Farmacologia 08 - Anti-hipertensivos - Med Resumos (Set-2011)

8/10/2019 Farmacologia 08 - Anti-hipertensivos - Med Resumos (Set-2011)

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Arl indo Ugul ino Netto FAR MAC OLOGIA MEDICINA P4 2009 .1

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.

FARMACOLOGIA

DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS(Professora Katy Lsias)

Os anti-hipertensivos so drogas utilizadas na clnica mdica para tratar o aumento da presso arterial e realizar

o controle dos mecanismos fisiolgicos que contribuem para este aumento. Como sabemos, a presso arterial resultado do produto entre o dbito cardaco (volume de sangue ejetado do corao por minuto = frequncia cardaca xvolume sistlico) e a resistncia perifrica normal (fora que o sangue exerce sobre a parede dos vasos). Desta relao,temos:

Presso Arterial = Dbito Cardaco x Resistncia Perifrica Total

O dbito cardaco, por sua vez, influenciado pelafrequncia cardaca e pelo volume de ejeo sistlica. Alm disso,segundo a Lei de Frank-Starling, o corao, em condiesnormais, capaz de se adaptar ao volume de sangue que a elechega, sem que haja acmulo de sangue nos demais vasos.

As drogas anti-hipertensivas (DAH) podem agir nos doisparmetros cardiovasculares: vasos e corao. Quanto maior for acontrao vascular ou o dbito cardaco, maior ser a presso

arterial. A ao sobre esses fatores (ou seja, diminuir o tnusvascular, causando o relaxamento vascular, ou diminuindo o dbitocardaco) caracteriza o principal mecanismo de ao das DAH.

OBS1: Quanto etiologia, a hipertenso pode ser classificada como essencial (primria) ou adquirida (secundria). A hipertensoprimria (que acomete 90% dos pacientes) aquela cuja etiologia desconhecida, sendo, por muitas vezes, atribudos fatoresgenticos, ingesto excessiva de sal, obesidade, estresse ou uso de bebidas alcolicas. A hipertenso secundria (10% dospacientes, sendo eles, a maioria, crianas e jovens), por sua vez, apresenta fatores conhecidos e de diagnstico objetivo, sendoassociadas, geralmente, a doenas renais (glomerulonefrites, insuficincia renal), doenas endcrinas (doena de Cushing,acromegalia), doenas vasculares (coarctao da aorta, estenose da artria renal), toxemia gravdica, medicamentos(anticoncepcionais e corticides), etc. As medidas farmacolgicas abordadas neste captulo visam o controle da hipertenso arterialprimria.

CONTROLEAUTNOMO DA PRESSOARTERIAL

Para entender a ao de certas drogas que agem regulando a presso arterial, necessrio relembrar o tipo deinervao autonmica sobre o corao e os vasos. O corao recebe inervao simptica via receptores 1,determinando um aumento cronotropismo e inotropismo positivo (aumento da velocidade e da fora de contrao),enquanto que recebe inervao parassimptica via receptores M2, a qual diminui ambos.

Os vasos sanguneos recebem inervao simptica direta viareceptores 1 (que determinam vasoconstrio a partir de sua maior afinidadecom a noradrenalina) e 2 (que determinam vasodilatao a partir de sua maiorafinidade com a adrenalina secretada pelas clulas cromafins da adrenal). Osreceptores 2 esto localizados principalmente nos vasos que suprem amusculatura esqueltica. H ainda a influncia do fator de relaxamento derivadode endotlio (FRED), substncia produzida pelo endotlio com funo de realizaro relaxamento da musculatura lisa dos vasos. O FRED representado peloprprio xido ntrico (NO), originado da converso da citrulina em arginina (pelaenzima NO sintase), que difunde para a musculatura lisa dos vasos e estimula a

ativao de guanilato ciclase, o qual converte GTP em GMPc, responsvel pelorelaxamento muscular do vaso e a consequente vasodilatao (pois em grandesconcentraes, interfere na liberao de Ca2+ para o citoplasma de clulasmusculares). O mecanismo o seguinte: a ACh estimula receptores muscarnicospresentes no endotlio, o que faz com que a enzima NO sintase converta citrulinaem arginina + NO, sendo este o prprio FRED. O NO se difunde para amusculatura vascular e ativa uma guanilato cilase, a qual converte GTP emGMPc, sendo este o real responsvel pelo relaxamento.

Alm de agir sobre o dbito cardaco e o calibre vascular, temos ainda o controle da diurese por meio dohipotlamo e sistema endcrino, e sistema renina-angiotensina-aldosterona, evidenciando o controle renal da pressoarterial.


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CLASSIFICAO DASDROGASANTI-HIPERTENSIVAS(DAH)Como qualquer doena crnica e incurvel, ao ser diagnosticada, a hipertenso deve ser tratada/controlada ao

longo do resto da vida do paciente. Por esta razo, cada vez mais necessrio a descoberta de novas drogas e odesenvolvimento de terapias alternativas.

Devido ao uso crnico destas drogas, acontece que alguns pacientes, mesmo com o uso regular e contnuo deuma mesma DAH, observa sua presso voltar a subir aps algum tempo de tratamento. Na realidade da clnica mdica,deve haver um revezamento ou um rodzio entre os demais frmacos para evitar a dessensibilizao (ou taquifilaxia)dos receptores deste frmaco. Por esta razo, h um grande nmero de classes de anti-hipertensivos, sendo asprincipais classes as seguintes:

1. Vasodilatadores diretos;2. Antagonistas de canais de Ca2+;3. Diurticos;4. Inibidores da ECA;5. Antagonista do receptor AT1;6. Antagonista dos receptores - adrenrgicos;7. -bloqueadores;8. Simpatolticos de ao central.

