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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE NUTRIÇÃO
EFEITO DE UMA DIETA COM ALTO TEOR DE
CARBOIDRATOS NO FÍGADO DE RATOS WISTAR
ANA JÚLIA FELIPE CAMELO AGUIAR
NATAL/RN
2017
1
ANA JÚLIA FELIPE CAMELO AGUIAR
EFEITO DE UMA DIETA COM ALTO TEOR DE
CARBOIDRATOS NO FÍGADO DE RATOS WISTAR
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao curso de
graduação em Nutrição da Universidade Federal do Rio
Grande do Norte como requisito final para obtenção do grau de Bacharel em Nutrição.
Orientador (a): Prof. Dra. Ana Heloneida de Araújo Morais
Co-orientador (a): Nutricionista Júlia Braga dos Santos
NATAL/RN
2017
2
ANA JÚLIA FELIPE CAMELO AGUIAR
EFEITO DE UMA DIETA COM ALTO TEOR DE
CARBOIDRATOS NO FÍGADO DE RATOS WISTAR
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Nutrição da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito final para obtenção do grau de
Nutricionista.
BANCA EXAMINADORA
_______________________________________________________________
Prof. Dra. Ana Heloneida de Araújo Morais
________________________________________________________________
Nutricionista Júlia Braga dos Santos
________________________________________________________________
Prof. Dra. Bruna Leal Lima Maciel
Natal, 04 de dezembro 2017.
3
À Darlan e Adriana pelo amor incondicional,
apoio, confiança e incentivo de sempre.
4
AGRADECIMENTOS
Agradeço, primeiramente, à Deus. Pelo dom da vida, pela coragem e sabedoria
que ele depositou em mim. À Deus toda honra e toda glória pelo que sou, pelo que tenho e pelo
o que eu irei conquistar na vida pessoal e acadêmica. À Maria Santíssima que nunca me
desamparou quando eu mais precisei dela, me dando seu colo de mãe celeste.
Aos meus pais, pelos ensinamentos, amor e por me mostrarem que eu posso ser
o que eu quiser, amo vocês. Pai, você é meu espelho, meu exemplo de força, inteligência, ética
e liderança, obrigada por tudo. Mãe, obrigada pelo seu amor condicional, pela paciência,
resiliência e por ser esse exemplo de mulher, te amo.
Aos meus irmãos, Maria Luiza e Heitor, obrigada por existirem, vocês serão para
sempre meus bebês. Amo vocês incondicionalmente, obrigada por tudo. Ter vocês na minha
vida é a oportunidade de dividir as tristezas e multiplicar o amor e alegria. Amo vocês.
Aos meus avós maternos, Luiza e Francisco, obrigada por me amarem mesmo
antes de eu nascer com esse amor perfeito. Aos meus avós paternos, Júlia e Francisco, obrigada
por serem um exemplo de coragem e força. Ao meu querido e eterno João Baixinho, meu
vozinho eu sinto falta do seu sorriso todos os dias, te amo.
À toda a minha família, meus tios, tias, primos e primas, obrigada por tudo e por
contribuírem com toda a minha criação, obrigada pelo amor que me proporcionam sentir, amo
vocês. Em especial, ao meu Davi e Miguel, meus meninos lindos. Vocês são alegria para minha
alma.
Agradeço aos meus amigos, em especial os que acompanharam todo o decorrer
desse processo, obrigada pela paciência, pela força e por sempre acreditarem em mim. Obrigada
em especial à Eva, por ser quem é e me apoiar tanto. À toda minha família de Natal, meu Céu
de Cristo, obrigada, amo vocês. Em especial, à Belle e Allanna por se tornarem minhas amigas
e irmãs, obrigada por existirem e por formarmos esse trio que eu amo tanto.
Agradeço a todos os meus professores que até aqui me mostraram o quão
magnífico é o mundo da docência, eu sinto uma admiração e um respeito muito grande por
todos vocês. Agradeço também à UFRN pelas oportunidades e por me proporcionar viver uma
das maiores experiências da minha vida.
À minha querida orientadora, Ana Heloneida, obrigada por ter aberto as portas
do projeto da sua vida e ter me incluído nele, obrigada por ter despertado em mim o amor pela
ciência, obrigada por ter sido uma orientadora-mãe algumas vezes, agradeço sua compreensão
5
e carinho. Professora você é uma inspiração de tudo que um dia eu pretendo me tornar. Muito
obrigada!
Agradeço à minha querida co-orientadora Júlia por ter sido uma parceira de
laboratório e ter me ajudado na construção desse trabalho, muito obrigada! Você merece todo
o sucesso do mundo! Agradeço também à professora Bruna pela ajuda na minha caminhada e
ter dado tantas contribuições importantes ´para este trabalho, a senhora é uma inspiração de
carreira e pessoa, obrigada!
Ao meu querido e amado grupo de pesquisa, pela ajuda, paciência, sorrisos,
brincadeiras e ensinamentos. Todos vocês são maravilhosos! Fabi, Amanda, Vanessa e Izael
obrigada por me acolherem e me ensinarem tanto. Luana e Rafael obrigada pela ajuda e força
de sempre. Luiza, Gerciane, Fernanda, Janaína e Bianca obrigada pela companhia e pela
parceria, vocês têm o mundo inteiro para conquistar. Agradeço em especial à Bia, que sempre
me ajudou e foi muito importante na minha caminhada.
Agradeço a todos que de alguma forma ajudaram a concretizar este trabalho e
inspirado a pessoa que sou hoje!
6
“Não é a observação de fenômenos raros e
escondidos que só são apresentáveis por meio de
experimentos que serve para a descoberta das
mais importantes verdades, mas a observação
daqueles fenômenos que são evidentes e acessíveis
a todos. Por isso a tarefa não é ver o que ninguém
viu ainda, mas pensar aquilo que ninguém pensou
a respeito daquilo que todo mundo vê”.
(Arthur Schopenhauer)
7
AGUIAR, Ana Júlia Felipe Camelo Aguiar. Efeito de uma dieta com alto teor de
carboidratos no fígado de ratos Wistar. 2017. 42f. Trabalho de Conclusão de Curso
(Graduação em Nutrição) – Curso de Nutrição, Universidade Federal do Rio Grande do Norte,
Natal, 2017.
RESUMO
O atual padrão alimentar da população moderna, caracterizado por alimentos com alto teor de
carboidratos, gordura e sódio tem acarretado no desenvolvimento de diversas desordens
metabólicas. Levando-se em consideração esse aspecto de transição nutricional, e com o
objetivo de avaliar seu impacto na saúde dos indivíduos, diversos modelos animais têm sido
realizados com o uso de dietas experimentais que se assemelham à alimentação da sociedade
moderna. Estudos mostram que a obesidade decorrente do desequilíbrio nutricional da dieta
ocasionado pelo consumo de alimentos industrializados e ricos em açúcar pode contribuir para
o desenvolvimento de doença hepática gordurosa não alcóolica (DHGNA). Diante disso, o
presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito de um modelo experimental de dieta com
alto teor de carboidratos sobre o fígado de ratos Wistar machos adultos. Para isso, foram
utilizados dois grupos de animais, o grupo controle (n=5) que recebia a dieta padrão Labina®
e o grupo experimental (n=5), a dieta experimental, por um período de 17 semanas. Foram
realizados testes das concentrações das transaminases e a análise histopatológica qualitativa do
fígado. Ao final do experimento, foi observado que a média da concentração de ALT (40,80
mg/dl) no grupo experimental foi superior às demonstrada pelo grupo controle (27,60 mg/dl),
mesmo não apresentando diferença estatística, além disso, na análise da histologia, foi visto um
acúmulo de gordura no fígado dos animais alimentados com a dieta experimental. Dessa forma,
foi possível comprovar que essa dieta com alto teor de carboidratos foi capaz de induzir uma
alteração no fígado dos animais, sendo uma opção para estudos sobre fisiopatologia que
envolvam complicações associadas ao fígado, visto que o modo de indução utilizado se
apresenta como um modelo próximo à alimentação humana atual.
Palavras chaves: Carboidrato, histopatologia, transaminases.
