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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM EDUCAÇÃO FÍSICA
EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA
INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E
TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO
DEXAMETASONA
REJANE WALESSA PEQUENO RODRIGUES
São Cristóvão
2015
ii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM EDUCAÇÃO FÍSICA
EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA
INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E
TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO
DEXAMETASONA
REJANE WALESSA PEQUENO RODRIGUES
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Educação Física da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Educação Física
Orientador: Prof. Dr. Anderson Carlos Marçal
São Cristóvão 2015
iii
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA CENTRAL
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
R696e
Rodrigues, Rejane Walessa Pequeno
Efeito do exercício resistido de alta intensidade sobre a
sensibilidade à insulina e tolerância à glicose em ratos
submetidos ao dexametasona/ Rejane Walessa Pequeno
Rodrigues; orientador Anderson Carlos Marçal. – São
Cristóvão, 2014.
41 f. : il.
Dissertação (mestrado em Educação Física) –
Universidade Federal de Sergipe, 2015.
1. Exercícios físicos – Aspectos da saúde. 2. Glicocorticóides. 3.
Dexametasona. 4. Resistência à insulina. 5. Glicemia. I. Marçal,
Anderson Carlos, orient. II. Titulo.
CDU 796:615.252
iv
REJANE WALESSA PEQUENO RODRIGUES
EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA
INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E
TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO
DEXAMETASONA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Educação Física da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Educação Física
Aprovada em ____/____/____
Orientador: Prof. Dr. Anderson Carlos Marçal
1º Examinador: Prof. Dr. Emerson Pardono
2º Examinador: Profª. Drª. Cristiane Bani Corrêa
PARECER ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
v
Dedicatória
A Deus. “Porque dEle, por Ele e para Ele são todas as coisas: glória, pois, a Ele eternamente. Amém”. Romanos 11, 36.
vi
AGRADECIMENTOS
Meu primeiro obrigada sempre será para Deus, só tenho a agradecer por
toda essa trajetória de conquistas através de altos e baixos. Tu és a minha força!
Minha família, felizmente posso sempre contar com vocês, minha amada
mãe Waldete e meu pai batalhador Salatiel. Quero lhes agradecer por fazerem
parte da minha vida, me criando e torneando meu caráter, me preparando para
esse mundo. Meus irmãos (Suzan, Walesson e Thanan), vocês me inspiram
como versões menores de pais. Eu amo muito vocês pelos momentos de
aprendizagem que foi nosso crescimento.
Meus tios e tias, primos e primas que são como um porto seguro que sei
que posso “atracar” em momentos difíceis e de alegria. Obrigada pela confiança
em mim depositada, por poder usá-los como cobaia quando pouco sabia, (risos),
e agora posso cuidar de vocês da melhor forma.
Obrigada ao meu companheiro Odilon Salim, que sua importância é
imensurável e continua a crescer a cada minuto que passamos juntos. Amo-te.
Obrigada especial ao meu orientador, Dr. Anderson Carlos Marçal por ser
um exemplo de mudança jovem sem se limitar com os percalços da vida.
Obrigada por ter nos aceitado de olhos vendados e pelas boas ações que só
valorizam minha admiração.
Obrigada a minha família acadêmica, mais que amigos, meus grupos do
coração GERES, principalmente ao Professor Evitom Sousa por ser tão sensitivo
e sábio, e pelos amigos do NUPESIN que me acolheram como minha família de
Aracaju.
Agradeço a todos os colegas do mestrado em especial, ao João Paulo
Silva e Josivan Rosa Santos pelo acolhimento em momentos únicos. E a Helen
Nogueira que sempre nos tratou e recebeu tão bem!
Obrigada pelo grupo de docentes, com quem tive imenso aprendizado.
Pela contribuição e troca de saberes! Vocês nos inspiram!
Obrigada por todas as forças que colaboram para o bem!
vii
RODRIGUES, RWP. EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA
INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E TOLERÂNCIA À
GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO DEXAMETASONA. Sergipe:
Universidade Federal de Sergipe. Educação Física. 2015, 41f.
Resumo
Introdução: Os glicocorticoides sintéticos são importantes adjuvantes no tratamento de doenças envolvidas com o sistema imune e de doenças pró inflamatórias. Apesar da sua importância, o uso indiscriminado e/ou abusivo desses fármacos podem causar efeitos adversos como doenças iatrogênicas, e aumento nos gastos com a saúde pública. Sob este contexto, pacientes submetidos ao tratamento continuado com glicocorticoides com o intuito de diminuir os efeitos adversos deste fármaco podem utilizar o exercício físico como uma estratégia não farmacológica. Objetivo: Avaliar os efeitos do exercício resistido sobre a glicemia e resistência à ação da insulina em animais submetidos ao dexametasona. Métodos: Foram utilizados 40 ratos machos divididos randomicamente em quatro grupos: 1) Controle + Sedentário (CS) 2) Controle + Treinado (CT) 3) Dexametasona + Sedentário (DS) 4)Dexamentasona + Treinado (DT). o protocolo de treinamento foi realizado em aparelho de agachamento (três séries, 10 repetições, um minuto de intervalo, com intensidade de 75% de uma repetição máxima durante quatro semanas). Os grupos CS e CT receberam diariamente solução salina intraperitonialmente enquanto que os grupos DS e DT receberam dexametasona (0,2g/kg). Ao final do protocolo foram realizados testes de tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e teste de força máxima. Resultados: Os grupos DS e DT perderam peso significativamente após o tratamento com dexametasona, os grupos CT e DT ganharam força quando comparados os testes da 1ª e 4ª semana (CT=14,78%; DT=36,87%) ao contrário dos grupos CS e DS no mesmo período (p<0,05). No teste de tolerância a glicose, os grupos CT e DT tiveram menor área sob a curva (12,99%; 22,33% respectivamente) comparados aos seus respectivos grupos controles. No teste de sensibilidade a insulina, o exercício resistido atenuou a resistência à ação da insulina induzida pelo tratamento com dexametasona em 23,81% no grupo DT quando comparado ao DS. Conclusão: O Exercício Resistido foi capaz de atenuar os efeitos deletérios induzidos pelo uso crônico com dexametasona sobre a glicemia e a resistência à ação da insulina.