VASODILATADORES DE AO DIRETAOs frmacos anti-hipertensivos classificados como vasodilatadores de ao direta podem ser dos seguintes

tipos: ativadores (ou abridores) dos canais de K+, hidralazinas e nitratos orgnicos. At ivadores do s canais de K+: so frmacos capazes de ativar os canais de potssio presentes em uma clula.

Como se sabe, as funes principais dos canais de K+ so: (1) modular a abertura dos CaV; (2) relaxam msculoliso vascular por produzirem hiperpolarizao das membranas e consequente fechamento dos CaV. Estes canaisde clcio apresentam uma sequncia de aminocidos capazes de detectar a polaridade da membrana celularnaquele momento: se a membrana torna-se positiva (despolarizada), os canais de abrem; quando a membranatorna-se negativa (polarizada), os canais se fecham.

o Uma vez abertos, os canais de K+ garantem a sada de potssio da clula, a qual sofrer com umareduo drstica na concentrao de prtons intracelulares, passando para um estado dehiperpolarizao. Devido a esta hiperpolarizao, os canais de clcio volt-dependentes (CaV) sofrem umfechamento, impedindo a entrada de clcio para dentro da clula, diminuindo as concentraes desteons dentro da clula. Se isso ocorrer em uma clula de msculo liso, o relaxamento e a dilataovascular so promovidos. Ao diminuir a resistncia vascular, estes frmacos so capazes de diminuir apresso arterial.

o Estas drogas podem ser utilizadas para o tratamento da alopecia (queda de cabelo) quando esta

devida a um dficit no fluxo sanguneo local.Ex: Cromakalim; Minoxidil; Nicorandil (Ikorel). Esta ltima apresenta uma atividade doadora de NO.

Hidralazina: esta droga capaz de realizar vasodilatao por um mecanismo de ao ainda no to claro, masadmite-se que ela interfere na ao do IP3 sobre a liberao de Ca

2+ do retculo. Ela bloqueia o receptor de IP3localizado na membrana do retculo endoplasmtico liso que, quando bloqueado, evita a sada de clcio daorganela para o meio, impedindo a contrao muscular.

Nitratos orgnicos: estes vasodilatadores de ao diretaapresentam em sua molcula o grupo nitro e quandoadministrada, libera de sua estrutura qumica o NO, quefunciona semelhante ao fator principal de relaxamentomuscular o NO endotelial. O xido ntrico liberado dadroga, uma vez no organismo do paciente, passa a

exercer um mecanismo semelhante ao NO endotelial: seliga em seu receptor na clula de um msculo liso (ciclasede guanilil), converte GTP em GMPc capaz de ativar umaPKG que fosforila os canais de potssio (liberando suasada da clula, que se tornar hiperpolarizada) eativando protenas carreadoras de clcio do REL, asquais passam a armazenar concentraes de Ca2+

citoplasmtico para dentro de seu lmen. Estes eventosculminam em um relaxamento vascular, diminuindo,assim, as consequncias da hipertenso arterial de formarpida e eficaz.


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Ex: Nitrato de amila; Trinitrato de gliceril; Mononitrato de isossorbida (Isordil). Este administrado deforma sublingual para alvio dos fenmenos vasculares de resultam em infarto do miocrdio. A via escolhida asublingual porque, alm de ser uma absoro rpida e eficaz, ela drenada quase que diretamente para a veiacava superior, agilizando seu efeito sistmico.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CLCIOOs frmacos bloqueadores dos canais de Ca2+ mais usado so:

Fenilalquilamina: Verapamil; Diidropiridinas: Nifedipina (Adalat), Anlodipina; Benzotiazepinas Diltiazem.

Tais canais de Clcio so dotados de cinco unidades: 1 (por onde passam os ons clcio), 2, , e . Todos osbloqueadores dos canais de Ca2+ ligam-se nas subunidades 1 do canal de modo alostrico.

necessrio frisar ainda que os Ca2+ podem se apresentar nos seguintes tipos: Canal de Ca2+ volt-dependente tipo L: sensvel Nifedipina e esto presentes principalmente no msculo liso

vascular. Ao sofrerem ao da Nifedipina, ocorre alvio da hipertenso arterial e da angina pectoris. Diz-se,portanto, que a Nifedipina vaso-seletiva, e sua prescrio para casos de taquicardia no seria uma condutaadequada.

Canal de Ca2+ volt-dependente tipo T: sensvel ao Verapamil e est presente nos micitos cardacos e notecido nodal. A ao do verapamil justificada por aliviar arritmias do tipo taquicardia interagindo com este tipode canal de Ca2+. Diz-se, portanto, que o Verapamil uma droga cardiosseletiva.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES -ADRENRGICOSCom vimos, a musculatura dos vasos

apresenta apenas inervao simptica. No caso dosvasos, os receptores que apresentam afinidade pelanoradrenalina so os 1. Estes, uma vez ativados,do incio a uma cascata de eventos intrnsecos quetm como resultado a contrao do vaso: ao interagircom a noradrenalina, o receptor 1 ativa umaprotena Gq/11 acoplada a ele que, ao converter GDPem GTP, ativa uma protena fosfolipase (PLC-)capaz de clivar fosfolipdeo de membrana (PIP2) eminositol trifosfato (regio polar do fosfolipdeo) ediacilglicerol (regio apolar). O IP3, capaz de se ligara um receptor especfico no retculo endoplasmticoe promover a liberao de clcio do retculo, fatorimportante para a contrao muscular. O DAG responsvel por ativar uma PKC que fosforila demaisenzimas tambm indispensveis para a contrao. por meio da dilatao vascular que esta classe deanti-hipertensivos promove a reduo da pressoarterial.