8
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO............................................................................................................ 09
2. REVISÃO DE LITERATURA................................................................................... 11
2.1. DIETAS EXPERIMENTAIS...................................................................................... 11
2.1.1. Carboidratos e glicemia......................................................................................... 12
2.1.2. Percentual de contribuição de carboidratos na dieta.......................................... 15
2.1.3. Impacto à saúde...................................................................................................... 17
2.2. FÍGADO..................................................................................................................... 19
2.2.1. Anatomia, fisiologia e função................................................................................. 19
2.2.2. Esteatose hepática.................................................................................................. 22
2.2.2.1. Diagnóstico e tratamento....................................................................................... 24
3. OBJETIVOS................................................................................................................. 27
3.1. OBJETIVO GERAL................................................................................................... 27
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS..................................................................................... 27
4. MATERIAIS E MÉTODOS....................................................................................... 28
4.1. DESENHO EXPERIMENTAL.................................................................................. 28
4.2. DIETAS...................................................................................................................... 28
4.3. OBTENÇÃO DA DIETA EXPERIMENTAL............................................................ 28
4.4. AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS BIOQUÍMICOS............................................ 29
4.5. ANÁLISES HISTOLÓGICAS................................................................................... 29
4.6. ANÁLISE ESTATÍSTICA......................................................................................... 30
5. RESULTADOS............................................................................................................ 31
5.1. AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA................................................................................... 31
5.2. AVALIAÇÃO HISTOPATOLÓGICA....................................................................... 31
6. DISCUSSÃO................................................................................................................ 32
7. CONCLUSÃO.............................................................................................................. 35
REFERÊNCIAS............................................................................................................... 36
9
1. INTRODUÇÃO
Na população moderna o consumo alimentar é caracterizado por alimentos
ultraprocessados que são formulações prontas para consumo e que utilizam para sua produção
processos que envolvem a adição de açúcar, sal, gordura e vários aditivos, bem processos de
cura, defumação e fritura, esses alimentos incluem, por exemplo, bebidas açucaradas, snacks e
os famosos "fast foods". Um estudo da Organização Panamericana de Saúde mostrou que, de
1999 a 2013, as vendas per capita de produtos ultraprocessados aumentaram continuamente em
12 países latino-americanos. A Organização Mundial da Saúde e o Fundo Mundual de Pesquisa
do Câncer concluem, ainda, que esses alimentos são os principais fatores para o
desenvolvimento de obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer.
Essa atual conjuntura se apresenta como um importante problema de saúde pública e que afeta
não só os adultos, mas crianças e adolescentes em todo o mundo (MONTEIRO et al, 2010;
MARTINS et al, 2013; WHO, 2015).
O desequilíbrio no balanço energético na alimentação é a principal causa para o
aumento da prevalência de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), pois esses alimentos
ultraprocessados possuem pouco aporte de nutrientes e vitaminas. Uma dieta que representa
bem esse tipo de padrão alimentar é a dieta de cafeteria que consiste nesses alimentos altamente
energéticos e palatáveis. Essas dietas possuem elevado teor de carboidratos simples de alto
índice glicêmico (IG) e o consumo excessivo desse tipo de macronutriente é um preditor para
quadros obesogênicos e inflamatórios (FRANCISCHI; PEREIRA; LANCHA JÚNIOR, 2001;
GAIANO; SILVA, 2011; JACOBS et al, 2014; MOZAFFARIAN et al, 2011).
Diversas diretrizes nacionais e internacionais preconizam o percentual de
distribuição de macronutrientes na dieta, via de regra, o maior aporte energético deve vir de
carboidratos, seguido de lipídeos e proteína (BRASIL, 2008; IOM, 2005; OMS, 2003;
VANUCCHI et al, 1990). Entretanto, é comum a presença desequilibrada desses
macronutrientes no consumo alimentar da população atual. Diante desse desequilíbrio
nutricional, os modelos animais têm sido utilizados para esclarecer a patogênese de diversas
doenças. Assim, proposições relacionadas às questões éticas são minimizadas, uma vez que
esse tipo de estudo em humanos não são recomendados. O conteúdo e a composição dessas
dietas em modelos experimentais não são padronizados e variam de acordo com o objetivo do
estudo (CARVALHO, 2012; ROSINI; SILVA; MORAES, 2012).
Associadas ao desequilíbrio nutricional e à consequente obesidade, diversas
comorbidades estão apresentando elevada incidência, dentre elas a Doença Hepática Gordurosa
10
Não Alcoólica (DHGNA). A DHGNA é uma condição clínico-patológica que abrange a
esteatose, a esteatoepatite e formas mais graves da doença hepática como cirrose e carcinoma
hepatocelular (BITENCOURT et al, 2007). Uma metanálise feita por Campbell, Senior e Bell-
Anderson (2017), teve como objetivo identificar sistematicamente os estudos que investigam
os efeitos metabólicos das dietas de alto índice glicêmico versus baixo índice glicêmico em
ratos e camundongos. Eles perceberam que as dietas de alto índice glicêmico favorecem o
ganho de peso corporal, aumentam a adiposidade e prejudicam os parâmetros da homeostase
da glicose nesses animais, mas esses efeitos podem não ser um resultado direto do índice
glicêmico (IG) per si, em vez disso, podem ser devido à variação em outros constituintes
alimentares, como a fibra dietética, um fator que é conhecido por reduzir o IG dos alimentos.
Estudos com animais em laboratório têm sido fundamentais para o conhecimento
fisiopatológico e terapêutico da DHGNA. Atualmente, existem diversos modelos para estudar
a DHGNA, embora nenhum deles consiga reproduzir na totalidade os componentes essenciais
da doença humana (BORGES, 2012). Visando avaliar a influência do hábito alimentar sobre
diversos parâmetros relacionados à saúde, o nosso grupo de pesquisa, Nutrição e substâncias
Bioativas para saúde (NutriSBioativoS), tem constatado o efeito de uma dieta experimental
sólida, com alto teor de carboidratos, sob alterações metabólicas em modelo experimental
(SANTOS, J. P. S. O., 2016; SANTOS, J. H., 2016, SILVA, 2016). Neste estudo será priorizado
avaliar se essa dieta, similar com a consumida pela população, com alto teor de carboidratos,
influenciará no estado do fígado de ratos Wistar machos adultos.
11
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1. DIETAS EXPERIMENTAIS
Atualmente, o aumento da produção e do consumo de alimentos e bebidas
industrializados é uma causa importante das pandemias atuais de obesidade e doenças crônicas
relacionadas, pois são alimentos com alto teor energético, proveniente de açúcar e gordura. Já
é sabido que dietas com alta densidade energética e com participação excessiva de açúcar livre,
comprometem a capacidade de o organismo em regular o balanço energético e aumenta o risco
de obesidade, além disso, o alto conteúdo de gorduras saturadas e trans presentes nesses
alimentos, aumentam a morbimortalidade por doenças cardiovasculares (LOUZADA et al,
2015). Adicionalmente, estudos mostram que alterações no estilo de vida, nos hábitos
alimentares e o desequilíbrio do balanço energético, devido ao consumo de alimentos ricos em
gordura e açúcar, são determinantes para o ganho de peso e aumento da adiposidade corporal
(MOZAFFARIAN et al, 2011; WOODWARD-LOPEZ; KAO; RITCHIE, 2010).
Nos Estados Unidos, a partir da década de 1950, houve os primeiros estudos que
relacionavam o colesterol sérico e os lipídios da dieta, com isso, houve uma diminuição no
consumo de gordura, principalmente saturada. Todavia, a adoção de dietas hipolipídicas
contendo menos de 30% do valor energético total (VET) proveniente de lipídios, são,
geralmente, hiperglicídicas (POLACOW; LANCHA JÚNIOR, 2007). O aumento maciço da
obesidade tem acompanhado essa mudança no perfil de distribuição de macronutrientes das
dietas e mostra que o consumo de energia ofertada de modo desequilibrado, por esses nutrientes,
pode ter contribuído para a pandemia da obesidade (WILLET, 2002).
Segundo Jacobs et al (2014), a dieta de cafeteria é uma seleção de alimentos
altamente energéticos e palatáveis que incluem alimentos ultraprocessados como: doces,
presunto, refrigerantes, biscoitos, salames, pães e snacks. Ademais, o consumo de dietas
altamente energéticas e palatáveis, tal como a de cafeteria, tem contribuído para o aumento da
prevalência da obesidade e suas comorbidades, entretanto, o estudo dessas dietas e seus efeitos
deletérios no organismo em seres humanos, têm limitações éticas. Para esse fim, têm sido
desenvolvidos modelos para obter animais com obesidade induzidos por dietas com um elevado
teor de gordura, carboidratos e por dietas de cafetaria (NASCIMENTO et al, 2008).
