FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA UMA … · –Formulações diferenciadas –Contato multiprofissional DISPONIBILIZAR AQUILO QUE A INDÚSTRIA NÃO DISPONIBILIZA FORMULAÇÕES

FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA

UMA ABORDAGEM MAGISTRAL

Jequié - 2016

UNIVERSIDADE ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIA

CAMPUS DE JEQUIÉ

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E EXATAS

Prof. Msc. Danyo Maia Lima Farmacêutico Clínico-Industrial

Mestre em Biociências

FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL

Farmácia de manipulação

Como era...

Como é...



Farmácia com manipulação é o estabelecimento de

manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio

de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e

correlatos, compreendendo o de dispensação e o de

atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer

outra equivalente de assistência médica. (Lei 13.021 de 08 de agosto de 2014)

Conforme dados da Associação Nacional das Farmácias

Magistrais (ANFARMAG) em 2010 existiam mais de 5.500

estabelecimentos em funcionamento, hoje existem em torno

de 7400 farmácias de manipulação, representando cerca de

10% de todo o mercado nacional.



• Quem fiscaliza?

• Quais são os produtos produzidos?

• Porque é mais barato?

• É natural? Tem menos efeitos colaterais? Porque a validade é menor?

• Qual a matéria-prima utilizada?

• Como é feito o controle de qualidade dos produtos acabados?

Medicamentos

Manipulados



• Vantagens

– Economia

– Personalização

• O medicamento é liberado com a identificação do paciente

– Facilita a administração em casos de politerapia

– Diminui as sobras de medicamentos

– Possibilidade de dosagens intermediárias corretas

– Disponibilidade de ativos ausentes do mercado

– Formulações diferenciadas

– Contato multiprofissional

DISPONIBILIZAR AQUILO QUE A INDÚSTRIA NÃO DISPONIBILIZA

FORMULAÇÕES EXCLUSIVAMENTE MAGISTRAIS


Formas farmacêuticas de uso oral

• Cápsulas

– Cápsulas gastrorresistentes

• Comprimidos orodispersíveis

• Pós

• Grânulos

• Pastilhas

• Suspensões

• Soluções

• As farmácias de manipulação não produzem comprimidos convencionais e/ou drágeas



• Historicamente, a via de administração mais comum, e convenientemente utilizada para a administração de fármacos é a oral

– Vantagens

• Comodidade de aplicação

• Menor custo

• Maior segurança

– Desvantagens

• Fármacos que se absorvem mal no trato gastrointestinal

• Inativados pelos sucos digestivos

• Sofrem metabolismo de primeira passagem

• São muito irritantes a mucosa digestiva



DESINTEGRAÇÃO

DISSOLUÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

METABOLISMO

ELIMINAÇÃO


Cápsulas

Dentre as preparações orais sólidas, destacam-se como de ampla difusão, as cápsulas, que podem ser definidas

como preparações farmacêuticas constituídas de invólucros de natureza, forma e dimensões variadas, contendo substâncias medicinais sólidas, pastosas ou

líquidas

A cápsula gelatinosa dura é a forma oral de eleição na farmácia de manipulação.


Cápsulas

• Processo de produção magistral

– Exemplo: hidroclorotiazida 25mg

Tampa

Corpo

Hidroclorotiazida 25 mg

nº 04

80-120mg

EXCIPIENTES

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=manipula%C3%A7%C3%A3o de capsulas&source=images&cd=&cad=rja&docid=b-Tjq_kUmmTuPM&tbnid=5W8DuMsLohqOxM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.essenciamagistral.com.br/laboratorios.php&ei=dWjoUcuSNIX69gTgloBA&bvm=bv.49478099,d.eWU&psig=AFQjCNFK1Bo-8ihapDB_LS_aZeJhRC3hXg&ust=1374271984575301

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=manipula%C3%A7%C3%A3o de capsulas&source=images&cd=&cad=rja&docid=BhAElhyo5Yn6pM&tbnid=W9yldA013qwsMM:&ved=0CAUQjRw&url=http://rosasfarma.com.br/index.php?pagina=rosasfarma.php&pagina2=intEstrutura.php&ei=nmjoUf-RAYO48wSZkIBY&bvm=bv.49478099,d.eWU&psig=AFQjCNFyJa9Fxoc4iblfDj3f7Y1tt_AiPg&ust=1374272018213780


Cápsulas

• Padronização dos excipientes

– Embora inertes por definição, excipientes utilizados em formulações farmacêuticas podem exercer um grande impacto na disponibilidade farmacológica da substância ativa