Ex: principal exemplo desta classe o Prazosin (Hexapress).

-BLOQUEADORESOs receptores 1-adrenrgicos esto presentes nos micitos

cardacos acoplados uma protena GS. Quando esses receptores so

ativados, desencadeiam uma via de transduo de sinal intracelular que temcomo consequncia um aumento do clcio intracelular, culminando em umcronotropismo positivo. O receptor , quando ativado, induz a protena GS auma mudana conformacional capaz de ativar a via da adenilil ciclase,protena de membrana que converte ATP em AMPc, responsvel por ativaruma PKA responsvel por todos os eventos necessrios contraomuscular. Estes eventos culminam em taquicardia e aumento da pressoarterial (os receptores 2 presentes nos vasos do tecido muscular poucorefletem na presso aterial).

Os bloqueadores dos receptores 1 atuam inibindo a influncia dodbito cardaco na presso arterial.


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Ex: Propranolol, Ateno lo l , etc. Diferentemente do Atenolol, que 1-especfico, o Propranolol inespecfico,podendo causar broncoconstrico como efeito indesejado ao ativar os receptores 2 da musculatura brnquica.O propanolol , portanto, contra-indicado para pacientes que sofrem de asma e que apresentaram taquicardia,por exemplo. Para eles, mais indicado seria a prescrio de Atenolol.

SIMPATOLTICOS DE AO CENTRALOs simpatolticos de ao central agem em nvel neuronoral para diminuir os efeitos do sistema nervoso

simptico na hipertenso arterial. Agem diminuindo a liberao do neurotransmissor (NA) ou formando falsoneurotransmissor (-metilnoradrenalina);

A fenda sinptica (seja ela em nvel central ou ganglionar perifrica) repleta de protenas que servem comostios especficos de ao farmacodinmica. Vejamos agora um exemplo de como se d a sntese do neurotransmissornoradrenalina (NA) em nvel neuronal e a sua interao com alguns frmacos. Como sabemos, a NA oriunda datransformao do aminocido tirosina (a tirosina formada, ainda em nvel sanguneo, a partir da fenilalanina, por meioda enzima fenilalanina hidroxilase F.H.). Essa tirosina captada por meio de receptores de membrana especfico defibras noradrenrgicas para dentro da fibra pr-sinaptica. Nesse momento, ela convertida em DOPA, por meio da aoda tirosina hidroxilase (T.H.). Esta a etapa limitante da velocidade da produo de NA, ou seja, a enzima tirosinahidroxilase estimulada ou inibida pela concetrao do produto final. A DOPA (que ainda no funciona comoneurotransmissor, mas precursor da melanina) descarboxilada pela DOPA-descarboxilase (D.D.), convertendo-se emdopamina ( nesta reao que a metildopa interfere). Esta, por ao da dopamina -hidroxilase (D.H.), convertida emnoradrenalina, a qual inicialmente armazenada e, mediante estmulo nervoso, lanada na fenda sinptica por meiode exorcitose (em um processo totalmente dependente de Ca2+) para interagir com receptores adrenrgicos ps-sinapticos (para realizar o seu efeito biolgico) bem como com receptores pr-sinapticos (para realizar umcontrabalano, estimulando ou inibindo a sua sntese, sendo eles: 2 ou 2).

Em todo o processo previamente descrito, h sitios de ao de drogas que podem interferir negativa oupositivamente. Entretanto, necessrio conhecer a interferncia dos principais simpatolticos de ao central.

Ex: Clonidina (Catapres) e metildopa (Aldomet). Clonidina: H uma srie de mecanismos que controlam os nveis de NA da fenda sinaptica: (1) a catecol o-

metiltransferase (COMT) degrada a NA na fenda, diminuindo a sua concentrao e, portanto, a sua ao efetora;(2) take 1: recaptao neuronal da NA; (3) take 2: recaptao tecidual da NA; (4) modulao enzimtica por meiodos receptores 2 e 2 da fibra pr-sinaptica; entre outros mecanismos. de extrema importncia, portanto, amodulao da NA por meio dos receptores adrenrgicos do subtipo 2 na fibrapr-sinaptica: altas concentraes de NA estimulam a expresso do receptor2, que realiza um controle negativo sobre a produo de NA; j o NA embaixas concentraes tem maior afinidade por 2, que estimulapositivamente a produo de NA. A clonidina, anti-hipertensivo simpatoltico

de ao central, um agonista 2, baixando a presso arterial: ela estimulaos receptores 2 pr-sinapticos, os quais modulam negativamente aliberao de NA na fenda sinptica e, consequentemente, inibindo a ao daNA nos receptores que aumentariam a presso arterial (vasoconstrico,taquicardia, etc). Uma vez ativados, os receptores 2-adrenrgicos pr-sinpticos inibem a protena de membrana adenilato ciclase, que seestivesse ativada, converteria ATP em AMPc e abriria canais para ons Ca2+

responsveis por realizar a exorcitose das vesculas contendo NA at afenda sinptica. Sem o clcio, devido inibio dos 2 pr-sinpticos (agoraativados pela clonidina), a liberao de NA impedida.