Desse modo, a utilização de modelos animais que apresentem alterações
metabólicas induzidas por esses tipos de dietas pode resolver não apenas o problema ético, mas
responder questões do metabolismo, da gênese da obesidade e de outras doenças associadas,
por essas respostas serem semelhantes em humanos. Ratos da linhagem Wistar são
12
frequentemente usados como modelos de indução de obesidade e observação de dislipidemias
e disfunções endoteliais. Esses modelos de indução de obesidade, por dieta, são eficientes,
principalmente, no estudo das complicações associadas à obesidade (ROSINI; SILVA;
MORAES, 2012).
Vanzela at al (2010) frisam que o uso de dietas de cafeteria em modelo animal é
um melhoramento dos modelos de obesidade experimental, pois esse tipo de dieta é ainda mais
próximo à ingestão humana, apontam ainda, que a dieta de cafeteria é composta por diversos
alimentos que são definidos de acordo com o objetivo da pesquisa. Nesse mesmo estudo, os
animais foram alimentados com uma dieta de cafeteria que era composta por líquidos como,
refrigerantes de cola e guaraná e dieta sólida feita com ração padrão Nuvilab®, amendoim,
chocolate e biscoito, também sendo ofertados biscoito tipo wafer, petiscos e bolos.
Sampey et al (2011) pesquisaram as consequências de uma dieta de cafeteria em
ratos da linhagem Wistar, a dieta incluía biscoitos, cereais, queijo, carnes processadas,
biscoitos, etc, e foi comparada com uma dieta hiperlipídica e dietas de controle alimentar. Em
outro estudo, realizado durante oito semanas, desenvolvido por López et al (2003), a obesidade
nos ratos foi induzida com dieta de cafeteria que continha patê, batata frita, chocolate, bacon e
biscoito. Sendo assim, de modo geral, as dietas experimentais, inclusive as de cafeteria, são
frequentemente compostas por alimentos com alto teor de carboidratos e dos mais diversos
tipos, tendo predominância dos conhecidos carboidratos de alto índice glicêmico (CASTRO et
al, 2015; JACOBS et al, 2014; VANZELA at al, 2010).
2.1.1. Carboidratos e glicemia
Os carboidratos ou hidratos de carbono são as biomoléculas mais abundantes na
natureza e constituem uma importante fonte de energia da dieta. São compostos orgânicos
formados por carbono, oxigênio e hidrogênio na proporção de 1:1:2, respectivamente.
Quimicamente são definidos como polihidroxialdeídos (ou aldoses) e polihidroxicetonas (ou
cetonas). A categorização mais comum é quanto ao grau de polimerização e divide-se em três
grupos: os monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos e polissacarídeos
(LOTTENBERG, 2008).
Os monossacarídeos não ocorrem como moléculas livres na natureza, mas como
constituintes básicos de dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos. Eles são formados
por 3 a 7 átomos de carbono, sendo o mais importante o carbono de seis hexoses: glicose,
frutose e galactose. Eles possuem mesma fórmula molecular, mas diferem quanto à estrutura
13
química. A glicose é o principal produto formado pela hidrólise de carboidratos mais complexos
durante a digestão, como o amido que é encontrado em pães, tubérculos, farináceos, etc; a
frutose está presente juntamente com a glicose no mel e nas frutas; já a galactose é produzida a
partir da lactose (leite) pela hidrólise no processo digestivo (MAHAN; ESCOTT-STUMP;
RAYMOND, 2012; PHILIPPI, 2014).
Os dissacarídeos são formados a partir de dois monossacarídeos unidos
covalentemente por uma ligação glicosídica. Apesar de existirem uma grande variedade desses
compostos, os mais importantes são a sacarose, a maltose e a lactose. A lactose ocorre
naturalmente no leite e é constituída pelos monossacarídeos glicose e galactose. A sacarose é o
açúcar mais comum e é formada por uma molécula de glicose e uma de frutose, já a maltose é
formada por duas glicoses e é obtida pela digestão do amido (LEHNINGER; NELSON; COX,
2014). Existem ainda, moléculas maiores que os dissacarídeos com 3 a 10 unidades de
monossacarídeos que são geralmente doces e facilmente hidrolisados, que são os
oligossacarídeos (ROBERFROID, 2005).
A maioria dos carboidratos encontrados na natureza ocorre como polissacarídeos
que são polímeros com mais de 10 unidades de monossacarídeos. Os polissacarídeos diferem
entre si na identidade das unidades monoméricas que os compõem, o comprimento da cadeia e
o grau de ramificação. Os polissacarídeos mais conhecidos são o amido e o glicogênio. O
primeiro é o carboidrato de reserva dos vegetais e pode ser encontrado em duas formas: amilose,
que é uma molécula linear e amilopectina, que é uma molécula ramificada e é a mais abundante
em alimentos. O glicogênio é a forma como os animais armazenam carboidrato nas células do
fígado e nos músculos. Existem ainda outros tipos de polissacarídeos como a celulose e a
quitina, que são elementos estruturais das paredes celulares dos vegetais e do exoesqueleto de
animais, respectivamente. Os carboidratos podem, ainda, ser agrupados em simples (sacarose,
frutose) e complexos (amido), conforme for o tamanho da molécula, a velocidade de absorção
e teor de fibras, por isso, entender sobre o IG dos carboidratos é essencial (LEHNINGER;
NELSON; COX, 2014; MAHAN; ESCOTT-STUMP; RAYMOND, 2012).
O termo IG foi desenvolvido para avaliar o efeito dos carboidratos sobre a
glicemia, pois o organismo não digere e nem absorve todo o carboidrato ingerido na mesma
velocidade. Ele é um indicador qualitativo da habilidade de um carboidrato em elevar as
concentrações de glicose no sangue. Partindo desse pressuposto, quanto mais complexo for o
carboidrato, menor será o seu índice glicêmico. O IG é dado por meio da análise da curva
glicêmica produzida por 50 gramas de carboidrato disponível de um alimento teste em relação
14
à curva de 50 gramas de carboidrato do alimento padrão que geralmente é a glicose ou o pão
branco (SAPATA; FAYH; OLIVEIRA, 2006; SILVA et al, 2009).
Para alguns estudiosos, o conceito de IG é reprodutível em laboratório, mas na
dieta de um indivíduo normal não, pois o IG não considera as porções reais consumidas na dieta
por um indivíduo, na qual a quantidade de carboidrato varia muito. Pensando nisso, foi
introduzido um conceito derivado do IG e que é um melhor preditor de riscos de DCNT e
obesidade, a carga glicêmica (CG). A CG é dada pelo IG do alimento multiplicado pela
quantidade de carboidrato ingerida, dividido por 100. Entretanto, a comunidade científica ainda
não entrou em um consenso sobre a associação real do IG e da CG com a obesidade e o
desenvolvimento de DCNT (CARVALHO; ALFENAS, 2008; SAMPAIO et al, 2007).
O carboidrato é o componente da dieta que tem a maior influência sobre a
glicemia. A quantidade é o fator determinante, mas o tipo de carboidrato ingerido também afeta
a resposta glicêmica. Portanto, os carboidratos complexos que possuem grande quantidade de
fibras e IG e/ou CG, possuem uma resposta glicêmica mais lenta (LAAKSONEN, 2009;
LOTTENBERG, 2008; MELLO; QUEIROZ; SILVA; ALFENAS, 2010).
Estudos epidemiológicos sugerem que a quantidade e a qualidade dos
carboidratos da dieta são um fator determinante como preditor de dislipidemia, doenças
cardiovasculares (DCV) e diabetes, em especial em indivíduos susceptíveis à resistência à
insulina (RI) e com elevado índice de massa corporal (IMC) (GUTTIERRES; ALFENAS,
2007; RODRIGUES, 2007; SARTORELLI; CARDOSO, 2006; SIQUEIRA; VOLP;
ALFENAS, 2006).
Entretanto, é importante frisar que os carboidratos são essenciais para diversas
funções no organismo, sendo a principal delas, a de fornecer suprimento energético por meio
da glicose. Além disso, contribuem para a conservação de proteínas tissulares, síntese de
enzimas e hormônios (LOTTENBERG, 2008). Por isso, é extremamente importante atentar-se
para a quantidade e a qualidade dos carboidratos ingeridos. Diversas diretrizes nacionais e
internacionais ponderam que o maior percentual de energia deve ser derivado de carboidratos
de baixo IG e/ou CG e com maior teor de fibras, a fim de evitar dietas com alto consumo de
carboidratos simples que resultam em obesidade e DCNT (BRASIL, 2008; IOM, 2002; OMS,
2003; VANUCCHI et al, 1990).