Palavras Chaves: Dexametasona, Resistência à Insulina, glicemia, exercício resistido
viii
RODRIGUES, RWP. EFFECTS OF STRENGTH TRAINING HIGH INTENSITY
ON SENSITIVITY TO INSULIN AND GLUCOSE TOLERANCE IN RATS
SUBMITTED OF DEXAMETHASONE. Sergipe: Universidade Federal de
Sergipe. Educação Física. 2015, 41f.
Abstract
Introduction: The synthetic glucocorticoids are important adjuvants in the treatment of diseases involved with the immune system and pro inflammatory diseases. Despite its importance, the indiscriminate and / or abusive use of these drugs may cause adverse effects such as iatrogenic diseases, and increased spending on public health. In this context, patients subjected to continued treatment with glucocorticoids in order to reduce the adverse effects of this drug can be used as an exercise no pharmacological strategy. Objective: To evaluate the effects of resistance exercise on blood glucose and resistance to insulin action in animals with dexamethasone. Methods: 40 males rats were used randomly into four groups: 1) Control + Sedentary (CS) 2) Control + Trained (CT) 3) Dexamethasone + Sedentary (DS) 4) Dexamentasona + Trained (DT). The training protocol was performed in squat machine (three sets, 10 reps, one-minute rest, with an intensity of 75% of one repetition maximum for four weeks). CS and CT groups received daily saline intraperitoneally whereas DT and DS groups received dexamethasone (0.2g / kg). At the end of the protocol were conducted glucose tolerance test, insulin sensitivity and maximum force test. Results: The DS and DT groups lost weight significantly following treatment with dexamethasone, CT and DT when compared groups gained strength tests of the 1st and 4th week (CT = 14.78%; DT = 36.87%) instead of CS and DS groups in the same period (p <0.05). In the glucose tolerance test, CT and DT groups showed lower area under the curve (12.99%; 22.33% respectively) compared to their respective control groups. In insulin sensitivity test, resistance exercise attenuated the action of insulin resistance induced by treatment with dexamethasone 23.81% in the DT group compared to the DS. Conclusion: Resistive Exercise was able to mitigate the deleterious effects induced by chronic use of dexamethasone on blood glucose and resistance to insulin action.
Key words: Dexamethasone, insulin resistance, glucose, resistance exercise
ix
SUMÁRIO
1 – INTRODUÇÃO...................................................................................... 01
2 – REVISÃO DE LITERATURA................................................................. 03
2.1 Glicocorticoides.................................................................................. 03
2.1.1. Efeitos Fisiológicos........................................................................... 03
2.1.2. Efeitos Terapêuticos......................................................................... 04
2.1.3. Efeitos Adversos............................................................................... 05
2.2. Dexametasona: Benefícios e Risco.................................................... 07
2.2.1. Efeitos Terapêuticos......................................................................... 07
2.2.2. Efeitos adversos................................................................................ 07
2.3. Exercício Resistido...................................................................... 09
3 – OBJETIVOS.......................................................................................... 12
3.1. Objetivos Geral................................................................................... 12
3.2. Objetivos Específicos........................................................................ 12
4 – MATERIAL E MÉTODOS ..................................................................... 13
5 – RESULTADOS...................................................................................... 17
6 – DISCUSSÃO......................................................................................... 21
7 – CONCLUSÃO....................................................................................... 25
Referências................................................................................................. 26
1
1. INTRODUÇÃO
A prevalência elevada de doenças inflamatórias ou que colaboram para o
desenvolvimento de um quadro inflamatório como as doenças reumáticas e até
alguns tipos de câncer podem estar relacionadas com a prescrição e uso crônico
de diversos medicamentos, como os glicocorticoides (dexametasona), utilizado
pelo seu principal benefício anti-inflamatório (1).
A dexametasona administrada de maneira indiscriminada está
relacionada ao acometimento da síndrome de Cushing iatrogênica,
caracterizada pela “face de lua”, surgimento de estrias, ganho de peso com
acúmulo de gordura central. Além destes efeitos, a utilização indiscriminada de
glicocorticoides promove alterações negativas no metabolismo da glicose (2,3);
miopatia e fraqueza muscular (4-6); hipertensão arterial (7,8); osteoporose (9,10)
e maior suscetibilidade a infecções oportunistas (11).
Nesse sentido, buscam-se métodos alternativos que possam
reduzir/atenuar os efeitos adversos decorrentes do uso crônico da
dexametasona. Dentre estas, os exercícios físicos apresentam-se como um
possível recurso não farmacológico, contrapondo os efeitos deletérios
provocados pelo uso contínuo deste medicamento (12,13, 14).
O exercício resistido (ER) se destaca por melhorar a composição corporal,
aumentar a síntese proteica, força muscular (15), alterar positivamente o perfil
lipídico e promover ajustes pressóricos (16), e, sobretudo, aumentar a
sensibilidade à insulina e tolerância à glicose (17,18).
Desta forma, a principal hipótese deste estudo considerou que o exercício
resistido pode atenuar/reduzir os efeitos adversos causados pelo uso continuado
de dexametasona. Logo, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do
2
exercício resistido de alta intensidade sobre a sensibilidade a insulina, tolerância
a glicose e força muscular em ratos submetidos ao uso crônico de dexametasona
por 30 dias consecutivos.