• Os excipientes incorporados na formulação podem influenciar significativamente na velocidade de dissolução de fármacos

– A dissolução pode ser definida, de forma simplificada, como o processo pelo qual o fármaco é liberado de sua forma farmacêutica e se torna disponível para a absorção pelo organismo, sendo assim, limitante para a biodisponibilidade do mesmo, ao nível de organismo humano


Cápsulas

• Padronização dos excipientes


Cápsulas

• O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), por Amidon et al. (1995)


Cápsulas

• Padronização dos excipientes para hidroclorotiazida

– A hidroclorotiazida é classificada como pertencente à classe III do SCB (Amidon et al., 1995)

Hidroclorotiazida

CMC PH 101 CMC PH 101

Amido Dióxido de Silício Coloidal

Talco Lactose

Estearato de Magnésio


Cápsulas

• Padronização dos excipientes para hidroclorotiazida

– A hidroclorotiazida é classificada como pertencente à classe III do SCB (Amidon et al., 1995)

Estearato de magnésio 1%; amido 30%; lactose q.s.p. 100%


Cápsulas

• Padronização dos excipientes para furosemida

– A furosemida é classificada como pertencente à classe IV do SCB (Amidon et al., 1995)

Furosemida

Dióxido de Silício Coloidal Croscarmelose Sódica CMC PH 102

CMC PH 101 Amido

Estearato de magnésio Lactose Lauril Sulfato de Sódio


Cápsulas

• Padronização dos excipientes para furosemida

– A furosemida é classificada como pertencente à classe IV do SCB (Amidon et al., 1995)

Dióxido de silício coloidal 1%; lauril sulfato de sódio 2%;

croscarmelose 15%; Polissorbato 80 3%; lactose q.s.p. 100%


Cápsulas

Cápsulas de liberação

modificada

Liberação retardada Liberação controlada

Liberação prolongada

Liberação sustentada

Ação prolongada

Aquelas que liberam o

fármaco em tempo diferente do

sistema convencional e em local

bem determinado, sendo depois, a

liberação praticamente imediata,

o que acontece com as formas de

liberação entérica

Formulações que não liberam o

fármaco prontamente após a

administração

BD, XR, SR, SRO, DI, SL, AP, CLR,

LP, CD


Cápsulas


Cápsulas gastrorresistentes

• Alguns fármacos apresentam sua biodisponibilidade comprometida por serem destruídos por enzimas gástricas e/ou pelo baixo pH do estômago

• O revestimento de cápsulas é uma técnica usada para que elas resistam, sem alteração, à ação do suco gástrico, devendo, porém, desagregar-se rapidamente no suco intestinal

• O revestimento consiste em envolver a cápsula com filme de material gastrorresistente, uniforme e de natureza frequentemente polimérica

– Acetoftalato de celulose; ácido abiético associado com o ácido anidro maléico, colpolímero de ácido metacrílico



OLIVEIRA et al., 2016 JCBS, v. 1, n. 3, p. 68-72, 2016



Rev. Bras. Farm., 89(3): 264-266, 2008


Cápsulas gastrorresistentes Cápsulas revestidas com HPMC


Microgrânulos (pellets)

• São formas farmacêuticas que apresentam vantagens biofarmacêuticas e, além disso, são apropriadas para aplicação de revestimento

– Proteção gástrica

• Retardar a liberação

– prolongar a liberação

– Controlar a liberação



• Vantagens:

- Farmacotécnicas

- Dispersão uniforme pelo trato gastrintestinal

- Redução das flutuações dos níveis plasmáticos

- Diminuição dos potenciais efeitos adversos sem reduzir a biodisponibilidade do fármaco

- Partículas menores proporcionam problemas no revestimento com menores consequências

- Possibilidade de combinar mais de um perfil de iberação em uma única cápsula

• Desvantagens

– Variações das concentrações entre os lotes

– Encapsulação mais trabalhosa




Comprimidos orodispersíveis

• Diferentes de pastilhas, comprimidos sublinguais e comprimidos mastigáveis

• Vantagens

– Facilidade de administração

– Pode aumentar a biodisponibilidade, pela celeridade no processo de desintegração

– Absorção pré-gástrica

São formas farmacêuticas sólidas

que dissolvem ou desintegram

rapidamente na cavidade oral e

são deglutidos sem a necessidade

da administração concomitante

com a água



Características do ativo

• Não apresentar sabor muito

amargo;

• Apresentar boa estabilidade em

água e na saliva;

•Apresentar estabilidade gástrica

• Dose posológica usual

relativamente baixa (até cerca de

300mg);





Neste estudo, a taxa de absorção de NM do ODT foi mais rápida do que do

comprimido de referência, o pico de concentração plasmática foi

significativamente maior (p = 0,012), e o tempo de C (máx) encurtado em 1 h

(p = 0,029). A extensão da absorção expressa pela AUC foi de 62% maior,

quando comparada com o comprimido comercialmente disponível.


