Erros Inatos Do Metabolismo Em Crianças e Recém-nascidos

7/26/2019 Erros Inatos Do Metabolismo Em Crianas e Recm-nascidos

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63Jornal de Pediatria - Vol. 72, N2, 1996

ARTIGO ESPECIAL

0021-7557/96/72-02/63Jornal de PediatriaCopyright 1996 by Sociedade Brasileira de Pediatria

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ResumoAs manifestaes dos Erros Inatos do Metabolismo (EIM)

de instalao aguda so extremamente inespecficas, tornandoo seu diagnstico uma tarefa de interpretao laboratorial. Aomesmo tempo, o diagnstico precoce de vrios destes EIM levaa medidas teraputicas bastante satisfatrias, seguidas de evo-lues clnicas favorveis.

Para facilitar a tarefa de pediatras e neonatologistas nodiagnstico e manejo imediato destes EIM de apresentaoaguda, sugerido um fluxograma de condutas. Os passossugeridos so justificados e complementados por comentrioscolaterais, limitando-se s manifestaes mais graves e maiscomuns destes distrbios, como a acidose metablica, a hipe-

ramonemia e a hipoglicemia. Ao final, sugerida a leitura deliteratura especfica dentro das famlias de diagnsticos espe-cficos dos EIM.

J. pediatr. (Rio J.). 1996; 72(2):63-70: erros inatos do meta-bolismo, aminoacidopatias, hiperamonemias, acidemias orgni-cas.

AbstractThe manifestations of Inborn Errors of Metabolism (IEM)

with an acute presentation are extremely unspecific, whichmakes its diagnosis a task of laboratorial interpretation. At thesame time, the early diagnosis of many of these IEM allowsquite satisfactory therapeutic interventions, followed by favor-able clinical evolutions.

To make the work of pediatricians and neonatologistseasier in the diagnosis and immediate management of theseconditions with an acute onset, a flowchart of procedures issuggested. The different steps suggested are justified andcomplemented by adjacent comments, which are restricted tothe more serious and common manifestations of these disor-

ders, like metabolic acidosis, hyperammonemia and hypoglice-mia. Finally, the reading of specific and more detailed literatureis suggested for the understanding of the different families ofspecific IEM.

J. pediatr. (Rio J.). 1996; 72(2):63-70: metabolism, inbornerrors of; aminoacid disorders; hyperammonemias; organic aci-demias.

Erros inatos do metabolismo em crianas e recm-nascidos

agudamente enfermos: guia para o seu diagnstico e manejo

Inborn errors of metabolism: practical guidelines for clinical diagnosisin acutelly ill children and infants

Laura B. Jardim1 e Patrcia Ashton-Prolla2

1. Professora assistente do Departamento de Medicina Interna da Univer-sidade Federal do Rio Grande do Sul.

2. Mdica residente em Gentica Clnica, do Hospital de Clnicas de PortoAlegre.

Introduo

As perturbaes metablicas agudas so eventos rela-tivamente freqentes na infncia, e suas causas mais

comuns so as infeces, a imaturidade e as disfunesventilatrias e hidroeletrolticas. Entretanto, num peque-no grupo de pacientes, elas so decorrentes de uma doenametablica primria - como os erros inatos do metabolis-mo (EIM) dos cidos graxos e orgnicos, dos aminocidose da amnia.

Este grupo de EIM caracteriza-se por envolver mol-culas de pequeno tamanho, circulantes em todos ou quase

todos os compartimentos corporais e originrias do meta-bolismo intermedirio corporal. Por isso, suas manifesta-es clnicas tendem a ser disruptivas, repentinas, adiadaspara a vida extra-uterina (com a perda da funo dialisado-ra da placenta materna) e desencadeadas por circunstnci-as provocadoras exgenas (Tabela 1).

Como todos os EIM so individualmente raros e tmapresentaes clnicas bastante inespecficas, comum opediatra cogit-los tardiamente1,2,3. A demora no diag-nstico e tratamento dos EIM pode trazer danos irrepar-veis ao sistema nervoso central da criana. Por outro lado,sabe-se que o esforo na deteco e a interveno precoces


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reflete a existncia de heterogeneidade allica nas muta-es (resultando numa grande variao de atividades enzi-mticas residuais) como conseqncia da histria ali-mentar do indivduo (quando ele se exps aos precursorestxicos, ou ao jejum noturno, por exemplo). A Tabela 1resume as circunstncias alimentares exgenas que po-dem desencadear quadros agudos em portadores de EIM.

