outra

Diagnóstico Pré-Natal:Diagnóstico Pré-Natal:-dosagem de alfa-fetoproteína do soro -dosagem de alfa-fetoproteína do soro maternomaterno- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido - dosagem de alfa-fetoproteína do líquido

amnióticoamniótico-ultrassom ~ 19 semanas-ultrassom ~ 19 semanas

ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICO

DOENÇAS DA VIDA ADULTADOENÇAS DA VIDA ADULTA Artrite reumatóideArtrite reumatóide Esclerose múltiplaEsclerose múltipla EpilepsiaEpilepsia EsquizofreniaEsquizofrenia Distúrbio afetivoDistúrbio afetivo AutismoAutismo Doenças cardíacas coronárias Doenças cardíacas coronárias receptor de LDL e receptor de LDL e

apolipoproteínasapolipoproteínas Diabetes mellitusDiabetes mellitus Obesidade (HObesidade (H22 = 60-80%) = 60-80%) hormônio leptina e seu hormônio leptina e seu

receptorreceptor Alcoolismo: Alcoolismo: Tipo II (HTipo II (H22=88%) =88%) receptor D2 de receptor D2 de

dopaminadopamina Doença de AlzheimerDoença de Alzheimer

http://www2.ufpel.edu.br/biotecnologia/gbiotec/site/content/paginadoprofessor/uploadsprofessor/http://www2.ufpel.edu.br/biotecnologia/gbiotec/site/content/paginadoprofessor/uploadsprofessor/eb0d397460aba579ac7b60efa0344ed5.pdf?PHPSESSID=45c6b7803bcab4e8a04ef5c811b8f6b6eb0d397460aba579ac7b60efa0344ed5.pdf?PHPSESSID=45c6b7803bcab4e8a04ef5c811b8f6b6

O risco de recorrência é muito maior O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes parentes mais distantes

Nos monogênicos 50% a cada grau de Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro sobrinho, 12,5% primos em primeiro graugrau