3
2. REVISÃO DA LITERATURA
O uso terapêutico de esteroides teve provável início na década de 30 e
incorporados na prática médica em 1949, para o tratamento de artrite reumatoide
(19). Desde então, tem sido recomendado nas mais diversas especialidades
médicas. Os esteroides se dividem em esteroides sexuais e corticosteroides,
sendo esta última classe subdividida em: mineralocorticoides e glicocorticoides
(20) (Figura 01).
Figura 01: Classificação dos hormônios esteroidais segundo Antonow e colaboradores (2007)
Os glicocorticoides possuem grande importância na terapêutica. Porém
apesar dos seus mecanismos que somam benefícios ao organismo, o uso
indiscriminado e/ou abusivo está relacionado com o acometimento de doenças
iatrogênicas com sinais e sintomas que se assemelham a síndrome metabólica.
2.1. Glicocorticoides
2.1.1. Efeitos Fisiológicos
O cortisol ou hidrocortisona é o glicocorticoide (GC) natural circulante no
ser humano secretado pela glândula supra-renal. Sua produção é regulada pelo
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela hipófise anterior em
Esteroide
Corticosteroides
Mineralocorticoides
Esteroides Sexuais
Andrógenos
Estrogênios
4
resposta à liberação, pelo hipotálamo, do neuropeptídeo denominado fator
liberador de corticotrofina (CRH). O ACTH é modulado por fatores externos
(calor, lesões, infecções, depressão e exercício) (21). Desta forma, o eixo
hipotálamo-pituitária-adrenal exerce efeitos importantes na regulação do
metabolismo hídrico, dos carboidratos, lipídeos e proteína, além da função imune
e pressão arterial (22).
Por ser um derivado lipídico com baixa solubilidade plasmática, cerca de
80% do cortisol é transportado por uma proteína plasmática carreadora
específica (a globulina fixadora de cortisol - transcortina) e 10% transportado
pela albumina (20, 23). Em condições naturais, o cortisol é responsável pela
ativação do mecanismo envolvido com a degradação dos triglicerídeos em
ácidos graxos livres e das proteínas em aminoácidos. Essas vias catabólicas
também contribuem para o aumento da concentração plasmática da glicose
(gliconeogênese hepática), tendo em vista a sua ação antagônica ao hormônio
insulina, diante de uma condição adversa, como por exemplo uma possível luta
ou fuga (21).
2.1.2. Efeitos Terapêuticos
Por serem considerados potentes anti-inflamatórios, os GC são
amplamente prescritos em casos de dermatites, doenças linfoproliferativas,
insuficiência adrenal, crises de asma brônquica, em patologias inflamatórias,
alérgicas, imunológicas, reumatológicas, HIV, transplantes, enxertos e
atualmente, em alguns tipos de câncer (20,24).
Diferentemente do cortisol, os GC sintéticos ligam-se cerca de 75% a
albumina (25). Indivíduos com hipoalbuminemia, por exemplo, devem receber
doses mais baixas de GC para que sejam obtidos os mesmos resultados que
indivíduos normais (25). Além disso, o tempo de meia vida dos GC sintéticos
varia para cada indivíduo de acordo com a idade, genética e a influência de
outros fármacos. Em idosos, por exemplo, o tempo de meia vida é mais
prolongado (24), permanecendo por maior período na corrente sanguínea.
Baseado nestas especificidades, cuidados na prescrição devem ser
adotados, como: tipo de preparação a ser utilizada; via de administração; dose;
esquema de administração (contínuo x dias alternados); tempo de uso; idade e
gênero do paciente, entre outros (24, 26).
5
2.1.3. Efeitos Adversos
Dados do Reino Unido sugerem que em algum momento da vida, a
população poderá usar corticosteroides. Dentre estes, cerca de 2,5% parecem
ser indivíduos com faixa etária de 70 a 79 anos. Um dado preocupante é que um
quarto dos usuários utilizam este medicamento por mais de 6 meses (3, 27), fator
determinante para incidência dos efeitos adversos. Nos Estados Unidos, 97%
dos pacientes submetidos ao transplante de rim (entre 1996 e 2000) usaram
corticosteroides em seu pós-operatório. Outro tipo de paciente que necessita do
uso crônico desse medicamento são os que possuem reumatismo (cerca de 50%
dos pacientes) (3). Não há estudos epidemiológicos na população brasileira,
havendo apenas indicação de uso indiscriminado em algumas regiões (28, 29).
Destaca-se a importância da prescrição dos GC nesses tipos de tratamento,
porém preocupando-se com seus efeitos adversos.
Em 2006, pesquisadores da University of Pittsburgh identificaram a
incidência de 50% de hiperglicemia em pacientes hospitalizados submetidos ao
tratamento com corticosteroides e sem histórico familiar de diabetes (30). Os
resultados desse estudo indicaram que a hiperglicemia ocorreu devido ao uso
crônico deste fármaco, como consequência, elevando o período de reincidência
e do número de internações (3).
A importância do uso terapêutico de GC é evidente, sendo sua prescrição
quase que indispensável. Porém em casos de uso prolongado como
transplantes, alergias e outros tratamentos, deve ser bem analisado quanto ao
custo / benefício para cada paciente. Além disso, os efeitos adversos de uma
mesma dose de corticosteroides podem ser heterogêneos entre os indivíduos,
os motivos decorrem principalmente da diferença entre a farmacocinética
apresentada nos pacientes, influenciada por diversos fatores, como: idade,
gênero, genéticos e doenças de base (26).