Metildopa: esta age interferindo em nvel da sntese de noradrenalina, concorrendo com a DOPA pela suaenzima a DOPA-descarboxilase. Quando um paciente faz uso de metildopa, a DOPA-descarboxilase aconverte em metildopamina, que ao sofrer ao da dopamina -hidroxilase, , enfim, convertida metilnoradrenalina. Esta, quando liberada na fenda sinptica, um agente contractante fraqussimo, com menos

da metade da capacidade da noradrenalina normal. Alm de interferir na sntese de noradrenalina, a metildopa,por meio da metilnoradrenalina, ativa os receptores 2-pr-sinpticos que, como vimos, inibe a formao de

AMPc, diminuindo os nvies de clcio citolpasmtico necessrio para e exorcitose das vesculas com oneurotransmissor.

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)Os frmacos inibidores da ECA mais utilizados so Captopril, Enalapril ( uma pr-droga e precisa ser

biotransformada em Enalaprilato, seu metablito ativo), Ramipril , etc. Todas essas drogas tm a capacidade depromover a inibio da enzima responsvel por converter a angiotensina I (produto da converso do angiotensinognio


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pela renina) em angiotensina II, metablitos que participam do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), umarota metablica fisiolgica capaz de aumentar os nveis da presso arterial sistmica para manter a homeostase.

H duas maneiras de prevenir a reduo da presso arterial: (1) em curto prazo (estmulo simptico paraaumentar a freqncia cardaca e estimular a vasoconstrio); (2) ou em longo prazo (por meio do SRAA). Em curtoprazo, a atividade simptica ativa os receptores 1 do corao (aumenta a freqncia cardaca e o DC) e receptores 1do msculo liso dos vasos sanguneos (causando vasoconstrio, aumentando a resistncia vascular perifrica), com ointuito de aumentar a presso. Quando a presso varia bruscamente, nos primeiros segundos, reflexos envolvendobarorreceptores e quimiorreceptores funcionam no intuito de aumentar a presso por meio de respostas simpticas.Caso o organismo no consiga realizar o controle da variao da presso, entra em ao o SRAA.

Este SRAA, que representa uma resposta mais demorada, quando h uma reduo da presso arterial e davolemia, essa queda reflete uma reduo na filtrao de sdio e cloreto pelo glomrulo renal. Com isso, as clulas damcula densa (epitlio diferenciado e especializado dos tbulos distais que entra em contato com a arterola aferente)interpretam a queda da filtrao de cloreto (principalmente) como uma queda na presso arterial e mandam informaespara clulas adjacentes a elas, as clulas justaglomerulares, agora, em contato direto com a arterola aferente. Estasclulas, ao receberem estmulos da mcula densa, sintetizam e secretam a renina em nvel vascular. O complexoformado entre as clulas justaglomerulares e as clulas da mcula densa formam o chamado Aparelho Justaglomerular.

Uma vez que a renina cai na circulao, elapassa a converter seu substrato produzido pelo fgado,o angiotensinognio , em angiotensina I. Esta japresenta uma ao vasconstrictora fraca e, por isso,necessita ser convertida em angiotensina II por meioda ao da enzima conversora de angiotensina(ECA), pertencente classe das quimases. Soencontrados dois tipos de receptores para ao daangiotensina: AT1 e AT2.

O AT1, presente na parede dos vasos,interagindo com a angiotensina II, estabelece uma viade transduo de sinal muito semelhante dosreceptores 1 (via da PLC-), promovendo umavasocontrico importante.

Os frmacos inibidores da ECA se ligamjustamente a esta enzima e a desligam, fazendo comque no haja mais produo de renina por estesistema.

OBS: O tipo de hipertenso que pode ser tratada com o uso de inibidores de ECA do tipo secundrio renovascular(ver OBS), tipo de hipertenso arterial secundria causada pela isquemia renal, que diagnosticada atravs de altos

nveis sricos de angiotensina II devido ativao do SRAA. Por esta razo, tratar este tipo de hipertenso significaestabelecer uma terapia direcionada e mais eficaz. Contudo, ainda para este tipo de hipertenso, inibidores dosreceptores AT1 podem ser administrados, como veremos adiante.OBS: Um dos efeitos adversos mais comuns destes medicamentos a tosse noprodutiva e intensa. Esse tipo de tosse ocasionada devido a uma inibio de umaenzima enzima anloga ECA quando os iECA so administrados. Esta enzimaanloga ECA (e, inclusive, ativada por ela) uma quimase responsvel peladegradao de bradicinina no trato respiratrio, transformando-a em um metablitoinativo. Com isso, os nveis de bradicinina aumentam e provocam o sintoma da tossemediada por captopril.OBS4: A angiotensina promove ainda a liberao de aldosterona pelo crtex da suprarenal, responsvel por aumentar areabsoro de sdio e excreo de potssio em nvel tubular.

INIBIDORES DOS RECEPTORES AT1 DE ANGIOTENSINA IIOs receptores AT1 presentes nas paredes dos vasos so

importantes para a captao de angiotensina II e, deste modo, darincio a uma cascata de eventos intrnsecos que tm como resultadoa contrao do vaso semelhantemente ao mecanismo de transduodo sinal que fazem os receptores 1-adrenrgicos (via ativao daprotena Gq/11 e PLC- para produo de IP3 e DAG).