2.1.2. Percentual de contribuição de carboidrato na dieta
15
O crescimento da incidência das DCNT observado nas últimas décadas
relaciona-se, em grande parte, com os hábitos de vida configurados nesse período. Entre eles,
destacam-se os comportamentos que desequilibram o balanço energético, induzindo a ganho
excessivo de peso e o desenvolvimento de doenças associadas (BRASIL, 2008).
A Sociedade Brasileira de Alimentação e Nutrição (VANUCCHI et al, 1990)
define recomendação nutricional como as quantidades de energia e de nutrientes que devem ser
consumidos para satisfazer as necessidades nutricionais do indivíduo. Nesse mesmo ano, a
sociedade desenvolveu uma recomendação da contribuição percentual em energia dos
macronutrientes na dieta do brasileiro. Essas recomendações foram adaptadas ao padrão
alimentar do Brasil, nela o percentual de carboidrato referente ao valor energético total (VET)
para adultos é de 60 a 70% para carboidratos, para proteína os valores correspondem entre 10
e 12 % e para lipídeos entre 20 e 25%.
Visto à necessidade de estudos e atenção ao processo de criação de diretrizes
alimentares a National Academy of Sciences, o Institute of Medicine e Food and Nutrition
Board desenvolveram em 2002 os limites aceitáveis de distribuição de macronutrientes
(AMDRs) para carboidratos, proteína e lipídeos da dieta com base em estudos de intervenção e
evidências epidemiológicas que sugerem um papel na prevenção de DCNT e para garantir a
ingestão necessária de nutrientes. Foi definido que a distribuição de macronutrientes para
adultos com base no percentual de energia da dieta para carboidrato, proteína e lipídeos é de 45
a 65%, 10 a 35% e 20 a 35%, respectivamente.
Já em 2003, a Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu uma
recomendação do percentual de distribuição de macronutrientes da dieta que foi julgado como
consistente com a manutenção da saúde da população. O intuito foi de traduzir orientações
dietéticas de relatórios já existentes sobre energia e exigências nutricionais emitidos pela
organização. De acordo com o documento, a distribuição dos macronutrientes considerando o
VET da dieta é de 55 a 75% de carboidratos, 10 a 15% de proteína e 15 a 30% de lipídeos.
No Guia Alimentar para a População Brasileira (2008), o grupo dos carboidratos
totais (complexos e açúcares livres ou simples) deve fornecer de 55% a 75% do VET da
alimentação diária, destes, mais da metade da energia fornecida deverá ter origem em alimentos
ricos em carboidratos complexos (grãos, tubérculos e raízes). Para proteínas a recomendação é
cerca de 15 a 20% do VET, dando preferência aos produtos lácteos desnatados e carnes magras.
A contribuição de gorduras e óleos, de todas as fontes, não deve ultrapassar os limites de 15%
a 30% da energia total da alimentação diária. Já o Guia Alimentar para a População Brasileira
16
publicado em 2014 não traz essas recomendações de modo quantitativo, mas frisa a importância
do consumo equilibrado de carboidratos e que deve-se preferir os integrais e complexos, além
da importância de atentar-se para a combinação dos alimentos e aspectos como cor, origem e
acesso (BRASIL, 2014).
De acordo com as recomendações existentes, a dieta deve ser composta
principalmente por carboidratos, seguido de lipídeos e proteína como mostra a Tabela 1. Todas
elas possuem percentuais de distribuição de macronutrientes semelhantes e se assemelham
ainda por atentar à população para a manutenção desses percentuais dentro do recomendado,
pois diante dos estudos e das evidências epidemiológicas de todas elas, um desequilíbrio no
balanço energético é um fator chave para o ganho de peso excessivo e desenvolvimento de
DCNT (BRASIL, 2008; IOM, 2005; OMS, 2003; VANUCCHI et al, 1990).
Tabela 1. Recomendações do percentual de distribuição de macronutrientes na dieta.
Carboidrato Lipídeos Proteína
SBAN (1990) 60 a 70% 20 a 25% 10 a 12%
IOM (2002) 45 a 65% 20 a 35% 10 a 35%
OMS (2003) 55 a 75% 15 a 30% 10 a 15%
BRASIL (2008) 55 a 75% 15 a 30% 15 a 20%
Ademais, dietas com desequilíbrio no percentual de distribuição de algum
macronutriente na dieta pode alterar a distribuição dos demais. Segundo Polacow e Lancha
Júnior (2007) a restrição severa de lipídeos na dieta (10 a 15% do VET) resulta em dietas
hiperglicídicas. Os autores apontam ainda que existem as dietas hiperlipídicas e
consequentemente, hipoglicídicas. Nelas cerca de 35 a 40% do VET é oriundo de lipídeos.
Em laboratório as dietas utilizadas para induzir obesidade nos animais são em
sua maioria baseadas em alterações nas quantidades de macronutrientes recomendados pela
dieta do American Institute of Nutrition (AIN-93) descrita por Reeves et al (1993) que
estabelece os padrões nutricionais para roedores de laboratório. Santos, J. P. S. O. (2016)
demonstrou em percentuais a AIN-93, dieta de referência para roedores, baseando-se na
formulação e quantidades de macronutrientes de acordo com a sua composição nutricional
(REEVES et al, 1993), assim, apresentando 70,8% carboidratos, 12,9% lipídeos e 16,2%
proteínas e com uma contribuição energética de 3,77 kcal/g.
17
Dourmashkin et al (2005) apontaram que para roedores em modelos de indução
de obesidade, uma dieta hiperglicídica é aquela contendo cerca de 65% de carboidrato, 10% de
gordura e 25% de proteína. Em contrapartida, uma dieta hiperlipídica é constituída por cerca de
50% de gordura, 25% de carboidrato e 25% de proteína. Para os mesmos autores, uma dieta
equilibrada nutricionalmente é aquela composta por 50% de carboidratos, 25% de gordura e
25% proteína.
Em modelos animais, a maioria dos estudos que utilizam dietas desequilibradas
nutricionalmente o conteúdo exato e a composição dessas dietas não são padronizados, o que
dificulta a comparação entre os estudos. O que se sabe, no entanto, é que o aumento progressivo
da obesidade, das DCNT e da síndrome metabólica tem levado pesquisadores a tentar entender
a participação da dieta e testar terapias. Dessa forma, os modelos animais têm se tornado
cruciais para o estudo da patogênese dessas doenças (CARVALHO, 2012).
2.1.3. Impacto à saúde
O aumento do consumo de alimentos hipercalóricos, principalmente o alto
consumo de açúcar, é um preditor fundamental para a gênese da obesidade, apesar de sua
etiologia em humanos ser multifatorial. O risco da obesidade está associado, em parte, com
concentrações anormais de lipídios e glicose no sangue, consistindo no aumento de colesterol
total e hiperinsulinemia, que eleva a síntese das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)
e o aumento da síntese de triglicerídeos. Além disso, as concentrações de glicose sanguínea
ressaltados podem acarretar no agravamento ou desenvolvimento do diabetes melito tipo 2
(DM2). Concomitantemente, a dislipidemia e a hiperglicemia estão associadas com o risco
aumentado para desenvolvimento de doenças cardiovasculares e excessivos depósitos de
gordura visceral (MARQUES et al, 2015).
Alguns estudos correlacionam positivamente o consumo de carboidratos simples
com a obesidade e resistência à insulina (RI). Dietas com alto teor de carboidratos simples são
caracterizadas por serem de alta carga glicêmica, esses alimentos diminuem a saciedade e
estimulam a hiperfagia, resultando em um quadro obesogênico e uma maior RI, podendo
desenvolver ou agravar o diabetes melito tipo 2 (DM2). Alguns estudos sugerem que dietas
ricas em frutose podem contribuir, potencialmente, para o aumento da adiposidade corporal e
RI (GAIANO; SILVA, 2011).