Portanto, o elenco de sintomas bastante inespecficoe pode se assemelhar a um quadro de septicemia. Por suavez, o diagnstico de infeco no exclui necessariamenteo de um EIM, pois em alguns deles h reduo das defesas

celulares. H inclusive uma peculiar associao entredeterminados EIM e certas infeces: septicemias por E.coliso causas freqentes de morte em casos de galacto-semia no diagnosticados e monilase sistmica e mucocu-tnea so caractersticas em pacientes com as acidemiaspropinica e metilmalnica e nos EIM da biotina4.

Alm do curso clnico do paciente, devemos ainda noslembrar de que alguns dados gerais da histria da famliapodem ajudar a identificar a criana portadora de um EIMde manifestao aguda. Como virtualmente todos os EIMem questo obedecem ao modelo recessivo de herana(seja autossmico, seja ligado ao X), a ocorrncia de um

irmo ou irm previamente afetado por um quadro clnicosemelhante deve ser considerada um fator de risco parao diagnstico de um EIM. Pelas mesmas razes, a existn-cia de consanginidade entre os pais do paciente eminvestigao deve ser igualmente valorizada.

Em resumo, podemos listar os seguintes critrios deidentificao de crianas com risco de serem portadoras deum EIM de manifestao aguda:- crianas que apresentem agudamente um quadro de

deteriorao geral do sensrio, como o listado naTabela 2;

- crianas que, em associao com isso, apresentem

odores peculiares, cataratas, visceromegalias ou dis-morfias;

- crianas nas quais se identifique uma modificaoalimentar ou uma situao de catabolismo subjacente,como as listadas na Tabela 1;

- crianas com histria de recorrncia familiar ou deconsanginidade entre os pais.

Investigao Diagnstica e Manejo

No objeto do presente Guia de Investigao des-crever as diferentes famlias de EIM que podem ter apre-sentao aguda, recorrente ou no. Para isso, remetemos o

leitor para excelentes revises j existentes na literatura

nacional10. Para os nossos propsitos, bastar-nos- listartodo o elenco de EIM envolvidos com estas formas deapresentao - os que envolvem o acmulo de aminoci-dos, amnia e cidos orgnicos; e os que envolvem asdeficincias energticas secundrias s hipoglicemias (Ta-bela 3) .

Letargia ou coma Recusa alimentar Apnia/TaquipniaHipotonia Vmitos Odores anormais

Convulses Hepatoesplenomegalia Dismorfias

Retardo de desenvolvimento Ictercia Hipertonia (criana maior)

Tabela 2 - Sinais e sintomas dos EIM (Sndrome da deteriorao geral)

Distrbios do metabolismo dos carboidratos1 - Hiperproinsulinemia e hiperinsulinemia familiais2 - Distrbios do metabolismo da frutose (intolerncia frutose

e def. de frutose 1,6 - difosfatase3 - Glicogenoses tipo I, tipo III e tipo IV4 - Galactosemia

Acidemias lcticas

5 - Def. de piruvato carboxilase6 - Def. do complexo piruvato desidrogenase

Distrbios da fosforilao oxidativa mitocondrial

7 - Encefalomiopatia mitocondrial, acidemia lctica e episdiosstroke-like (MELAS)

8 - Acidemia glutrica tipo II

Acidemias orgnicas

9 - Distrbios do metabolismo do propionato e do metilmalonato10 - Distrbios dos cidos orgnicos ramificados (cido isoval-

rico e outros)11- Def. de biotinidase12- Acidemias devidas aos defeitos da oxidao da lisina13- Def. de glutationa sintetase e correlatos14- Distrbios do metabolismo do glicerol

Aminoacidopatias

15- Tirosinemia tipo I16- Hiperornitinemia - hiperamonemia - homocitrulinria (sn-

drome do triplo H)17- Doena da urina do xarope de bordo18- Hiperglicinemia no-cettica19- Distrbios do metabolismo do GABA e de outros neurotrans-

missores

Defeitos do ciclo da uria

20- Def. de carbamil-fosfato sintetase21- Def. de ornitina transcarbamilase22- Citrulinemia23- Acidria argininosuccnica24- Def. de arginase