O desenvolvimento destes frmacos tornou-se importantequando pesquisadores observaram que existem outras enzimasquimases de ao semelhante da ECA, convertendo angiotensina Iem angiotensina II. Esses estudos foram comprovados quando se


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observou que uma pequena parte dos pacientes hipertensos que faziam uso de iECA no apresentavam melhoras. Comisso, inibir os receptores AT1 da angiotensina II significa englobar qualquer tipo de paciente com hipertensorenovascular.

O principal frmaco inibidor de receptor AT1 o Losartan (Losart), que pode ser prescrito junto com alguminibidor da ECA. Esta associao necessria em alguns pacientes por motivos ainda no bem explicados. Portanto, aprincipal indicao do Losartan, tal como dos demais AT1, no tratamento da hipertenso renovascular no tratvel comiECA. Os iAT1 so frmacos de primeira linha em pacientes com menos de 55 anos em que os iECA no sejamindicados.

Entretanto, a classe de drogas que inclue o Losartan uma das ltimas a serem escolhidas pelos mdicos nodia-a-dia devido ao seu alto custo. Outros frmacos tambm eficientes, como alguns diurticos, custam apenascentavos.

OBS5: Alm de promover a contrao muscular pela via da fosfolipase C-, os receptores AT1 so responsveis porativar uma cascata de MAP quinases, via de trasduo de sinal intracelular que gera respostas nucleares. Esta cascatade quinases leva, no final, a uma ativao (fosforilao) generalizada de fatores de transcrio no ncleo responsveispor proliferao, apoptose, hipertrofia celular e comprometimento cardaco (por hipertrofia ventricular e insuficinciacardaca). Esta ativao comprova o efeito deletrio da angiotensina II, que interage com os AT1-R. Portanto, a inibiode AT1 interessante no s para agir nos efeitos malficos da hipertenso, como tambm para previnir os efeitosdeletrios da angiontesina II.

DIURTICOSCada uma das classes de diurticos vo

agir em uma parte especfica do nfron,promovendo a diurese e estabelecer o controlehidroeletroltico (aumentando a natriurese), nointuito de diminuir a volemia, o dbito cardaco e,asssim, a presso arterial.

Todas as drogas diurticas foramproduzidas a partir do desenvolvimento deexperimentos com antibiticos da classe dassulfonamidas. Inclusive, a maioria das classes dosdiurticos apresentam um radical sulfonamida emsua molcula. importante tomar nota destainformao uma vez que pacientes queapresentem alergia sulfa no devem fazer uso dedrogas diurticas, mesmo em crise hipertensiva.

Todos os diurticos (com excessopoupadores de potssio que agem no tbulocoletor) promovem natriurese (excreo de sdiona urina) e aumento de excreo de potssio(causa hipocalemia).

Inibidores da anidrase carbnica (diurticos do tubo contorcido proximal).Estes diureticos representam uma classe de DAH que age no tbulo contorcido distal, tendo como principal

representante a Acetazolamida . Estes frmacos inibem a anidrase carbnica, enzima que facilita a passagem do onbicarbonato (HCO3

-) hidroflico de um compartimento para outro. A passagem do on bicarbonato para o compartimentovascular importante para a manuteno da omeostase.

No tbulo proximal, importante saber que cerca de 40%do NaCl e 85% do bicarbonato de sdio so reabsorvidos de voltaao sangue, uma vez que so metablitos importantes vida.

Quando o bicarbonato de sdio chega luz tubular,rapidamente se dissocia em bicarbonato (HCO3

-) e sdio (Na2+). Osdio realiza, primeiramente, um mecanismo de anti-porte com o H +

(vindo de uma reao catalisada pela anidrase carbnicaintracelular) e depois com o potssio (por meio da bomba deNa+/K+), chegando assim, corrente sangunea.

O H+ lanado na luz tubular tem a funo de se associar aoHCO3

- nesta regio para formar o cido carbnico (H2CO3), cidofraco que rapidamente dissociado em gua e CO2. Esta reao dedesidratao intermediada pela anidrase carbnica da mebranaluminal. A anidrase carbnica intracelular, por sua vez,


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responsvel por realizar a reao inversa, ou seja, por meio de uma hidratao, formar cido carbnico para dissociar-se, ento em H+ e HCO3

-. Todos estes eventos foram necessrios apenas para que o HCO3- conseguisse chegar

corrente sangunea (ser reabsorvido). Por ser um on hidroflico, seria impossvel realizar este evento sozinho, sem serconvertido em H2O e CO2. Mas quando se encontra dentro da clula tubular, uma protena da membrana basolateral capaz de lan-lo na corrente sangunea para realizar o efeito tampo no sangue.

o prprio HCO3- o responsvel por tamponar prtons no sangue para manter a regulao do pH constante

entre 7,2 e 7,4. Entrentato, a entrada de HCO3- na clula tubular e sua subsequente sada para a luz vascular s pode

ser intermediada pela anidrase carbnica.

OBS6: Se o bicarbonato no for reabsorvido (como por ao da acetazolamida), o indivduo pode desenvolver umaacidose metablica. Contudo, ao administrar Acetazolamida, a urina do paciente passa a se mostrar aumentada emvolume e mais alcalina devido ao aumento de NaHCO3 no-reabsorvido presente na urina. Portanto, intoxicao poracetazolamida caracteriza-se por acidose sangunea e alcalose urinria.