Pastilhas

São preparações farmacêuticas sólidas, de formatos variados, contendo substâncias aromatizantes, destinadas a dissolverem lentamente na cavidade oral sendo de uso

local ou sistêmico

• Tradicionalmente utilizada para administração de drogas de efeito local como anestésicos tópicos, tratamento de garganta irritada pela tosse ou com antibacterianos para tratamento de afecções orofaríngeas

• Pastilhas e gomas com diversos excipientes edulcorados e flavorizados a base de açúcares, gelatina, dentre outros, tem sido utilizados como excipientes para administração sistêmica de fármacos.


Pastilhas

• A pastilha medicamentosa dissolve lentamente na boca, liberando o fármaco para absorção através da mucosa oral e sublingual evitando em parte, a primeira passagem hepática. Todavia, a porção do ativo dissolvido na saliva e ingerida e portanto, absorvida no trato gastrointestinal


Pastilhas • Via sublingual

– Vantagens

• Indicada para pacientes com dificuldade de deglutição – Aumentam adesão quando veiculados com sabor agradável

• Possibilidade de uso para fármacos instáveis em pH gástrico

• Diminui tempo de início de ação

• Aumenta biodisponibilidade

• Não sofre metabolismo de primeira passagem

– Desvantagens

• Poucas drogas são adequadamente absorvidas

• Alguns pacientes acabam deglutindo

• Muitas drogas apresentam sabor muito desagradável

• Risco de ingestão inadvertida

• Irritação da mucosa


Pastilhas

• Fármaco possivelmente veiculados em pastilhas


Pós

Pós são misturas intimas e secas de fármacos e ou outras substancias finamente divididas que podem ser para uso

interno (Pós Orais) ou para uso externo (Pós Tópicos)

• Vantagens

– 0 tamanho reduzido das partículas na forma de pós, permite uma dissolução mais rápida nos fluidos orgânicos (meio aquoso gástrico e entérico) do que o obtido em formas solidas compactadas, como comprimidos, portanto, possuem maior biodisponibilidade

– Maior facilidade de deglutição, podendo ser ingeridos em maior quantidade, especialmente quando misturados com alimentos e bebidas.

– Exatidão nas dosagens


Pós

• Desvantagens

– Drogas veiculadas nesta forma podem deteriorar quando expostas a condições atmosféricas (partículas finamente divididas, portanto ha grande área de superfície exposta a atmosfera).

– Drogas com sabores desagradáveis, normalmente, não tem suas características convenientemente mascaradas quando dispensadas na forma de pó.

• Aplicações

– Fármacos de dosagens elevadas

• Glucosamina 1,5g + condroitina 1,2g = 6cáps ou 1 sachê

– Suplementos alimentares


Formas farmacêuticas líquidas de uso oral São preparações formadas pela dispersão de um ou

mais fármacos em um solvente adequado, ou em uma

mistura de solventes miscíveis entre si

Formas farmacêuticas líquidas

Sistemas homogêneos Sistemas heterogêneos

Soluções Suspensões Emulsões

Estéreis Não-Estéreis

Parenterais Orais Tópicas


Formas farmacêuticas líquidas de uso oral

• Vantagens

– Facilidade na administração

• Pacientes com dificuldade de deglutir

• Flexibilidade das doses

– Proporcionam maior rapidez de início de ação

• Soluções já estão dissolvidas

• Suspensões são partículas pequenas com maior rapidez de dissolução

• Desvantagens

– Dificuldade no transporte

– Menor estabilidade físico-química e microbiológica

– Sistema de medida caseira da dose ineficiente

– A solubilização pode realçar o sabor ruim


Formas farmacêuticas líquidas de uso oral

• Exemplos de formulações preparadas na manipulação que não existem na indústria

– Solução de memantina

– Solução de donepezila

– Solução de captopril

– Solução aquosa de oxibutinina

• A padronização de excipientes é realizado baseado em sugestões da literatura, bem como a forma de conservação e o prazo de validade


Formulações de uso tópico

• Embora antigos pesquisadores preconizassem que a pele fosse totalmente impermeável, sabe-se hoje que algumas substâncias superam a resistência da epiderme. A maioria destas substâncias permeia de forma lenta e continua através da pele.