Em um estudo feito por Queiroz et al (2012), os ratos alimentados com uma dieta
hiperglicídica, apresentaram um aumento progressivo da síntese ácidos graxos, e
18
consequentemente, um excesso de adiposidade corporal. Foi observado também um aumento
da expressão de proteínas descacopladoras 1 e 3, resultado da ativação do sistema nervoso
simpático respondendo as concentrações séricas aumentadas de ácidos graxos livres, ademais
houve um aumento das taxas metabólicas e hiperplasia de tecido adiposo marrom. Vanzela et
al (2010) demonstraram em seu estudo que animais alimentados com uma dieta de cafeteria
prejudicava a secreção de insulina, resultando em um quadro de hiperglicemia.
Em outro estudo, desenvolvido por López et al (2003), também com uso de dieta
de cafeteria na indução da obesidade, foi observado que os ratos alimentados com a dieta de
cafeteria eram 50% mais pesados, apresentavam 2,5 vezes mais elevados os níveis de gordura
epididimal e concentrações elevadas de leptina circulante, além do aumento da expressão de
genes importantes envolvidos no metabolismo de lipídios, quando comparados com o grupo
controle.
Ainda, Castro et al (2015) analisaram os efeitos de uma curta exposição a uma
dieta de cafeteria, durante a primeira infância de ratos e as respostas metabólicas em tecidos
importantes envolvidos na homeostase energética nas condições alimentado e jejum. Dessa
forma, foi observada uma hiperfagia persistente nos animais e, no fim do experimento, os
animais alimentados com a dieta de cafeteria tinham quase o dobro de gordura comparado aos
controles. No fígado, desses animais, foi observada uma menor expressão de genes relacionados
com a absorção de ácidos graxos e lipogênese em condições de ad libitum, menor expressão de
genes relacionados com a oxidação de ácidos graxos e glucoquinase sob condições de jejum e
aumento da expressão de receptores de leptina e insulina. Mostrando que uma curta exposição
a uma dieta de cafeteria, precocemente, em ratos perturba a resposta metabólica em tecidos
essenciais para a homeostase energética, resultando em um aumento da adiposidade corporal e
uma exacerbação arriscada no metabolismo.
Sampey et al (2011) pesquisaram as consequências obesogênicas e inflamatórias
de uma dieta de cafeteria em ratos da linhagem Wistar. Foi observado que os animais
alimentados com a dieta de cafeteria apresentaram uma maior adiposidade corporal total,
hiperinsulinemia, hiperglicemia, intolerância à glicose exagerada e notável inflamação na
gordura branca, na gordura marrom e no fígado quando comparados aos animais alimentados
com a dieta hiperlipídica e com o controle.
Em um dos estudos do grupo NutriSBioativoS feito por Santos, J. P. S. O. (2016)
foi visto que a dieta composta por 70,8% de carboidratos, sendo esses predominantemente
carboidratos simples, foi suficiente para promover um aumento da média absoluta das
19
concentrações de glicemia de jejum dos animais do grupo que consumiu essa dieta, ou seja,
uma hiperglicemia, quando esses animais eram comparados à um grupo controle com dieta
nutricionalmente equilibrada.
Em outros estudos, ainda do mesmo grupo, Santos, J. H. (2016) observou o
impacto dessa dieta em parâmetros preditivos da síndrome metabólica e observou aumento as
concentrações de triglicerídeos. Já Silva (2016) mostrou, também em modelo experimental, que
o consumo dessa dieta rica em carboidratos simples, teve impacto significativo no perímetro da
cintura (PC) de ratos Wistar, sendo um fator de risco para o desenvolvimento de DCV e
observou também que esses ratos apresentavam concentrações de VLDL-c significativamente
maior quando comparados ao grupo controle.
Estudos epidemiológicos mostram que a obesidade decorrente do desequilíbrio
nutricional da dieta ocasionado pelo consumo de alimentos industrializados e ricos em açúcar,
pode ainda, contribuir para o desenvolvimento de doença hepática gordurosa não alcóolica
(DHGNA). Essa doença se tornou a doença de fígado mais comum nos Estados Unidos e em
outros países desenvolvidos e em desenvolvimento. Este aumento notável coincide com a
epidemia mundial da obesidade. A esteatose hepática está associada a um espectro de desordens
metabólicas, sendo a principal a síndrome metabólica, caracterizada especialmente pela
resistência à insulina. A esteatose também está relacionada ao aumento do risco de morbidade
cardiovascular. Cerca de 15% de todos os casos de DHGNA podem evoluir para a
esteatohepatite que é reconhecida pela síntese exacerbada de citocinas pró-inflamatórias como
a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), lesão celular hepática e fibrose,
muitas vezes resultando em cirrose e até mesmo carcinoma hepatocelula. Por isso, é crucial
entender a relação existente entre o consumo de uma dieta com alto teor de carboidratos e alto
IG no estado do fígado, para entender melhor seus efeitos na patogenia da DHGNA (PARK et
al, 2010; BAFFY, 2009).
2.2. FÍGADO
2.2.1. Anatomia, Fisiologia e Função
O fígado é a maior glândula do corpo, é do tipo exócrina, cuja secreção é
denominada bile. O fígado possui duas faces: a diafragmática, em relação com o diafragma, e
visceral, em contato com várias vísceras abdominais. Na face diafragmática os lobos direito e
esquerdo são separados por uma prega do peritônio denominada ligamento falciforme (Figura
1). Na face visceral distinguem-se quatro lobos: direito, esquerdo, quadrado e caudado (Figura
20
2). Entre os lobos direito e quadrado está a vesícula biliar; entre o lobo direito e caudado há um
sulco que aloja a veia cava inferior; e entre os lobos quadrado e caudado há uma fenda
transversal, a porta do fígado, por onde passam os elementos que constituem o pedículo
hepático ou hilo do fígado, e contém o ducto hepático, os ramos da veia porta e da artéria
hepática própria, além de nervos e vasos linfáticos (DÂNGELO; FATTINI, 2006; SLEUTJES,
2008; WILLIAMS et al, 1995).
Figura 1. Face diafragmática do fígado.
Fonte: Dângelo e Fattini (2006).
Figura 2. Face visceral do fígado.
Fonte: Dângelo e Fattini (2006).
21
O fígado recebe aproximadamente 25% do débito cardíaco total, o que lhe
permite realizar numerosas funções vitais, essenciais à manutenção da homeostasia corporal.
As funções principais do fígado são: o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos;
detoxificação e armazenamento de ferro, cobre, vitaminas e glicogênio. É responsável pela
síntese da bile, metabolismo de hormônios esteroides e essencial para a filtração e irrigação do
sangue. Muitas de suas funções metabólicas dependem do recebimento de sangue venoso
através da veia porta. As células hepáticas podem, ainda, dividir-se e substituir células
destruídas por alguma patologia. Estima-se que um terço do fígado já é suficiente para manter
a função hepática normal. Em roedores, a capacidade de se regenerar do fígado é tão grande
que, após retirada de 75% do órgão, ele se regenera retornando ao seu tamanho normal em 4
semanas (ALOIA, 2006; GARDNER; GRAY; O’ RAHILLY, 1998).
O fígado desempenha o papel principal no metabolismo dos carboidratos, sendo
importante na manutenção das concentrações de glicose sanguínea. Quando as concentrações
séricas de glicose estão em excesso, o fígado remove e armazena a glicose excedente na forma
de glicogênio (glicogênese) e, em situações hipoglicêmicas, é responsável por devolvê-la ao
sangue (glicogenólise). Já quando a concentração de glicose sanguínea cai abaixo do normal o
fígado produz glicose para formação de ATP em um processo chamado gliconeogênese
hepática. Ademais, certos aspectos do metabolismo lipídico só ocorrem no fígado como a
oxidação de ácidos graxos pela β-oxidação, síntese e hidrólise de colesterol, fosfolipídeos e da
maior parte das lipoproteínas. Além disso, quase toda a síntese corporal de lipídeos a partir de
carboidratos e proteínas ocorre no fígado, pois após a gordura ser sintetizada nesse órgão, ela é
transportada nas lipoproteínas para o tecido adiposo e é armazenada (GUYTON; HALL, 2006).