A ao diurtica dos inibidores da anidrase carbnica justificada pela incapacidade do sdio de chegar membrana basolateral para ser jogado ao sangue, ficando assim, retida dentro da luz tubular. Como o sdio bastanteosmtico, atrai gua para o compartimento tubular, aumentando a diurese e diminuindo a volemia e o dbito cardaco.

Em resumo, a farmacodinmica e ao anti-hipertensiva da acetazolamida baseia-se nos seguintes pontos: Perda renal de potssio; Inibe a reabsoro de NaHCO3 no tbulo proximal; Inibe a anidrase carbnica (metaloenzima de zinco): a ACIV (fixada a

membrana) e a ACII (no citoplasma). Essas enzimas tambm so encontradasno olho, mucosa gstrica e SNC.

OBS7: Na clnica mdica, a Acetazolamida no muito empregada como diurtico porapresentar um efeito farmacolgico fraco. Contudo, o uso deste frmaco importantepara o tratamento do glaucoma. O glaucoma caracterizado por um aumento dapresso intra-ocular do humor aquoso na cmara anterior do olho. No olho, existe umgrupo celular chamado de clulas do corpo ciliar que captam bicarbonato do sangue(captao que s possvel por intermdio da anidrase carbnica) para seu citoplasmae utilizam este on para sintetizar o humor aquoso, mantendo uma presso normal nacmara anterior em torno de 4 a 5 mmHg. Este humor aquoso produzido escorre aolongo da pupila edeve ser continuamente renovado, sendo ele drenadopor um canalde sada (para o canal de Schlemm e finalmente para o sistema venoso). Portanto, olquido produzido na cmara posterior, passa atravs da pupila at a cmara anteriore, a seguir, drena atravs dos canais de sada. Conhecendo tais mecanismos, podemosdiferenciar dois tipos de glaucoma:

Glaucoma de ngulo fechado: causa episdios sbitos de aumento de presso, geralmente em um olho. Nosindivduos com esta doena, o espao existente entre a crnea e a ris, onde o lquido drenado para fora doolho, mais estreito que o normal. Qualquer coisa que provoque a dilatao pupilar (p.ex., iluminao tnue,colrios que dilatam a pupila antes de um exame oftalmolgico ou certos medicamentos orais ou injetveis) podeacarretar uma interrupo da drenagem pela ris. Quando a drenagem do lquido obstruda, a pressointraocular aumenta subitamente.

Glaucoma de ngulo aberto: o lquido drena muito lentamente da cmara anterior. A presso aumentagradualmente, quase sempre em ambos os olhos, causando leso do nervo ptico e uma perda da viso lenta eprogressiva.

O uso da acetazolamida para o tratamento do glaucoma se justifica na inibio da anidrase carbnica que produziriameios de facilitar a difuso do bicarbonato do sangue para o citoplasma das clulas do corpo ciliar. Inibir esta enzimasignifica inibir a produo do lquido, diminuindo a presso no compartimento anterior do olho.

Diurticos de ala.A ala de Henle apresenta praticamente duas pores: uma parte delgada (que reabsorve gua e no reabsorve

sais) e outra espessa (que impermevel gua e reabsorve cerca de 35% de NaCl). Na poro delgada, temos a aode diurticos osmticos como o manitol, que impede a reabsoro de gua, deixando a urina mais diluda. J nocomponente espesso, possvel observar ao da furosemida (Lasix).

A furosemida um diurtico muito potente, capaz de produzir uma diurese intensa. Isto significa dizer que no sepode tratar um paciente cronicamente com este tipo de medicamento, sob pena de levar o indivduo a um quadro dedesidratao intensa. indicado apenas para tratar crises hipertensivas. Para entender o mecanismo de ao dafurosemida, devemos lembrar que o segmento espesso da ala responsvel por realizar 35% da reabsoro de sdiofiltrado pelos rins.
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Assim como os demais, estes diurticos aumentam a excreo de sdio para produzir natriurese que,concomitantemente, aumenta a diurese.

Observe que, na figura ao lado, a membrana luminal dasclulas da ala apresenta uma protena (C1, na figura, local deao da furosemida) que realiza o simporte de Na+, K+ e doisons cloreto (Cl-), ao mesmo tempo. Um contrabalano eltricoentre esses ons que entram na clula demonstra que estaprotena realiza um transporte eletricamente neutro. O sdio,uma vez no citosol da clula tubular, ser lanado correntesangunea por meio da bomba de Na+/K+-ATPase.

O cloreto, por sua vez, pode passar para o sangue pormeio de canais abertos na membrana basolateral assim comopode ser transportado via simporte, junto ao potssiointracelular.

Observe que, ainda na figura ao lado, as concentraesde K+ intracelular sobem, uma vez que ele trazido tanto da luzdo tbulo como do sangue (quando realiza o sentido contrriodo sdio pela ao da bomba Na+/K+-ATPase). Isto favorece ofenmeno chamado coeficiente retrgrado do potssio, de modoque o potssio tenha a tendncia de voltar para a luz do tbulodevido presena de canais para este ons na membranaluminal. A sada do potssio em direo luz do tbulo renalgera um potencial positivo na ala de Henle.

Quando o potencial positivo do potssio da ala de Henle gerado, outros ons positivos como o Mg2+ e Ca2+(no mostrados na figura), sofrem uma repulso e so obrigados a passar pelo espao paracelular por meio da zonulaoccludens. desta forma, portanto, que a reabsoro de clcio e magnsio feita pelas clulas da ala: atravs dacriao do potencial positivo da ala aps o fenmeno do coeficiente retrgrado do potssio.