Os efeitos relacionados ao uso crônico de GC mais comumente citados
na literatura são: hiperglicemia (3), hiperinsulinemia (22), dislipidemia (31),
atrofia muscular (12), osteoporose (32), acúmulo de gordura central (31), entre
outros efeitos/doenças que podem ser considerados consequência dos
anteriores, como: aterosclerose (33, 34), hipertensão (35, 36), obesidade (31,
34) e diabetes mellitus tipo 2 (37, 38).
6
Além disso, no tratamento com GC, a utilização de doses supra
fisiológicas podem resultar na Síndrome de Cushing iatrogênica, a qual se difere
da endógena por possuir efeitos raros, como: pseudo tumor cerebral, necrose
óssea avascular, catarata e glaucoma (3, 31).
O excesso de GC tem sido comparado com a Síndrome Metabólica (SM),
por apresentar todos os sintomas desta doença tais como: resistência à insulina,
obesidade central, hiperglicemia e alta concentração plasmática de triglicérides
e colesterol total (26, 18). A síndrome metabólica pode ser definida como um
conjunto de fatores de risco inter-relacionados, de origem metabólica, que se
associam a incidência de doenças cardiovasculares e/ou diabetes mellitus tipo 2
(26). De acordo com a National Cholesterol Education Program’s Adult
Treatment Panel III (NCEP/ATP III), anormalidades na insulina ou na glicemia
não são obrigatórios como critérios para caracterização, diferentemente de duas
importantes organizações, a Internetional Diabetes Federation (IDF) e
Organização Mundial da Saúde (OMS) (39, 40). Os critérios mais utilizados para
caracterização da SM são da NCEP/ATP III e estão descritos na figura 02.
Figura 02: Critério NCEP/ATP III. SM= Síndrome Metabólica (37)
7
Por este motivo, quando indicado o tratamento com corticosteroides,
estabelece-se associação de outros fármacos para atenuar os seus possíveis
efeitos adversos, induzindo assim a polifarmacia, utilização de vitaminas e outros
métodos preventivos (mudança nos hábitos alimentares e exercício físico).
Tornando o paciente que faz uso crônico de corticosteroides passível de maior
incidência de Síndrome de Cushing ou mesmo a Síndrome Metabólica.
Um dos principais GC prescritos devido sua maior potência em
comparação com outros é a dexametasona.
2.2. Dexametasona: Benefício e Risco
2.2.1. Efeitos Terapêuticos
A dexametasona, quando comparada a outros GC sintéticos mais
utilizados, apresenta maior potência anti-inflamatória, maior duração da ação
após uma dose oral, além de possuírem alta afinidade pelos receptores de GC
e com mínima retenção sódica quando se quer evitar edema (23). Além disso,
este fármaco apresenta atividade farmacológica de 10 a 20 vezes maior que o
cortisol, tornando-se uma escolha viável em diversos tipos de tratamentos
inclusive em alguns casos de câncer (25).
2.2.2. Efeitos adversos
Uma única dose de dexametasona pode alterar o metabolismo dos
carboidratos e lipídeos (41). Ao mesmo tempo, quando utilizado cronicamente,
como em casos de transplantes, doenças reumáticas, inflamatórias e alérgicas,
e até no tratamento de alguns tipos de câncer, os GC e a dexametasona, podem
causar alterações no metabolismo dos carboidratos, lipídeos, proteína, ósseo e
hídrico. Possivelmente tornando-o um potencial agente no acometimento do
diabetes mellitus tipo 2 e Síndrome Metabólica (41, 42).
Em modelos experimentais com animais, baixas doses subcutâneas de
dexametasona (2µg/dia) são utilizadas para avaliar, tanto a diminuição da
sensibilidade a insulina quanto o aumento da pressão sanguínea em ratos (42).
Em humanos, o uso da dexametasona, quando realizado por longo período ou
em doses suprafisiológicas, é capaz de causar distúrbios cardiometabólicos (12)
8
como resistência periférica a insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia,
dislipidemia e aumento na pressão arterial (31).
Esses efeitos acontecem quando há disponibilidade plasmática elevada
de GC, a produção endógena de glicose torna-se aumentada a partir da ativação
de genes hepáticos envolvidos no metabolismo dos carboidratos, principalmente
no momento pós-prandial, através da gliconeogênese hepática (3).
Indiretamente, enzimas como glicose 6 fosfatase e fosfoenolpiruvato carboxilase
inibem a ação da insulina. Esse medicamento facilita o transporte dos
metabólitos através da membrana mitocondrial ajudando também no aumento
da produção endógena de glicose (43).
Além disso, ocorre a diminuição da captação de glicose pelos tecidos
adiposo e muscular esquelético. Como consequência, é evidenciado a inibição
da translocação do GLUT-4 para membrana plasmática e diminuição na taxa de
síntese de glicogênio. Promovendo aumento da concentração plasmática da
glicose. A hiperglicemia proveniente da gliconeogênese hepática, aliada à menor
utilização do substrato de glicose frente ao predomínio do AGL no metabolismo
oxidativo, proporciona um aumento na concentração de glicose sanguínea, o que
acarreta uma produção excessiva de insulina.
Essa situação pode ocasionar resistência à insulina devido algumas
alterações em mecanismos intracelulares, como: diminuição da concentração e
da atividade quinase do receptor de insulina, da concentração e da fosforilação
do IRS-1 e -2 (Substrato do receptor de insulina-1 e -2), da atividade da PI 3-
quinase (fosfatidilinositol 3 quinase), da translocação dos transportadores de
glicose (GLUTs) e da atividade das enzimas intracelulares (44).