Distrbios da oxidao dos cidos graxos

25- Def. das acil-CoA desidrogenases de cadeia mdia26- Def. primria de carnitina

Tabela 3 - Erros inatos do metabolismo de manifestao aguda,intermitente ou no

Erros inatos do metabolismo em crianas... - Jardim, LB et alii


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Uma vez que amnia, aminocidos e cidos orgnicosso todos metablitos de protenas, as manifestaes cl-nicas de seus acmulos so tipicamente associadas aoincio do aleitamento, ou s mudanas alimentares dacriana mais velha, ou ainda, sobrecarga protica.

Problema:as primeiras condutas clnicas frente a um

beb com vmitos, apnia, coma, etc. sempre incluemsuspenso da via oral (NPO) e administrao de soluesparenterais (glicose, eletrlitos e s vezes bicarbonato, sehouver acidose metablica)1.

Ao mesmo tempo deve ser iniciada a investigaobioqumica. Esta s ser eficaz se as amostras de sangue(S) e de urina (U) forem colhidas antesde qualquer manejoteraputico3.

pode ajudar a identificar casos de acmulo de cetocidos;- o pH urinrio cido confirmar uma acidose metabli-ca causada por perturbaes do metabolismo intermedi-rio, enquanto que o pH normal ou alcalino dever levantara suspeita de acidose metablica por espoliao de bicar-bonato (p.ex. acidose tubular renal);- as amostras para congelamento imediato (tanto desangue como de urina) sero utilizadas em etapas subse-qentes da investigao, de acordo com os primeirosresultados. Por exemplo, a urina poder ser encaminhada cromatografia de cidos orgnicos - um exame extrema-mente caro e sofisticado, que deve ser reservado para casosselecionados - se os exames iniciais sugerirem a possibi-lidade de uma acidemia orgnica. Estas amostras tm ainestimvel vantagem de terem sido coletadas no clmaxdas perturbaes bioqumicas e antes do manejo clnico/teraputico.

b) Sangue

- a indicao da gasometria arterial evidente poissomente ela nos indicar com certeza a ocorrncia de umconsumo de HCO3, como acontece nas acidemias orgni-cas. Vale lembrar que muitas vezes o pH est normalizadoem funo de uma alcalose respiratria compensatria(hiperventilao) e que por isso, isoladamente, no informativo;- o nion gap (AG) uma estimativa dos nions sricosque no sejam Cl e HCO3, nions estes no mensurveis,necessrios para contrabalanar a carga positiva do sdio.O AG normal equivale a 12 4. As acidoses metablicasso classificadas de acordo com o status do AG: acidoses

com AG elevado resultam de uma superproduo de ci-dos orgnicos (cetoacidoses, acidemias lcticas, intoxica-es medicamentosas e EIM de cidos orgnicos ou deaminocidos), de uma reduzida depurao (insuficinciarenal) ou de um desvio entre compartimentos (lise celularmacia); acidoses com AG normal resultam de uma perdade bicarbonato (acidose tubular renal, diarria, uso deacetazolamida); de adio a componentes com Hcl; e deoutras nefropatias menos usuais. Logo, a documentaode uma acidose metablica com AG elevado, numa crian-a, reforar a suspeita de que se trate de um EIM2,11;- hiperamonemia costuma resultar tanto dos EIM do

ciclo da uria como de diversas acidemias orgnicas, dealgumas acidemias lcticas e de algumas aminoacidopati-as. O mesmo vale para a elevao de lactato srico e paraa hipoglicemia. Portanto, a interpretao destes achados,em associao, complexa, pois eles so comuns a dife-rentes patologias1;- a importncia da avaliao dos aminocidos bvia.Aqui a sugesto de realizao inicial de cromatografias emcamada delgada deve-se ao baixo custo e disponibilidadedas mesmas no nosso meio. Em outros servios, possvelque a cromatografia lquida de alta performance (HPLC)ou o analisador de aminocidos sejam as tcnicas de

eleio.