A furosemida age em nvel da protena transportadora de C1, a responsvel por realizar o simporte de Na+junto

ao K+ e a dois ons Cl-. Inibindo esta protena, a furosemida inibe a passagem do sdio para dentro da clula e este onpassa a se acumular na luz do tbulo juntamente com gua, que aumenta a diluio da urina. Contudo, durante a aoda furosemida, o simporte realizado pela C1 fica totalmente prejudicado, impedindo a entrada de K

+ no citoplasmacelular. Com isso, seus nveis intracelulares caem consideravelmente, o que impede a gerao do coeficiente retrgradodo potssio assim como a gerao do potencial positivo da ala. Deste modo, enfim, a reabsoro de Clcio e Magnsio(que dependente deste potencial) prejudicada.

OBS8: Portanto, o uso de furosemida, de modo indireto, prejudica a reabsoro de clcio em nvel tubular. Isto significaque, em pacientes que necessitam de uma manuteno da reabsoro fisiolgica de clcio, como em casos de

osteoporose, em que uma quantidade mnima excretada j prejudicial ao paciente, a furosemida totalmente contra-indicada, sob pena de agravar a deficincia de clcio nesses pacientes quando administrada.

Tiazdicos (diurticos do tubo contorcido di stal).O tbulo contorcido distal responsvel por

reabsorver NaCl (10%), mas impermevel gua. Astiazidas (como a hidroclorotiazida), que agem neste nvel,inibem a reabsoro de NaCl para o sangue, aumentando anatriurese e o volume da urina.

A protena transportadora presente na membranaluminal das clulas do tbulo contorcido distal (tambmrepresentadas por C1 na figura), diferentemente daquelasencontradas na ala, realiza o simporte de um on Cl- e um

Na+

, um transporte eletricamente neutro. Quando o sdiochega ao citoplasma, lanado corrente sangunea pormeio de uma bomba Na+/K+-ATPase em troca de umpotssio. Este, por sua vez, auxilia na reabsoro do cloreto,que se faz por dois meios: por meio de simporte junto ao K+

(mediado pela protena C2 da figura) ou diretamente, pormeio de canais para o cloro.

Os tiazdicos inibem a protena transportadora damembrana luminal, fazendo com que o sdio se acumulecada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ao diurtica.


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Diurticos que poupam potssio (diurticos do tbulo coletor).No tbulo coletor, observamos frmacos que vo agir de maneira distinta, como os diurticos poupadores de

potssio. Diferentemente das demais clulas renais, as clulas do tbulo coletor no apresentam bombastransportadoras na membrana luminal, apenas canais: de gua (que, estimulados pelo hormnio ADH, estimulam areabsoro de gua), de sdio (que, estimulados pela aldosterona, aumentam a reabsoro de sdio para as clulas) ede potssio (que, estimulados pelas concentraes de potssio no citoplasma e pelo potencial negativo tubular geradocom a reabsoro de sdio para as clulas, secretam este on para a luz tubular). Intracelularmente, a reabsoro desdio ainda feita pela bomba Na+/K+-ATPase.

importante saber que no tbulocoletor, ocorre a maior parte da secreo depotssio nos rins. Este mecanismo dependeda ao da aldosterona: esta responsvelpor aumentar os canais de sdio e estimular asua reabsoro que, em elevadasconcentraes citoplasmticas, lanado nacorrente sangunea em troca do potssio, oqual, por sua vez, passar a se acumular nocitoplasma e ser lanado a luz tubular porintermdio de um canal inico. O aumento doscanais de sdio pela aldosterona pertinentea ao desta mineralocorticide: ao estimularseus receptores nucleares, ela estimula aproduo de fatores de transcrio, comoprotenas que codificam a produo dessescanais de sdio.

Tomando conhecimento dessesmecanismos, passaremos a estudar agora osprincipais frmacos que agem em nvel doscanais de sdio dos tbulos coletores:

A espironolactona compete pelos receptores da aldosterona, funcionando como um antagonista dessesreceptores. Ocorre, portanto, uma diminuio da produo dos canais de sdio, fazendo com que este on seacumule na luz tubular. O acmulo de sdio na luz tubular, embora na presena de canais de gua, realiza umaumento da diurese. A espirononolactona considerado um poupador de potssio pois, se o sdio no entra, opotssio tambm no sai. Isso porque, se o sdio no entrar na clula, no ser gerado o potencial negativo naluz tubular que atrai o potssio intracelular, poupando e diminudo a secreo de potssio.

A amilorida e o triantereno so drogas bloqueadoras diretas do canal de sdio. Sua ao faz com que o sdio

no entre na clula, passando a se acumular na luz tubular para aumentar a diurese. Por mecanismosemelhante ao anterior, estas drogas tambm so classificadas como poupadoras de potssio.

Diurticos osmtic os.Os diurticos osmticos (manitol, isossorbida e glicerina) so compostos caracterizados pela grande

quantidade de hidroxilas (OH) em suas molculas. Este carter as torna substncias extremamente polares (hidroflicos)que, quando presentes em segmentos permeveis gua, no conseguiro atravessar membranas celulares.

Elas atuam no tubo proximal e ala de Henle, funcionando como soluto no reabsorvveis. Quando elas estopresentes na luz do tbulo proximal, por exemplo, que um segmento permevel gua, ficam acumulados na luztubular e, por interao qumica, atraem gua para sua estrutura, aumentando, assim, os nveis de gua na luz tubular.Por este simples mecanismo de ao, os diurticos osmticos promovem o aumento da diurese.