No tecido adiposo a dexametasona favorece a lipólise e o aumento da
concentração de ácidos graxos no plasma, possivelmente isto se deve por ação
permissiva com outros hormônios, como as catecolaminas e o glucagon. Além
disso, a lípase hormônio sensível está ativada, a qual, é uma enzima importante
na lipólise. Esse medicamento promove aumento dos depósitos de gordura
principalmente na região abdominal, uma vez que, possuem um papel
adipogênico sobre as células indiferenciadas localizadas neste importante
território tecidual (3, 30).
Na musculatura esquelética, promovem a degradação e diminuição da
síntese de proteínas. Do mesmo modo, podem ser capazes de inibir diversas
9
proteínas envolvidas com a sinalização do IR/IGF1R: inibição da via PI3K/Akt,
acelerar a degradação da proteína isoforma 1 do substrato para o receptor de
insulina (IRS-1) e é capaz de estimular a via da miostatina tendo como
consequência atrofia muscular por aumento do catabolismo proteico e
diminuição da síntese proteica por mecanismos genômicos e não-genômicos
(23, 45).
2.3. Exercício Resistido (ER)
O músculo esquelético compreende cerca de 40% da massa corporal total
em mamíferos e estima-se ser responsável por cerca de 30% da taxa metabólica
de repouso em humanos. Este tecido exerce um importante papel na
homeostase, no controle glicêmico, cuja capacidade de armazenamento da
glicose na forma de glicogênio é 4 vezes maior que a do fígado (46).
Apesar disso, é necessário adotar medidas que envolvam a prática de
atividade física para potencializar os efeitos benéficos sobre a manutenção da
homeostase do metabolismo de carboidratos. Para tanto, o treinamento de força
ou Exercício Resistido (ER), como muito citado na literatura, é caracterizado pela
tensão muscular com ou sem movimentação articular contra alguma forma de
resistência a ação muscular. Este tipo de treinamento pode promover alterações
positivas na aptidão física, composição corporal, tratamento e prevenção de
doenças em diversas populações (16).
Para que tais benefícios ocorram de forma eficiente no organismo como
um todo, se faz necessário que a prescrição se ajuste as características
individuais, respeitando os princípios biológicos do treinamento, assim como as
variáveis que constituem o programa de treinamento: intensidade, número de
séries e repetições, intervalo entre séries e exercícios, frequência, velocidade e
ordem dos exercícios (47).
Após adequação das variáveis do treinamento, o ER apresenta benefícios
funcionais como: aumento da força, resistência muscular, flexibilidade,
coordenação, equilíbrio, potência, prevenção de lesões e diminuição da
incidência de quedas. Outras vantagens em diversos parâmetros fisiológicos
incluem a melhora do sistema cardiovascular e endócrino, perfil lipídico,
10
composição corporal, massa muscular e densidade mineral óssea, controle da
pressão arterial e aumento da sensibilidade à ação da insulina entre outras (48).
Assim, importantes Organizações especializadas, por exemplo American
Diabetes Association (ADA) e American College of Sports Medicine (ACSM)
indicam a prescrição de ER como fator protetor ao diabetes e doenças
metabólicas (49), os quais são os principais efeitos adversos do uso crônico da
dexametasona. De acordo com o posicionamento do ano de 2014 da ADA,
adultos com diabetes mellitus tipo 2 devem ser encorajados a realizarem ER pelo
menos 2 vezes por semana, se não houver contraindicações. Essa
recomendação foi classificado em evidência científica “categoria A”, ou seja,
muitos estudos randomizados controlados evidenciaram resultados
semelhantes.
Ainda neste posicionamento, foi comentado sobre protocolos de
exercícios com duração de no mínimo 8 semanas capazes de baixar a
hemoglobina glicada em 0,66% em pessoas com diabetes mellitus tipo 2, mesmo
não diminuindo o Índice de Massa Corpórea (IMC).
A U.S. Department of Health and Human Services’ Physical Activity
Guidelines for Americans, sugeriu para adultos, a partir de 18 anos, 150
minutos/semana de exercício com intensidade moderada e recomenda
atividades de força muscular que envolva todos os principais grupos musculares
entre duas ou mais vezes por semana. Além disso, em idosos, foi evidenciado
que o ER tem forte evidência de baixar hemoglobina glicada em diabético tipo 2.
A manutenção da glicose sanguínea em repouso e durante o exercício
dependem da coordenação e integração do sistema nervoso simpático e do
sistema endócrino. Existem duas vias, bem definidas, de estimulação da
captação de glicose pelo músculo, a insulino-dependente e a insulino-
independente (48), a qual é ativada pelas vias IR/IGF-1, em ambas as vias o
resultado influenciará na expressão gênica do GLUT-4 e sua translocação à
superfície da célula. Em relação ao GLUT-4, a insulina é responsável por
aumentar sua translocação para superfície da célula, culminando no aumento da
captação da glicose através de uma complexa cascata de sinalizações.
De acordo com Phillips and Winett (50) o ER é associado com melhora da
glicose e homeostase da insulina, uma vez que aumenta a área da secção
transversa muscular e massa corporal magra, bem como melhorias qualitativas,
11
como as propriedades metabólicas musculares, incluindo o aumento da
densidade da GLUT-4, conteúdo/atividade da enzima glicogênio sintase.
Em indivíduos diabéticos ou com resistência à ação da insulina, essa via
torna-se prejudicada. Dessa forma, a outra via (insulino-independente) através
da contração muscular também pode aumentar a translocação do GLUT-4,
ativando a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) (48,49), cuja principal
função é modular o metabolismo celular sendo a mesma regulada pelo déficit de
energia celular.