Importantes vias metabólicas das proteínas também ocorrem no fígado, como a
transaminação e a desaminação oxidativa que convertem aminoácidos a substratos que são
usados na síntese de energia, glicose e na produção de aminoácidos não essenciais, além disso,
fatores de coagulação sanguínea também são formados no fígado. O fígado armazena todas as
vitaminas lipossolúveis e a vitamina B12, além dos minerais, zinco, ferro, cobre e magnésio. O
caroteno é convertido em vitamina A, o folato, em 5-metiltetraidrofóbico, e a vitamina D, em
sua forma ativa no fígado. Os hepatócitos detoxificam a amônia, convertendo-a em ureia. O
fígado também metaboliza esteroides, inativa e excreta aldosterona, glicocorticoides,
estrogênio, progesterona e aldosterona. O fígado é responsável, ainda, pela detoxificação
provocada por álcool e drogas. Esse órgão atua como uma câmera de filtração e irrigação
responsável pela remoção de bactérias e detritos do sangue através da ação fagocítica das
22
células de Kupffer (macrófagos residentes que revestem os sinusoides hepáticos) e pelo
armazenamento de sangue que retorna da veia cava em casos de insuficiência cardíaca.
Finalmente, além das funções já descritas, o fígado é responsável pela formação e excreção da
bile. Os sais biliares são metabolizados e usados para emulsificação e absorção de lipídeos e
vitaminas lipossolúveis (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2008; MAHAN; ESCOTT-STUMP;
RAYMOND, 2012).
O fígado desempenha muitas funções diferentes e todas elas se relacionando
entre si e com diversos sistemas do organismo humano, isso se torna especialmente evidente
em anomalias hepáticas, uma vez que muitas de suas funções e de outros tecidos corporais são
prejudicadas simultaneamente. As doenças hepáticas podem ser do tipo agudas ou crônicas,
hereditárias ou adquiridas. Neste trabalho será evidenciada uma doença hepática adquirida e
aguda, a doença hepática gordurosa não alcóolica (DHGNA) ou esteatose hepática não
alcóolica, que pode, dependendo das intercorrências, desenvolver um quadro clínico crônico
(GUYTON; HALL, 2006; MAHAN; ESCOTT-STUMP; RAYMOND, 2012).
2.2.2. Esteatose hepática
A DHGNA é uma condição clínico-patológica marcada pelo acúmulo de gordura
no interior dos hepatócitos. O quadro patológico lembra o da lesão induzida por álcool, mas
ocorre em indivíduos sem ingestão etílica significativa. Os pacientes podem ser assintomáticos,
apresentar elevações discretas ou moderadas das enzimas hepáticas ou sintomas da patologia
causal. Sua prevalência mundial ainda não foi determinada, todavia parece ser a doença
hepática mais comum no mundo ocidental e está aumentando de maneira importante
principalmente nos obesos (SOLER et al, 2008).
DHGNA é caracterizada pela presença de esteatose hepática, na ausência de
causas primárias de acumulação de gordura hepática. A severidade da doença pode variar de
esteatose (fígado gordo não alcoólico, NAFL) para esteatoepatite não alcoólica (NASH), a qual
pode ser acompanhada pelo acúmulo de tecido fibroso, seguido de cirrose, que pode conduzir
a complicações, incluindo carcinoma hepatocelular e a hipertensão portal (VONGHIA et al,
2015).
Entretanto, a patogênese da DHGNA é multifatorial e muitos fatores têm sido
associados à predisposição para a sua promoção. Fatores como obesidade, DM2, SM e dietas
hipercalóricas são predominantes, mas há também condições predisponentes como
23
polimorfismos e mutações em genes relacionados à resistência à insulina, tal como disfunções
no metabolismo lipídico e nas células adiposas (ENRIORI et al, 2006; QUARESHI; ABRAMS,
2007; SALGADO JÚNIOR et al, 2006). Desse modo, a DHGNA está associada não só com
morbidade e mortalidade relacionada ao fígado, mas também com um risco aumentado de
desenvolver outras doenças. Assim, a DHGNA é reconhecida como a manifestação hepática da
SM e também conhecida por ocorrer começando com acúmulo lipídico seguido de inflamação
crônica (VAN DER POORTEN et al, 2008).
De acordo com Day (2002), dois estímulos seriam os responsáveis pela gênese
da DHGNA. O primeiro seria a resistência insulínica, necessária para o acúmulo de ácidos
graxos nos hepatócitos. O estresse oxidativo seria o segundo estímulo para o desenvolvimento
de inflamação e fibrose. O quadro de hiperinsulinemia que caracteriza a SM propiciaria a
lipogênese hepática e aumentaria a lipólise periférica, elevando a quantidade de ácidos graxos
no fígado. A avaliação laboratorial da função hepática, bem como a análise histopatológica
através de biopsia hepática são cruciais para o diagnóstico da DHGNA. O tratamento da doença
abrange principalmente a mudança de estilo de vida e quando necessário, o uso de
medicamentos (CHALASANI et al, 2012; DOWMAN; TOMLINSON; NEWSOME, 2011;
MAHAN; ESCOTT-STUMP; RAYMOND, 2012; DUVNJAK et al, 2007; QUARESHI;
ABRAMS, 2007; TAMURA; SHIMOMURA, 2005).
2.2.2.1. Diagnóstico e tratamento
Como já discutido anteriormente, a DHGNA abrange um espectro de doenças
que vão desde uma esteatose à uma esteatoepatite inflamatória com níveis crescentes de fibrose
e, finalmente, cirrose. A avaliação laboratorial da função hepática na DHGNA é de extrema
importância e utiliza de marcadores bioquímicos que avaliam e monitoram pacientes que têm
ou estão com suspeita de doença hepática (DOWMAN; TOMLINSON; NEWSOME, 2011;
MAHAN; ESCOTT-STUMP; RAYMOND, 2012).
Geralmente, os pacientes acometidos com a DHGNA não apresentam sinais ou
sintomas. A hipótese da doença só é confirmada, ocasionalmente, quando pacientes apresentam
elevação das enzimas hepáticas. O aumento discreto ou moderado da alanina aminotransferase
(ALT, antiga TGP), da aspartato aminotransferase (AST, antigo TGO) e da γ- glutamil
transpeptidade (GGT), apesar de não serem organoespecíficas (estão presentes em vários
tecidos do organismo), elevam-se frequentemente no sangue de pacientes com doença hepática,
24
este é o dado laboratorial mais comum da DHGNA (ANGULO et al, 1999; EL-KADER;
ASHMAWY PRATT, 2015; PRATT; KAPLAN, 1999; SHERLOCK; DOOLEY et al. 2004).
As concentrações mais elevadas de ALT e AST são encontrados no fígado,
podendo ser considerado marcador específico de dano hepático. Todavia, vale salientar, que há
pouca correlação entre a intensidade de dano hepático e as concentrações das transaminases. A
relação entre AST/ALT é, em geral, menor que 1, mas em valores acima disso, há indicativo de
fibrose acentuada e progresso da doença. A GGT é muito útil como indicador de doença
hepática. Nesses pacientes, na maioria dos casos, as concentrações séricas estão elevadas, dando
origem, ainda, a uma variante colestática (DOWMAN; TOMLINSON; NEWSOME, 2011; EL-
KADER; ASHMAWY, 2015; PRATT; KAPLAN, 1999; ROSALKI, 1995).
De acordo com a Secretaria de Saúde de São Paulo (2006), para a coleta de ALT,
AST e GGT é necessário um jejum de 4 horas e o tipo de amostra utilizada para análise é o
soro. Para análise de ALT e AST, uma lipemia excessiva e hemólise e no caso do GGT o uso
de medicamentos como fenitoína, fenobarbital e acetaminofen são interferentes comuns que
podem prejudicar as análises.
O soro é o líquido obtido a partir do sangue após sua coagulação e centrifugação
para remoção de coágulos e células sanguíneas. Os testes de ALT, AST e GGT fazem parte dos
exames laboratoriais enquadrados no painel metabólico abrangente (PMC), definido pelo
Centers for Medicare e Medicaid Services por motivo de fidelização. Os intervalos de
referência para ALT e AST são de 4 a 36 unidades/L e 10 a 35 UI/L, respectivamente. Para
GGT são de 4 a 27 unidades/L para mulheres e 8 a 38 unidades/L em homens. Vale salientar
que esses valores podem variar entre laboratórios (MAHAN; ESCOTT-STUMP; RAYMOND,
2012). A Canadian Council Animal Care (CCAC) criou em 1993 criou um guia para uso e
cuidados com animais em experimentos, nele há valores de referência para ratos da linhagem
Wistar para AST e ALT, para o primeiro o intervalo é entre 39 e 92 unidades/L e para o segundo
é de 17 a 50 unidades/L.