Comentrios:

a) Urina- a presena de corpos cetnicos (cuja deteco maisfcil na urina devido sua alta depurao) indica que oscidos graxos esto sendo desviados para seu aproveita-mento energtico. Ao mesmo tempo em que isso possa sedever indisponibilidade momentnea de glicose s clu-las (p. ex., na condio de jejum), a existncia de cetonascirculantes evidncia de que no h bloqueio ao aprovei-tamento dos cidos graxos; o teste denominado clinitestidentifica acares redutores presentes na urina. Inespec-fico em nefropatas, ele essencial na identificao imedi-ata das galactosemias, em que positivo;- o teste DNPH (dinitrofenilhidrazina), se disponvel,

Conduta Sugerida:

Tempo Zero- na chegada ao hospital (ou no incio do

quadro) coleta do seguinte material:a) Urina: - corpos cetnicos (EQU, quantificar)

- cubstncias redutoras (Clinitest)- cetocidos (DNPH)- pH (EQU)- cromatografia de aminocidos- amostra para congelamento imediato

(-20C, maior volume possvel)***

b) Sangue: - gasometria arterial (principalmente parapCO2, HCO3e pH)

- sdio e cloretos para clculo de nion

gap (> 16 nas acidemias orgnicas), gli-cose e clcio

- amnia- lactato- cromatografia de aminocidos- amostra para congelamento imediato

(separar 5 ml de plasma, no congelarsangue total)***



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enteral gradualmente. Alm da oferta evidente de energia,esta medida promove hidratao e diurese forada - o quepoder aumentar a excreo renal de compostos txicosacumulados. Medidas mais drsticas de estmulo ao ana-bolismo, como a glicoinsulinoterapia ou o uso de horm-nio de crescimento, so reservadas aos quadros com diag-nstico especfico da condio8,9;

- entre as outras manobras para a remoo de toxinas,merece destaque a dilise peritoneal e/ou exsangneo-transfuso para o tratamento de emergncia da hiperamo-nemia superior a 400mmoles/L1. Nestes nveis, a amnia um potente agente osmolar que se acumula na gliaproduzindo edema cerebral agudo e morte se no tratada atempo12. Aps o reconhecimento da hiperamonemia, opediatra deve instituir estas medidas nas primeiras horasde manejo;

- a introduo de cofatores justifica-se por eles seremconstitudos de vitaminas sem efeito colateral maior, ca-pazes de corrigir alguns EIM especficos que so, muitasvezes, aqueles com melhor prognstico aps a terapia1. Ocoquetel deve ser formado pelos itens abaixo:

a) vitamina B1(tiamina) - pode corrigir parcialmenteuma deficincia de piruvato carboxilase (uma aci-demia lctica) e uma variante da Doena da urina doXarope do Bordo;

b) vitamina B2: (riboflavina) - pode corrigir certoscasos de acidemia glutrica, tipo II;

c) biotina: corrige a deficincia de biotinidase, podecorrigir deficincias de holocarboxilase sintetase epode ter boa resposta na deficincia de propionil-CoA carboxilase (acidemia propinica);

d) carnitina- trata deficincias primrias de carnitinae, nos pacientes portadores de um EIM dos cidosorgnicos, trata as deficincias secundrias destetransportador de cidos graxos para dentro das mi-tocndrias. Este ltimo um fenmeno relativa-mente comum e que complica substancialmente osquadros clnicos e bioqumicos das acidemias me-tilmalnica, propinica, isovalrica, glutricas (I eII), alm da deficincia de b-cetotiolase e da defici-ncia de desidrogenases dos cidos de cadeia mdia(EIM dos cidos graxos). A reposio de carnitina,em todos estes casos, obrigatria1;

e) vitamina B12 - pode trazer melhora em algumasvariantes de acidemia metilmalnica (em especial,a forma associada homocistinria);

- deve tambm ser realizada uma prova teraputica compiridoxina naqueles recm-nascidos e lactentes com crisesconvulsivas, especialmente se forem refratrias aos anti-convulsivantes tradicionais. Esta prova visa identificar ascrianas portadoras de convulses dependentes de vitami-na B6. Ela pode ser feita com um registro eletroencefalo-grfico simultneo administrao endovenosa de vitami-na B6. Quando a prova positiva, h uma melhora dosparoxismos segundos aps a injeo. Se este procedimen-