De fato, o exercício regular tem sido apontado como uma ferramenta mais
eficiente que a intervenção com fármacos no tratamento e prevenção dos riscos
causados pelo uso indiscriminado da dexametasona, principalmente quando
aliado a intervenções dietéticas (51).
12
3. OBJETIVO
3.1. Objetivo Geral
Avaliar os efeitos do exercício resistido sobre a glicemia e resistência à
ação da insulina em animais submetidos ao dexametasona.
3.2. Objetivos Específicos
- Comparar a sensibilidade à insulina em animais controle e animais
submetidos ao Exercício Resistido associado ao uso contínuo de dexametasona;
- Comparar a tolerância à glicose em animais controle e animais
submetidos ao Exercício Resistido associado ao uso contínuo de dexametasona;
- Analisar o efeito do Exercício Resistido sobre a força muscular em
animais controles e submetidos ao uso contínuo de dexametasona.
13
4. MATERIAL E MÉTODOS
Animais
Foram utilizados ratos Wistar machos (Rattus Norvegicus albinus Wistar),
com idade de 7 a 8 semanas, pesando entre 250g e 300g. Os animais foram
acomodados em número de 5 por caixa retangular grande, mantidos sob
condições de temperatura controlada de 21º a 24ºC e ciclo claro-escuro de 12
horas, tendo livre acesso à água e alimentação (Purina® específica para
roedores).
Aspectos Éticos
Os procedimentos descritos neste estudo foram previamente aprovados
pelo comitê de ética em pesquisa animal da universidade local (CEPA/UFS) sob
o número de protocolo 09/2012.
Delineamento e grupos experimentais
Os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos
denominados:
- Controle Sedentário (CS): ratos sedentários e que receberam solução salina
(0,9%) intraperitonialmente;
- Controle Treinado (CT): ratos que foram submetidos somente ao protocolo de
TR e receberam solução salina (0,9%) intraperitonialmente;
- Dexametasona Sedentário (DS): ratos sedentários que foram submetidos
somente à administração de dexametasona (de acordo com item administração
de dexametasona – logo abaixo);
- Dexametasona Treinado (DT): ratos que foram submetidos ao protocolo de ER
e à administração de dexametasona.
14
Protocolo de treinamento
O ER foi realizado em aparelho de agachamento segundo modelo de
Tamaki et al (52). Todos os animais foram familiarizados com duas sessões de
treino (três vezes a massa corporal, 10 repetições, duas séries, um minuto de
intervalo entre as séries) com intervalo de 48 horas entre as sessões. Os grupos
CT e DT foram submetidos ao treinamento três vezes por semana executando
três séries de dez repetições, com intervalos entre séries de 60 segundos e
intensidade de 75% da carga estabelecida através do teste de uma repetição
máxima (1RM).
O protocolo de treinamento teve duração de quatro semanas. Os animais
executaram as séries através da aplicação de estímulos elétricos (20 V, 0.3s de
duração, 3s de intervalo) por eletrodos (ValuTrode, Modelo CF3200, Axelgaard,
Fallbrook, CA, EUA) fixados na cauda e conectados a um eletroestimulador
(BIOSET, Physiotonus Four, Modelo 3050, Rio Claro, SP, Brasil).
Os grupos CS e DS foram fixados no aparelho nos mesmos horários de
treinamento dos grupos exercitados e apenas submetidos aos estímulos
elétricos (três séries, dez repetições, com intervalos de repouso de 60 segundos)
sem qualquer realização do movimento específico do exercício.
Teste de uma repetição máxima
Após a familiarização, todos os grupos realizaram o teste de uma
repetição máxima (1RM) e após 48 horas foi realizado o reteste de (1RM). Para
reajustar a carga de treino e manter a intensidade proposta foram realizados
novos testes de 1RM a cada duas semanas.
15
Administração de Dexametasona
Foi administrado dexametasona durante 30 dias, uma vez ao dia (0,2
mg/kg/dia, Decadron®, Prodome, Brasil) intraperitonialmente sempre no mesmo
horário (13 horas) nos animais DS e DT. Segundo Severino e colaboradores
essa dose administrada é capaz de induzir alterações metabólicas (42). Nos
animais CS e CT, foram injetados intraperitonialmente solução salina (0,9%) no
mesmo horário (às 13 horas).
A massa corporal foi monitorada 3 vezes por semana no mesmo horário
em todos os grupos experimentais e o protocolo de treinamento foi realizado
concomitante à administração da dexametasona.
Teste de Tolerância a Glicose (ivGTT)
Ao término dos protocolos experimentais, os animais de cada grupo foram
submetidos ao ivGTT após restrição alimentar de 12 horas e foram anestesiados
com tiopental (40 mg/Kg de peso de animal). Ao se confirmar o efeito do
anestésico pela observação da não retirada da cauda após estímulo de pressão,
foi coletado por punção caudal, a amostra correspondente ao tempo zero do
teste. Sendo injetado a solução de glicose (2g/kg de peso corporal, via veia
peniana) diluída em solução salina (0,9%).
Coletaram-se amostras de sangue por punção caudal nos tempos 5, 15,
30, 60 e 90 minutos após injeção de glicose. A glicemia foi determinada através
do glicosímetro (Accu-chek Active – Roche). As áreas sob curvas de glicose
durante o ivGTT foram calculadas pelo método trapezoidal (53) no software
GraphPrism versão 5.
16
Teste de Sensibilidade à Insulina (ivITT)
Para avaliar a sensibilidade à insulina in vivo, os animais foram
anestesiados com tiopental (40 mg/Kg de peso de animal). O tiopental foi
utilizado por não apresentar influencia na via de sinalização da insulina (54). Ao
se confirmar o efeito do anestésico pela observação da não retirada da cauda
após estímulo de pressão, foi administrada insulina na dose de 5,4 mmol-1/kg de
peso corpóreo na veia peniana e foi analisada a concentração de glicose
plasmática em diferentes tempos de coleta de sangue (0 – tempo basal, 4, 8, 12,
16, 18 e 30 minutos) após a administração da insulina (55, 56).