No diagnóstico da DHGNA é necessária a investigação se há concomitância com
outras doenças hepáticas, recomenda-se investigar os fatores metabólicos e doenças associadas
à DHGNA. Os pacientes com a doença devem ser submetidos à investigação de fatores
metabólicos de risco e de fatores de progressão da doença no fígado. A avaliação clínica e
laboratorial (enzimas e função hepática) e ultrassonografia abdominal são importantes para o
diagnóstico diferencial da DHGNA com outras doenças hepáticas como: hepatite viral
alcoólica, hepatite induzida por medicamento, doenças hepáticas autoimunes e doença de
25
Wilson. Entretanto, em muitos casos é necessária a realização da biópsia hepática e estudo
histológico. Além disso, no diagnóstico da DHGNA a ultrassonografia, tomografia
computadorizada, ressonância magnética e espectroscopia por ressonância magnética podem
ajudar na avaliação da esteatose, no entanto, esses testes não podem ajudar a distinguir esteatose
de esteatoepatite (CHALASANI et al, 2012).
Outra forma de diagnosticar a DHGNA é através da biópsia hepática. Ela é
recomendada quando há suspeita de esteatoepatite, no diagnóstico diferencial com outras
doenças do fígado, em casos de elevação persistente de ferritina sérica e aumento da saturação
de ferro e quando há um quadro de elevação contínua das enzimas hepáticas (CHALASANI et
al, 2012). Porém já existem estudos que sugerem que as concentrações séricas de
aminotransferases não estão correlacionados com a gravidade de alterações histopatológicas da
esteatose (SONSUZ; BASARANOGLU; OZBAY, 2000). A definição histológica da DHGNA
é fácil e não é sujeita à controvérsia. Consiste na presença de depósitos gordurosos no
citoplasma em mais de 5% dos hepatócitos. Não necessita de definição de localização, e existe
em geral um bom acordo interobservador (CORTEZ-PINTO, 2012).
De acordo com o Guia Prático desenvolvido pela Associação Americana para
Estudo de Doenças do Fígado (2012) o primeiro passo para tratamento da DHGNA em
pacientes com sobrepeso ou obesidade, é a mudança no estilo de vida, como prática de
exercícios físicos e dietas equilibradas com baixo teor de carboidratos, ou seja, esses pacientes
devem ser submetidos a intervenções que promovam um estilo de vida mais saudável e o
controle dos fatores de risco metabólicos associados com DHGNA. Para o tratamento
medicamentoso recomenda-se o uso de vitamina E para pacientes com diagnóstico de NASH
em exame histológico. A pioglitazona pode ser utilizada para tratar esteatoepatite comprovada
por biópsia. A metformina não é recomendada para o tratamento específico, mas auxilia no
controle de peso e nas concentrações das enzimas hepáticas. Já administração de estatinas pode
ainda ser usada para controle de dislipidemias em pacientes com esteatose.
Perante todos os achados mencionados e da importância de estudos que
promovam esclarecer a proximidade entre os hábitos alimentares da população e as doenças
decorrentes de uma dieta desequilibrada nutricionalmente, o presente estudo visa elucidar sobre
a relação existente entre o consumo de um modelo de dieta com alto teor de carboidratos e seu
efeito no fígado de ratos Wistar machos adultos. Especificamente essa dieta, como mencionado
anteriormente, já havia sido investigada sobre diversos aspectos, no entanto dados relacionados
à sua influência sobre o estado do fígado ainda não foram relatados.
26
27
3. OBJETIVOS
3.1. OBJETIVO GERAL
Avaliar o efeito de uma dieta com alto teor de carboidratos no fígado de ratos
Wistar.
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Avaliar as concentrações de ALT, AST e GGT em ratos Wistar submetidos à
dieta com alto teor de carboidratos;
Analiar a relação entre AST/ALT em ratos Wistar submetidos à dieta com alto
teor de carboidratos;
Analisar o efeito histopatológico no fígado em ratos Wistar submetidos à dieta
com alto teor de carboidratos.
28
4. MATERIAIS E MÉTODOS
4.1. DESENHO EXPERIMENTAL
No presente estudo foram utilizados ratos machos adultos da linhagem Wistar.
Os animais foram divididos em 2 grupos com 5 animais cada, sendo um grupo controle
alimentado com ração padrão Labina® e um grupo experimental alimentado com a dieta com
alto teor de carboidratos, por um período de 17 semanas como mostra a Figura 3. Todos os
experimentos foram realizados em concordância com o Guiding Principles in the Careand Use
of Animal e foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de Animais (CEUA-UnP) sob protocolo
de aprovação 012/2015.
Figura 3. Desenho experimental.
4.2. DIETAS
Para a dieta padrão foi utilizada a Labina®, fabricada pela Purina do Brasil. A
dieta com alto teor de carboidratos foi elaborada com base na dieta usada no estudo de Santos,
J. P. S. O. (2016). A ração com alto teor de carboidratos, assim como a ração padrão, foram
ofertadas ad libidum, sendo oferecidas duas vezes por semana, 500 gramas por gaiola, durante
17 semanas.
4.3. OBTENÇÃO DA DIETA EXPERIMENTAL
Para a obtenção da dieta com alto teor de carboidratos foram utilizados na
composição: 1000 g de ração padrão, 1000 mL de leite condensado e 212 g de açúcar refinado.
Na Tabela 1 estão as quantidades utilizadas para produção de 1 quilograma e para 100 gramas
da dieta experimental.
Tabela 2. Quantidade dos ingredientes para produção da dieta experimental.
Produção
Total
100 g da dieta
experimental
29
Labina® 1000 g 45,2 g
Leite Condensado 1000 mL 45,2 mL
Açúcar Refinado 212 g 9,6 g
TOTAL 2212 g 100 g
Na produção da ração experimental em forma de cilindros, a ração padrão foi
triturada em um moinho e/ou cutler. Posteriormente, os demais ingredientes foram adicionados
e misturados manualmente. Prontamente, a massa formada foi modelada em forma de cilindros
e assada em forno pré-aquecido a 180 ºC, por cerca de 40 minutos, até ficarem secos. Na Tabela
2 estão demostradas as quantidades e a porcentagem de distribuição de cada macronutriente na
dieta experimental.
Tabela 3. Composição Centesimal dos macronutrientes que compõem a dieta experimental.
Macronutrientes Quantidades % de contribuição
Carboidratos 60,3g 64,0%
Proteínas 18,2g 19,3%
Lipídeos 7,0g 16,7%
Kcal 345
Fonte: Santos, J. P. S. O. (2016).
4.4. AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS BIOQUÍMICOS
Para a realização dos testes de ALT, AST e GGT os animais ficaram 8 h de
jejum, sendo posteriormente anestesiados com Tiletamina (cloridrato) 125,0 mg e Zolazepam
(cloridrato) 125,0 mg. Em seguida, foi feita a retirada do sangue do coração num volume
adequado para realizar o exame. O soro foi separado por centrifugação a 3000 rpm por 10
minutos e o método utilizado para determinação das enzimas hepáticas foi o enzimático-
colorimétrico (ELISA), por meio da utilização do Kit CELM®.
4.5. ANÁLISES HISTOLÓGICAS
Os animais foram eutanasiados, em seguida, o fígado foi retirado, por meio de
um corte longitudinal, com auxílio de tesoura, da base do abdômen até o todo segmento do
externo, mostrando toda a cavidade abdominal e torácica, para a análise histológica.
Posteriormente os fragmentos de tecido hepático foram fixados por 24 h em formalina
30
tamponada 10%. E o material fixado foi desidratado em uma série alcoólica crescente,
diafanizado em xilol, impregnado e emblocado em parafina. Posteriormente, o fragmento foi
submetido a cortes de 5 µm de espessura, corado por Hematoxilina e Eosina (HE) e por fim foi
feita a análise em microscópio triocular Leipzig em aumento de 10 x.
4.6. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os resultados dos testes das enzimas hepáticas foram analisados utilizando o
software GraphPad Prism 7. O teste Shapiro-Wilk foi utilizado para testar a normalidade dos
dados. Foi aplicado o teste de Mann-Whitney para analisar as diferenças entre os grupos. Todos
os dados foram expressos em média ± desvio padrão e as diferenças fixadas em p ˂ 0,05.