Comentrios:

- a interrupo da ingesta protica o primeiro passo nosentido de remoo de toxinas (aminocidos, cidos org-nicos e radicais nitrogenados - amnia). Se esta medida mantida por poucos dias, no traz conseqncias danosasquelas crianas em que os primeiros exames excluremum erro inato; por outro lado, salvadora nos doentes.Sugere-se que a ingesta de protenas recomece no terceirodia ou quando, em um beb com hiperamonemia, esta cairpara nveis inferiores a 80 mmoles/L1,8. Na hiperamone-mia, pode ser necessrio o uso coadjuvante de substnciasque induzam a excreo de produtos nitrogenados atravsde rotas metablicas alternativas, como o benzoato desdio e o fenilacetato de sdio;

- o estmulo ao anabolismo deve ser imediato. Comomuitas vezes aconselhvel o NPO, inicia-se com umasoluo de glicose a 10% e eletrlitos, numa taxa de 150 a200 ml/kg/dia. Esta via ser substituda pela nutrio

Tempo um -tratamento agudo (aps as coletas e antesde seus resultados, muitas vezes)

- interrupo da ingesta protica (aps alguns dias,iniciar com 0,5 a 1 g/kg/dia)

- oferta aumentada de energia (induo de anabolis-

mo com administrao de glicdios EV ou VO,glicoinsulinoterapia, uso de GH). Rever COMO, sesuspeita de acidemia lctica

- correo da acidose metablica, se houver, comadministrao de bicarbonato

- controle da hiperamonemia atravs da dilise peri-toneal ou exsangneo-transfuso, se amnia>400mmoles/L. Cuidado com edema cerebral se-cundrio a hiperamonemia.

- uso de cofatores1) piridoxina VO ou EV, 10 a 100 mg/dia, para bebs

com convulses2) coquetel de cofatores deve ser iniciado, com cadaunidade contendo o seguinte:frmula EV: (contedo de 1 unidade*)-Vitamina B1(tiamina): 100 mg- biotina: 10mg- vitamina B2 (riboflavina): 50 mg- L-carnitina: 100 mg/kg/dia

complementao IM:- vitamina B12 (cobalamina): 1 mg/dia IM

* 1 unidade para crianas de 3 a 6 kg; pode ser ajustado de

acordo com o peso.


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to no possvel, deve-se administrar a vitamina por viaoral em doses crescentes diretamente proporcionais idade (no h rotina estabelecida para isso) e observar-seo efeito clnico nas prximas horas13. Outra maneira de sedocumentar uma resposta positiva ao teste por via oral a


de se dosar a concentrao do GABA no liquor antes edurante o uso da vitamina B6: se a piridoxina for eficaz,haver normalizao ou aumento de um GABA liquricopreviamente reduzido14.

Tempo dois- anlise dos primeiros resultados

1) se houver acidose metablica, compensada ou no, as amostras congeladas devero ser encaminhadas cromatografia de cidos orgnicos. Suspeitar de acidemias, aminoacidopatias, e, se hipoglicemia associada: errosda gliconeognese ou da glicogenlise

2) se houver hiperamonemia

acidose e/ou cetose no (as amostras *** no vo defeito no ciclo da uriapara cidos orgnicos)

sim anlise de aminocidos

pode ser acidemia orgnica, aminoacidopatia ou citrulinaacidemia lctica (p.ex. MMA e PAA; hiperlisinemia;deficincia de piruvato carboxilase respectivamente)

a amostra congelada ***vai para dosagem de cido

ortico na urina

3) se houver acidemia lctica, as amostras *** devem ir cromatografia gasosa (CG) de cidos orgnicos, mesmoque no haja acidose metablica na gasometria (pode no haver acidose com lactato de at 5mmoles/L). Nveismoderados de lactato (3 a 6 mmoles/L) so vistos em acidemias orgnicas e em hiperamonemias; nveis mais altosso vistos em hipxia tissular e nas acidemias lcticas propriamente ditas, geralmente associadas a hipoglicemia.Neste ltimo caso, so essenciais a dosagem de piruvato plasmtico e o clculo da relao lactato/piruvato parao diagnstico diferencial das acidemias lticas. A coleta de piruvato feita colocando-se 1 ml de sangueheparinizado em 2 ml de cido perclrico gelado a 8% imediatamente aps a puno venosa, e a dosagem depiruvato pode ser feita atravs de CG. Uma vez confirmada a suspeita de acidemia ltica, deve-se revisar a formade aporte calrico