Análise dos Dados
A avaliação estatística foi realizada pelo teste “t” de Student para 2
amostras não pareadas (p<0,05); também foi utilizado teste de uma via (One way
– ANOVA) e de duas vias (Two way – ANOVA), para mais de 4 variáveis,
utilizando para ambos o pós-teste de Bonferroni (p<0,05).
17
5. RESULTADOS
Para avaliarmos se o protocolo de exercício resistido utilizado promoveu
ganho de força e também para ajustar a intensidade de treinamento, os animais
foram submetidos ao teste de força máxima (Figura 3). Não observamos
diferenças significativas no teste de 1RM nos grupos sedentários (CS e DS) entre
a primeira e quarta semana do protocolo (Figura 3A). Em relação aos grupos
treinados (CT e DT) houve um aumento na força, em 14,78% e 36,87%,
respectivamente, após período de intervenção (Figura 3B).
Figura 03: Teste de Força Máxima (1RM) antes e depois do protocolo. Os dados representam a
média ± desvio padrão da média. A figura 3A ilustra os resultados dos grupos controle sedentário
(CS; n=10) dexametasona sedentário (DS; n=10). A figura 3B ilustra os resultados dos grupos
controle treinado (CT; n=10) e dexametasona treinado (DT; n=10). Utilizou-se o teste t de Student
para análise entre os grupos. ns = sem diferença estatística; * p < 0,05.
O grupo controle sedentário (CS) apresentou ganho de peso ao longo do
tempo investigado, este efeito foi semelhante no grupo controle treinado (CT).
Os animais tratados com dexametasona tanto no grupo sedentário (DS) quanto
no grupo treinado (DT) apresentaram redução de peso corporal (Figura 4).
18
Figura 04: Avaliação do percentual do peso corporal total dos grupos (4A) Grupo Controle
Sedentário (CS) e Grupo Controle Treinado (CT). (4B) Grupo Dexametasona Sedentário (DS) e
Grupo Dexametasona Treinado (DT). (n= 10) (Teste de duas vias com pós-teste de Bonferroni);
*p < 0,05; **p < 0,01;***p < 0,001.
19
Figura 05: Teste de tolerância a glicose (ivGTT). (A) Concentração da glicose plasmática dos
grupos controle sedentário (CS) e controle treinado (CT) após a sobrecarga de glicose, os
resultados foram representados na forma de um gráfico de linha. (B) Àrea sob a curva dos grupos
CS e CT. (C) Para os grupos dexametasona sedentários (DS) e dexametasona treinados (DT),
o gráfico de linha e a área sob a curva estão ilustrados nas figuras 5C e 5D, respectivamente.
Foram utilizados o teste t student para análise entre duas variáveis e teste de duas vias (Two
Way) com pós-teste de Bonferroni para múltiplas variáveis). ns = sem diferença estatística; * p <
0,05.
Durante o teste de tolerância à glicose (ivGTT) (Figura 5), os animais
pertencentes aos grupos controle sedentário (CS) e controle treinados (CT) após
a administração intravenosa de glicose, demonstraram aumento da
concentração plasmática de glicose. Todavia, a amplitude da glicose plasmática
do grupo controle treinado (CT) foi atenuado quando comparado ao grupo
controle sedentário (CS) (FIGURA 5A), esta redução foi de 12,99% segundo
área sob a curva (FIGURA 5B).
Os animais pertencentes aos grupos dexametasona (DS e DT) após a
administração endovenosa de glicose, também demonstraram aumento da
concentração plasmática de glicose. Todavia, a amplitude da glicose plasmática
do grupo dexametasona treinado (DT) foi reduzido quando comparado ao grupo
dexametasona sedentário (DS) (FIGURA 5C), esta redução foi de 22,33%
segundo área sob a curva (FIGURA 5D).
Com relação ao teste de sensibilidade à insulina (ivITT) (Figura 06), como
esperado, os grupos controles (CS e CT) apresentaram declínio progressivo na
concentração da glicose plasmática após a administração endovenosa de
insulina. Todavia, não apresentaram diferença significativa (Figura 6A). Os
grupos tratados com dexametasona (DS e DT), também apresentam declínio da
concentração plasmática de glicose após a administração de insulina (figura 6C).
20
Porém no grupo dexametasona treinado (DT) a área sob a curva foi 23,81%
menor em relação ao grupo dexametasona sedentário (DS) (figura 4D).
Figura 06: Teste de sensibilidade a insulina (ivITT). O decaimento da glicemia plasmática do
grupo controle sedentário (CS) e controle treinado (CT) após a administração endovenosa de
insulina durante o ivITT, os dados foram representados na forma de um gráfico de linha (figura
6A) e na área sob a curva (figura 6B). Para os grupos com dexametasona sedentário e treinado
(DS e DT), o gráfico de linha e a área sob a curva estão ilustrados nas figuras 6C e 6D,
respectivamente. Foram utilizados o teste t student para análise entre duas variáveis e teste de
duas vias (Two Way) com pós-teste de Bonferroni para múltiplas variáveis). ns = sem diferença
estatística; * p < 0,05.
21
6. DISCUSSÃO
O principal resultado desde estudo evidenciou que o exercício resistido
melhorou a sensibilidade à insulina e atenuou a hiperglicemia em ratos
submetidos ao uso de dexametasona. É consenso na literatura científica os
efeitos adversos ocasionados pelo uso crônico da dexametasona
principalmente, alterações negativas no metabolismo do carboidrato (2,3,12,13).