FORMULAÇÕES TÓPICAS

TERAPÊUTICAS COSMÉTICAS TRANSDÉRMICAS


Formulações transdérmicas

É uma microemulsão lipossomal fosfolipídica, empregada para a administração de fármacos pela via transdérmica. É

um veículo de alta permeabilidade cutânea, com capacidade de carrear fármaco(s) incorporado(s), tais como anti-inflamatórios, analgésicos, anti-eméticos,

hormônios bio-idênticos e demais fármacos empregados em situações onde se deseja uma maior permeabilidade

cutânea e um alcance sistêmico do fármaco.



• Vantagens

• Via alternativa ao trato gastrointestinal

• Menor irritação e toxicidade sistêmica

• Evita a ação do pH ácido do estômago sobre fármacos

sensíveis nestas condições

• Evita também, possíveis interações do fármaco com alimentos e com a flora intestinal

• Evita o efeito de primeira passagem hepática

• Possibilidade de aplicação em diferentes locais do corpo

• Aumenta a adesão do paciente ao tratamento

• Desvantagens

• Possibilidade de irritação

• Demora no início da ação

• Limitações nas dosagens dos fármacos



• Gel transdérmico de PLO

– Composto por uma fase oleosa (LIPS) e uma fase aquosa (Gel de Polaxamer 407)

– Dificuldades na manipulação e falta de padronização do veículo acabam por ocasionar diferenças nas respostas



Cerca de 95%

dos estrogênios

administrados por

via oral, são

metabolizados no

fígado formando

compostos

menos ativos

como a estrona



• Oxibutinina

– Tratamento de incontinência urinária e hiperhidrose

– O tratamento via oral da oxibutinina apresenta baixa adesão dos pacientes devido aos efeitos adversos anticolinérgicos (boca seca, rubor, constipação e visão turva)

• Ocasionados principalmente pela desetiloxibutinina

– Pacientes que utilizam gel transdérmico de oxibutinina relatam excelente eficácia, aplicação diária conveniente e ótimo perfil de tolerabilidade, sendo uma alternativa à terapia ora



Os resultados de um estudo placebo-controlado de fase III demonstram que gel

de oxibutinina é eficaz no alívio dos sintomas de bexiga hiperativa e está

associada com uma baixa incidência de eventos adversos anticolinérgicos.

Os pacientes com bexiga hiperativa podem se tratar, com a sua excelente

eficácia, a aplicação uma vez por dia conveniente e perfil de tolerabilidade

excelente, assim, é uma alternativa valiosa para agentes antimuscarínicos orais.


Formulações trasdérmicas

• Cetoprofeno

O cetoprofeno transdérmico foi mais eficaz do que o placebo no alívio da dor nas

articulações locais persistentes em pacientes com artrite reumatóide. Também foi

mais seguro e bem tolerado durante o período de tratamento de 2 semanas.



• Pentravan®

– Composição

• Miristato de isopropila, lecitina (soja), palmitato isopropilico, BHT, simeticone, ureia, sorbato de potássio, estearato de polioxil 40, EDTA, álcool cetílico, álcool esteárico, monoestearato de glicerina, ácido sórbico, ácido benzoico, carbomero 940 e tampão com ácido clorídrico.

– Comparativo Pentravan x Gel PLO

Lehman P. A., et al; In Vitro Percutaneous Absorption of Ketoprofen and Testosterone: Comparison of Pluronic Lecithin

Organogel versusPentravan Cream. IJPC, 2012:16:3.



• Reposição de testosterona

– Oral

– Bucal

– Transdérmico

– Subcutâneo

– Instramuscular

– A terapia deve liberar suficiente testosterona na circulação para restabelecer os níveis fisiológicos nos tecidos adiposos o maior tempo possível, e deve-se evitar os níveis supra e infrafisiológicos

Riscos de níveis suprafisiológicos de testosterona

• Ginecomastia

• Polictemia

• Apnéia do sono

• Efeitos cardiovasculares

• LUTS/HPB



• Níveis de em homens hipogonádicos que receberam enantato de testosterona (dose única) X testosterona gel por 05 semanas

Di Luigi L et al, J Sex Med, 2012




Formulações retais

Supositórios são formas farmacêuticas de consistência firme, de forma cônica ou ogival, destinadas a aplicação retal. São obtidas por solidificação ou compressão, em moldes, de massa adequada, encerrando substâncias

medicamentosas.