31
5. RESULTADOS
5.1. AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
O resultado dos dados séricos das enzimas hepáticas do grupo experimental e do
grupo controle estão expressos na Tabela 4. Na tabela, demostra-se que não houve diferença
estatística significante entre os grupos, mesmo sendo percebido que a média da concentração
de ALT (40,80 mg/dl) no grupo experimental foram superiores as demonstradas pelo grupo
controle (27,60 mg/dl). A relação AST/ALT foi obtida a partir da razão entre as médias de ALT
e AST. No grupo experimental essa relação foi de aproximadamente 0,47 e no grupo controle
foi de aproximadamente 0,61.
Tabela 4. Resultado das enzimas hepáticas.
AST (mg/dl) ALT (mg/dl) GGT (mg/dl)
Grupo
experimental
19,20 ± 5,31 40,80 ± 21,28 18,40 ± 4,88
Grupo controle 17,00 ± 8,68 27,60 ± 16,23 18,80 ± 5,45
5.2. AVALIAÇÃO HISTOPATOLÓGICA
O resultado da avaliação histopatológica do fígado dos animais está expresso na
Figura 3 a seguir. Foi observado que no fígado dos animais do grupo experimental houve um
acúmulo de lipídeos nos hepatócitos e a presença de gotículas lipídicas nos ductos biliares. As
setas na imagem mostram onde está ocorrendo esta deposição de gordura.
Figura 3. Imagens da avaliação histológica do fígado dos animais. As setas indicam onde está
o acúmulo de gordura.
32
6. DISCUSSÃO
As dietas hipercalóricas de modelos de indução de obesidade, tanto as de perfil
hiperglicídico como as de perfil hiperlipídico, utilizam ingredientes e/ou alimentos com elevado
teor de açúcares e gorduras, respectivamente. Neste estudo os ingredientes utilizados na
produção da dieta com alto teor de carboidratos foram o açúcar refinado e o leite condensado.
Dietas desse tipo oferecem uma boa execução na indução da obesidade e desordens
metabólicas, dentre elas a esteatose hepática (FERREIRA et al, 2014; WHITE et al 2013;
WREE et al, 2013; QUEIROZ, 2012). Essas dietas, representam, ainda, o padrão alimentar da
sociedade moderna, que é caracterizado por alimentos hipercalóricos e com alto teor de
açúcares e gorduras (LOUSADA et al, 2013; MARTINS et al, 2013).
O presente estudo mostrou que os ratos Wistar alimentados com uma dieta com
alto teor de carboidratos simples por 17 semanas, foi capaz de causar uma deposição de gordura
no fígado dos animais vista em análise histológica, o que pode acarretar na progressão da
DHGNA. Um estudo feito por Ferreira et al (2014), já havia mostrado que camundongos Swiss
machos alimentados com uma dieta rica em carboidratos durante 8 semanas, exibiram uma alta
taxa de lipogênese hepática mesmo em jejum. Outro estudo feito por Hazarika et al (2017)
mostrou que ratos Wistar alimentados com uma dieta hiperglicídica e que continha leite
condensado e frutose levou ao acúmulo de ácidos graxos no fígado.
Mock et al (2017) mostraram que ratos alimentados com xarope de milho com
alto teor de frutose apresentaram maior teor de lipídios e triglicerídeos hepáticos, além de
evidências histológicas de infiltração de gordura. Sampey et al (2011) mostraram o efeito de
uma dieta de cafeteria sólida em ratos Wistar e observaram que os animais alimentados com
essa dieta desenvolveram esteatose hepática e inflamação no fígado quando comparados aos
animais alimentados com dieta hiperlipídica e padrão.
Adicionalmente, o grupo NutriSBioativoS tem conduzido diversas pesquisas
com a dieta utilizada neste estudo, previamente descrita por Santos, J. P. S. (2016), com o intuito
de avaliar suas possíveis relações com as DCNT e seu impacto na saúde. Desse modo, já foi
observado que essa dieta provocou um aumento das concentrações de triglicerídeos e VLDL-c
(SANTOS, J. H., 2016; SILVA, 2016). Esses achados, juntamente com os do presente estudo,
corroboram para justificar o acúmulo de gordura encontrado no fígado desses animais.
Um estudo feito por Lírio et al (2016) demonstrou que em ratos Wistar normo e
hipertensos a ingestão de frutose aumentou as concentrações de triglicerídeos e também a
deposição de gordura abdominal, além de causar resistência à insulina. Além disso, nos ratos
33
hipertensos alimentados com frutose, a ingestão também desenvolveu deposição de gordura
intersticial e fibrose no fígado, porém viram que o consumo de frutose não teve efeito
significativo sobre as transaminases hepáticas. Esse achado corrobora com o que foi visto no
presente estudo, que mesmo com a deposição de gordura no fígado não houve aumento
significativo das transaminases nos dois grupos estudados.
As concentrações mais elevadas de ALT e AST são marcadores específicos de
dano hepático, porém, como já mencionado, há pouca correlação entre a intensidade de dano
hepático e as concentrações das transaminases. Já a relação entre AST/ALT é um bom
indicativo de fibrose acentuada e progresso da doença quando está com valores maiores que 1.
Nesse estudo foi visto que a relação AST/ALT no grupo experimental foi de aproximadamente
0,47 e no grupo controle de 0,61, mostrando que não há, ainda, um quadro de fibrose do tecido,
que pode ser justificado pelo tempo do experimento, já que a fibrose acentuada é vista em casos
mais avançados da doença hepática. Neste estudo, as concentrações de GGT entre os grupos
não foi diferente estatisticamente. Essa transaminase é muito útil como indicador de doença
hepática, todavia, é mais relacionada à variante colestática do que à esteatose (DOWMAN;
TOMLINSON; NEWSOME, 2011; EL-KADER; ASHMAWY, 2015; PRATT; KAPLAN,
1999; ROSALKI, 1995).
Vanzela at al (2010) mostraram que animais alimentados com uma dieta de
cafeteria que era composta por refrigerantes de cola e guaraná e dieta sólida feita com ração
padrão Nuvilab®, amendoim, chocolate, biscoito tipo wafer, petiscos e bolos, apresentavam
uma diminuição da secreção de insulina, resultando em um quadro de hiperglicemia.
Em um estudo, realizado durante oito semanas, desenvolvido por López et al
(2003), a obesidade nos ratos foi induzida com dieta sólida que continha patê, batata frita,
chocolate, bacon e biscoito. Foi observado que os ratos alimentados com a dieta experimental
eram 50% mais pesados, apresentavam 2,5 vezes mais elevadas concentrações de gordura
epididimal e concentrações elevadas de leptina circulante, além do aumento da expressão de
genes importantes envolvidos no metabolismo de lipídios, quando comparados com o grupo
controle.
Em outras pesquisas com a mesma dieta utilizada neste estudo, foi observado
que essa dieta provocou alteração na glicemia de jejum dos animais que a consumiram, eles
também tiveram um significativo ganho de peso, culminando com o diagnóstico de obesidade,
baseado no índice de Lee. Além disso, a dieta promoveu um impacto significativo no perímetro
da cintura (PC) (OLIVEIRA, 2017; SANTOS, J. P. S. O., 2016; SILVA, 2016).
34
No presente estudo foi observado que houve um aumento das concentrações de
ALT e AST no grupo experimental, porém sem diferença significativa. Foi visto ainda, que no
grupo que recebeu a dieta experimental houve um acúmulo de gordura no fígado. Esses
resultados quando somados com os já apresentados nos demais estudos com a mesma dieta,
pode ser vantajoso e colaborar com pesquisas futuras que pretendem observar a obesidade e
suas complicações em ratos Wistar machos. Outro fato importante é que a dieta utilizada neste
estudo é sólida e com alto teor de carboidrato, ao contrário do que é mais comum em estudos
na indução dessas desordens metabólicas, pois eles utilizam dietas líquidas e ricas em frutose.
A dieta proposta neste trabalho por ser sólida, se assemelha ao hábito alimentar da sociedade
moderna, sendo útil em estudos futuros a fim de investigar seu papel no desenvolvimento das
DCNT em modelos experimentais.
35
7. CONCLUSÃO
A partir da análise dos resultados encontrados neste estudo foi possível
comprovar que o modelo de dieta com alto teor de carboidratos proposto foi efetivo na
deposição de gordura no fígado dos animais, sendo, portanto, um modelo experimental útil para
estudos que visam observar esse tipo de alteração hepática em ratos Wistar machos adultos.
36
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