4) se houver hipoglicemia,

- pode ainda ser uma aminoacidopatia ou acidemia orgnica- pode-se pensar em erro da gliconeognese ou da glicogenlise, se o quadro de instalao fr associado a umaumento do intervalo alimentar. Nesses casos, h acidose metablica e cetose associadas, alm de haveralteraes nas provas hepticas

- pode-se pensar em EIM dos cidos graxos (deficincia das acilCoA desidrogenases) afetando a gliconeognese,se no houver cetose. Nesse caso, o padro de cidos orgnicos visto pela cromatografia gasosa pode serdiagnstico.

- pensar em deficincia de piruvato carboxilase (acidemia lctica - ver seco acima)

Em todos os casos,evitar jejum. Em todos os casos, planejar ensaios enzimticos especficos (a partir de bipsiasde pele ou fgado)

5) se houver ictercia, a amostra *** tambm deve ir cromatografia de glicdios (para investigar galactosemia)


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Tempo trs

Com as anlises de aminocidos e de cidos orgnicosconcludas, pode-se chegar a um diagnstico presun-tivo ou definitivo. Terapias especficas podero entoser postas em prtica (consultar literatura sugeridapara os diagnsticos mais especficos).

4. Teraputica das acidemias orgnicas

Leonard JV, Daish P, Naughten ER e Bartlett K. Themanagement and long term outcome of organic acidaemias.J Inher Metab Dis 1984; 7 Suppl.1: 13-17.Lehnert W, Sperl W, Suormala T e Baumgartner ER.Propionic acidaemia: clinical, biochemical and therapeuticaspects. Experience in 30 patients. Eur J Pediatr 1994; 153

(Suppl 1): S68-S80.5. Teraputica das acidemias lcticas

Kuroda Y, Naito E, Takeda E, Yokota I e Miyao M. Congen-ital lactic acidosis. Enzyme 1987; 38: 108-114.

Concluso

Com rotinas estabelecidas, em especial no que serefere ao primeiro momento, logo aps a chegada dopaciente ao hospital (temposzeroe um), acreditamos queum nmero cada vez maior de crianas gravemente enfer-mas receber diagnsticos mais precisos e tratamentosmais eficazes. A implantao destas rotinas tem sidosugerida por diversos autores3,5,10,15. claro que o que

propomos aqui fruto da adaptao s nossas condieslocais, mas acreditamos que nossa rotina possa ajudar ouser adaptada a outros servios peditricos. Esperamostambm que esta reviso contribua para afastar um dosmitos existentes entre os pediatras a respeito dos EIM: o deque seu diagnstico requer o conhecimento aprofundadode inmeras rotas do metabolismo intermedirio e de suasinterconexes. O nosso argumento o de que possveluma abordagem diagnstica inicial fundamentada em pou-cos ensaios bioqumicos, dos quais o pediatra e o neonato-logista disponham em centros de referncia, para quesejam racionalmente utilizados em todas as crianas comsuspeita de um EIM.

Literatura sugerida:

1. Teraputica dos EIM da oxidao dos cidos graxos

Angelini C, Vergani L e Martinuzzi A. Clinical and bioche-mical aspects of carnitine deficiency and insufficiency: trans-port deffects and inborn errors of b-oxidation. Critical Revi-ews in Clinical laboartory Sciences 1992; 29(3,4): 217-242.

2. Teraputica dos EIM do ciclo da uria e outras hipe-

ramonemias

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3. Teraputica das aminoacidopatias

Dixon MA e Leonard JV. Intercurrent illness in inborn errorsof intermediary metabolism. Archives of Disease in Chil-dhood 1993; 67:1387-1391.

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Endereo para correspondncia:

Dra. Laura Bannach JardimUnidade de Gentica MdicaHospital de Clnicas de Porto AlegreRua Ramiro Barcelos, 235090.035-003- Porto Alegre - RS


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