Enema (também denominado clister) é a

introdução de uma solução aquosa no ânus (reto e sigmoide) para lavagem

intestinal, purgação ou administração de medicamentos através de uma sonda retal.



• Podem ter ações locais ou sistêmicas

• O revestimento fino do reto e a irritação sanguínea abundante permitem uma absorção rápida do fármaco

– 50% da circulação retal tem acesso a circulação porta



• Vantagens

– Pode ser utilizado quando os pacientes não conseguem deglutir

– Boa opção de uso pediátrico

– Parte do medicamento não sofre metabolismo de primeira passagem

• Desvantagens

– Absorção errática e irregular

– Pode irritar a mucosa anal

– Pode desencadear reflexo de defecação

– Preconceito dos pacientes



• Clonazepam Dados disponíveis sugerem que clonazepam é bem absorvido por via retal mas a absorção é errática com considerável variabilidade entre indivíduos. Klosterskov et al1 demonstraram que clonazepam (0,02mg/kg) administrado por via retal como a injeção de Rivotril foi rapidamente absorvido, alcançando o pico de concentração plasmático em 10 a 30 minutos. Valores séricos após administração retal foi comparável aos níveis obtidos após administração por via intravenosa, mas a biodisponibilidade relativa não foi avaliada. Pico de concentração entre 10 minutos e duas horas foram observados após administração da solução de clonazepam (Rivotril®) por via retal a crianças.2

- Klosterskov Jensen P, Abild K, Nohr Poulsen M. Serum concentration of clonazepam after rectal administration. Acta Neurologica Scandinavica 1983; 68(6): 417-420.

- Rylance GW, Poulton J, Cherry RC, Cullen RE. Plasma concentrations of clonazepam after single rectal administration. Arch Dis Child 1986; 61: 186-188.



• Diazepam Diazepam é disponível como solução retal. O veículo é uma mistura de água/álcool/propilenoglicol. Pico plasmático de diazepam foi obtido depois de 20 minutos da administração retal de diazepam, 0,5mg/kg (como solução parenteral), em adultos tratados com sucesso contra tremor sério. Diazepam na forma de supositórios (ex.: Valium® supositórios) é também bem absorvido mas a absorção é muito mais lenta quando comparado com a solução retal ou parenteral. Uma sensação de queimação local é muitas vezes relatada após a administração retal da solução de diazepam mas não está associada a mudanças patológicas. O efeito é dose-dependente e ocorre em muitos pacientes que recebem dise de 0,5mg/kg. Remy C, Jourdil N, Villemain D, Favel P, Genton P. Intrarectal diazepam in epileptic adults. Epilepsia 1992; 33: 353-358.

Walker R, Newman P, Candlish P, Hiller C, Seviour J. Absorption of diazepam in man following rectal administration of a suppository, solution and emulsion. J Pharm Pharmacol 1982; 34 (Suppl.): 33P.

van Hoogdalem EJ, de Boer AG, Breimer DD. Pharmacokinetics of Rectal Drug Administration, Part 1: General Considerations and Clinical Applications of Centrally Acting Drugs. Clin Pharmacokinet 1991; 21 (1): 11-26.

Hansen HC, Harboe H, Drenck NE. Local irritation after administration of diazepam in a rectal solution. British Journal of Anaesthesia 1989; 63: 287-289.



• Outras formulações

– Óvulos de nifedipina

• Tratamento de hemorroidais

– Enema de hidrocortisona

• Tratamento de doenças inflamatórias do reto


Formulações injetáveis

• Estrutura física muito diferenciada

• Pool de ativos

• Formulações não disponíveis comercialmente

• Aplicação injetável local

• Exemplos

– Microagulhamento capilar

– Blend com minoxidil, D-pantenol e fatores de crescimento

– Estimula os folículos pilosos através da liberação de fatores de crescimento

– Efeito mais rápido para crescimento capilar

-anestésicos -lipolíticos –capilares

-termogênicos –antioxidantes

-suplementos -anabólicos


Considerações finais

• O farmacêutico tem papel central no funcionamento de uma farmácia de manipulação, de forma a estabelecer as melhores formulações, bem como os melhores procedimentos de produção

• A farmácia de manipulação oferece a possibilidade de adequação de vias de administração, de forma a melhorar a adesão do paciente ao tratamento, melhorando ou mantendo os aspectos farmacocinéticos dos fármacos

• O atuação de forma multidisciplinar das profissões de saúde são fundamentais para se estabelecer as melhores possibilidades terapêuticas para cada paciente


OBRIGADO!

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