OBS9: O manitol pode ser utilizado ainda para tratar edemas intracranianos secundrios a traumas, responsveis porcausar hipertenso craniana. Quando a droga passar pelos vasos que irrigam o edema, passa a atrair este volume

lquido e diminuir a coleo de sangue.

TERAPUTICA DA HIPERTENSOARTERIALPara a tomada da deciso teraputica necessria a confirmao diagnstica, seguindo-se a estratificao de

risco, que levar em conta, alm dos valores de presso arterial, a presena de fatores de risco cardiovasculares, asleses em rgos-alvo e as doenas cardiovasculares e, finalmente, a meta mnima de valores da presso arterial, quedever ser atingida com o tratamento.

A estratificao do risco individual do paciente hipertenso avaliada a partir do risco cardiovascularadicional de acordo com os nveis da presso arterial e a presena de fatores de risco, leses de rgos-alvo e doenacardiovascular. A interao entre estes parmetros esta estabelecida na seguinte tabela:


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A estratgia teraputica dever ser individualizada de acordo com a estratificao de risco e a meta do nvel depresso arterial a ser alcanado, de acordo com a seguinte tabela:

Preconizam-se mudanas dos hbitos alimentarese do estilo de vida (tratamento no-medicamentoso) paratodos os pacientes, independentemente do riscocardiovascular.

Para emprego isolado do tratamento no-

medicamentoso, ou associado ao tratamentomedicamentoso como estratgia teraputica, deve-seconsiderar a meta da presso arterial a ser atingida, queem geral determinada pelo grau de risco cardiovascular.

A tabela ao lado aponta a estratgia detratamento da hipertenso arterial mais provvel deacordo com a estratificao do risco cardiovascular.

TRATAMENTO NO-MEDICAMENTOSOA adoo de um estilo saudvel de vida fundamental no tratamento de hipertensos, particularmente quando h

sndrome metablica. Os principais fatores ambientais modificveis da hipertenso arterial so os hbitos alimentaresinadequados, principalmente ingesto excessiva de sal e baixo consumo de vegetais, sedentarismo, obesidade econsumo exagerado de lcool, podendo-se obter reduo da presso arterial e diminuio do risco cardiovascularcontrolando esses fatores.

As principais formas de tratamento no-medicamentoso so: Controle de peso Padro alimentar saudvel, livre de sdio, com suplementao de potssio, clcio e magnsio. Reduo do consumo de sal. Moderao no consumo de lcool. Exerccios fsicos. Abandono do tabagismo. Controle do estresse psicossocial.


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TRATAMENTO MEDICAMENTOSOO objetivo primordial do

tratamento da hipertenso arterial areduo da morbidade e damortalidade cardiovasculares. Assim,os anti-hipertensivos devem no sreduzir a presso arterial, mastambm os eventos cardiovascularesfatais e no-fatais.

Para alguns pacientes, otratamento no farmacolgico deveser escolhido primeiro. Entretanto, emalguns casos, necessrio adicionaro tratamento farmacolgico. Contudo,outros pacientes podem necessitar detratamento farmacolgico no incio.Nesses casos, o tratamento nofarmacolgico pode ser iniciado com ouso de diurticos, -bloqueadores,bloqueadores dos canais de clcio ouinibidores de ECA.

Entretanto, como a hipertenso uma doena crnica e incurvel, os receptores para essas drogas podem serdessensibilizados devido ao uso crnico das mesmas. O profissional deve, portanto, seguir uma das seguintesalternativas: (1) aumentar a dose da primeira droga, adicionar uma segunda droga de classe diferente ou substituir poroutra droga anti-hipertensiva. A partir da, deve-se iniciar um rodzio das drogas para evitar a perda da afinidade dosreceptores.

necessrio, portanto, acompanhar o paciente continuamente. Se necessrio, deve-se adicionar uma terceiradroga de classe diferente ou substituir a segunda droga. Aps uma nova avaliao, pode ser necessrio ainda umaquarta droga. Todos esses passos devem ser seguidos no intuito de adequar o paciente a um tratamento mais eficaz eseguro a sua sade.

Droga anti-hipertensiva ideal.A escolha do anti-hipertensivo ideal deve atender s seguintes caractersticas:

Ser eficaz por via oral. Ser bem tolerado. Permitir a administrao em menor nmero possvel de tomadas, com preferncia para dose nica diria.


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Ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situao clnica, podendo ser aumentadasgradativamente, pois quanto maior a dose, maiores sero as probabilidades de efeitos adversos.

No ser obtido por meio de manipulao, pela inexistncia de informaes adequadas de controle de qualidade,bioequivalncia e/ou de interao qumica dos compostos. Deste modo, evita-se erros de padro. A exceo sefaz para aqueles pacientes polimedicados, que podem, por ventura de um descuido, errar a frequncia deadministrao de um dos frmacos.

Ser considerado em associao para os pacientes com hipertenso em estgios 2 e 3 que, na maioria dasvezes, no respondem monoterapia.

Ser utilizado por um perodo mnimo de 4 semanas, salvo em situaes especiais, para aumento de dose,substituio da monoterapia ou mudana das associaes em uso.

Resumo das princi pais DAH e posologias.


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Documents

Farmacologia 08 - Anti-hipertensivos - Med Resumos (Set-2011)