Pinheiro et al (13), evidenciaram em animais administrados com
dexametasona (5mg/kg/dia) por 30 dias consecutivos ficaram intolerantes a
glicose e apresentaram resistência à insulina. A resistência à ação da insulina
pode está diretamente associada a redução de 30-50% da captação de glicose
estimulada por este hormônio (57). Além disto, a síntese de glicogênio
estimulada pela insulina também é prejudicada em 70% após o tratamento com
glicocorticoide (12).
Estes efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos podem ser
evidenciados a partir de 2µg/dia de dexametasona ao utilizar a via subcutânea
(42). A partir destes resultados, neste estudo foi administrado 0,2mg/kg/dia.
Para avaliação da tolerância à glicose e sensibilidade à insulina utilizamos
dois testes funcionais conhecidos mundialmente baseados no guideline
“Avaliação da homeostase em modelos de roedores” (58). Nossos resultados
demonstraram que o uso crônico de dexametasona alterou a resposta glicêmica
durante os diferentes protocolos após a sobrecarga de glicose durante o teste
de tolerância a glicose (ivGTT), corroborado por outros autores (10,12,13).
Os grupos de animais submetidos ao exercício resistido, tanto o grupo
controle treinado (CT) quanto o grupo dexametasona treinado (DT), após a
sobrecarga com glicose, apresentaram redução da amplitude da concentração
22
de glicose plasmática quando comparados com os grupos controle sedentário
(CS) e dexametasona sedentário (DS), respectivamente. Estes resultados
sugerem, possivelmente, aumento da captação da glicose em ambos os grupos
treinados (CT e DT).
De acordo com Phillips and Winett (50) o exercício resistido é capaz de
promover ajustes benéficos sobre a concentração de glicose e homeostase da
insulina, uma vez que, este efeito está diretamente relacionado com o aumento
da área da secção transversa muscular e massa corporal magra promovido pela
prática de exercício resistido.
Além destas alterações macroscópicas, estes mesmos autores (50)
evidenciaram aumento na expressão gênica do GLUT-4, do índice de
translocação desta molécula à superfície celular, bem como aumento do
conteúdo/atividade da enzima glicogênio sintase. Estas proteínas estão
envolvidas diretamente na captação de glicose e síntese de glicogênio,
respectivamente (17, 18, 59, 60).
A prática do exercício resistido pode contribuir para a melhora da glicemia
através de três possíveis mecanismos: contração muscular, produção de
adenosina monofosfato (AMP) e ativação da proteína quinase ativada pelo AMP
(AMPK) (46, 59). Holmes e Dohm (60) sugerem que a melhora da captação de
glicose pode ser explicada pelo aumento da expressão proteica e translocação
de GLUT-4 do retículo endoplasmático em direção à membrana plasmática. Esta
proteína é modulada durante o exercício pela Ca++/Calmodulina quinase (CaMK)
(60).
A concentração intracelular de AMPK e CaMK, durante o exercício
resistido encontram-se aumentada e ambas estimulam a fosforilação do
23
substrato (AS160) (59, 60), estes eventos culminam com a translocação de
GLUT-4 para a membrana celular, desencadeando assim, a captação de glicose.
Para que estes benefícios sejam significativos, é necessário que a prática
de exercício resistido seja ajustada, respeitando a individualidade biológica e as
variáveis do treinamento, além disso, a intensidade utilizada neste estudo foi
75%, considerado como treinamento de alta intensidade (48,61).
Além dos benefícios positivos discutidos anteriormente, outro parâmetro
de análise foi o de força muscular, avaliado através do teste de 1RM, como
indicador de eficácia do treinamento, demostrando que os grupos treinados (CT
e DT) ganharam mais força quando comparados aos grupos sedentários (CS e
DS).
O grupo dexametasona treinado DT obteve ganho de força mesmo sob
efeito do medicamento, demonstrando o benefício do treinamento se
sobressaindo. De acordo com a literatura (62, 63), sujeitos com baixos níveis de
aptidão física possuem a tendência em apresentar maior magnitude de
adaptações morfofuncionais, essa observação é denominada como princípio da
treinabilidade (63).
O presente estudo foi pioneiro em utilizar exercício resistido de alta
intensidade em animais administrados com dexametasona, um estudo utilizando
exercício resistido de baixa intensidade demonstrou atenuação na atrofia do
músculo flexor longo do halux (64) porém também identificou perda de massa
corporal nos animais submetidos ao dexametasona. Estes dados estão
corroboram com Barel et al 2010 (12) e Pinheiro et al 2009 (13) porém estes
autores utilizaram exercício aeróbio.
24
A prescrição e o uso da dexametasona, aparentemente, podem ser
controversos, por apresentar grande utilidade por seus efeitos anti-inflamatórios
e imunossupressores, porém quando seu uso for prolongado ou administrado
em doses suprafisiológicas pode ser capaz de promover efeitos deletérios.
Desta forma, como medidas profiláticas ou que objetivam atenuar esses
efeitos adversos, o exercício resistido parece ser uma alternativa importante a
ser utilizada para atenuar os quadros de hiperglicemia e de resistência à ação
da insulina em pacientes usuários de dexametasona. De uma forma geral,
contribuir na diminuição do risco de desenvolver alterações metabólicas que
podem resultar no diabetes e outras doenças.
25
7. CONCLUSÃO
O exercício resistido foi capaz de melhorar a sensibilidade a insulina e a
tolerância a glicose em animais com administração crônica da dexametasona,
além disso, foi eficiente em aumentar a força de ratos submetidos ao uso deste
medicamento.
26
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