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muy buenoo
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GENTICA DEL CANCERREPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAASIGNATURA: GENTICA MEDICADR. CARLOS J. CHAVEZMEDICO GENETISTA
CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADOPROGRAMA CONTROLA EL CRECIMIENTOY DIFERENCIACION CELULARCUANDO SE PRODUCENALTERACIONESCANCER
ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL Y CUYO CRECIMIENTO CARECE DE FINALIDAD.
CRECMIENTO INCONTROLADO
DAO A NIVEL GENETICO
HEREDADOADQUIRIDO(Mutacin germinal) (Clulas somticas)
EXPANSIONCLONAL
GENES PRINCIPALESONCOGENES G. SUPRESORES T.
GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA. CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SE TRANSFORMAN EN ONCOGENES
CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.
GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIN CELULARNECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIR SU ACTIVIDAD.(No son genes que impiden el desarrollo tumoral)
PRO-OGSTMUTACIONESCARC. EXOGENOSIMBALANCEGENETICOCANCERCRECIMIENTOREGULADO
1ER ONCOGEN Phayton Rous
RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS)
Identificados
100 ONCOGENES
PROTEINAS DE FACTORES DEMEMBRANA TRANSCRIPCION
IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: Onc. Sis cadena factor de crec. Plaquetas erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid.
IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. Muchos oncogenes codifican protinas con act. Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm.
INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa
FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) EJ. N-myc Proteina de unin a DNA. Fos, jun fact. Especficos de transcripcin
CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogn o por su produccin en algn tipo de clula inapropiada.
CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica seran los responsables de adquirir nuevas propiedades
AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONESGANADORAS DE FUNCIN
MODELO CUANTITATIVO
Mutagnesis Insercional: Consecuencia de la insercin de un virus oncogenico en el genoma de la clula, cerca de un proto-oncogn.
Ej. Oncogn c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr
Amplificacin del gen: Produccin de mltiples copias de un gen - aumentar el N de copias de un oncogn. Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles Regiones homogneamente teidas.Aparecen en 10% de tumores en etapas tardas.Ej: Oncogn n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.
MODELO CUALTITATIVO
Mutaciones en la secuencia que codifica: Sustitucin de un nucletido por otro en la Cadena polipeptdica.
Ej: Familia oncogenes ras
2. Translocaciones cromosmicas: Capaces de desencadenar genes quimricos Noveles con funcin bioqumica alterada.
Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.
IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS
FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR
DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutacin)
MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.
Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60
CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS
Clulas tumorales No tumorales
CELULAS NO TUMORALESFormadas por
LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GENSE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN
MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR.Impiden la transmisin de seales negativas responsablede fenmenos como la inhibicin de contactos. Ej. DCC
MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEALES:Baja regulacin de las seales procedentes de los factoresde crecimiento. Ej: NF1 codifica protena activadora deGTPasa al ras activo - actividad de GTPasa
Hidrlisis de GTP - GDP finalizando la transduccin de S.
MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR.Todas las seales + convergen en el nucleo decisin
Divide o NoGen Rb pRb FosfoprotinaRegula elnuclear ciclo celular
Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila: Pierde su actividad
REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS.
Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacionde cel. Daadas
Vida media cortaNo accin en el ciclo celular
Tipo salvaje acumula Clulas se detengan(agresion celular) + ADN Fase G1. (reparar)
GENCROMOSOMANEOPLASIAAPC 5q21-22 Poliposis Ade. FamiliarBRCAI 9q31 C. Mama y OvarioBRCAII 13q12-13 C. MamaCMAR/CAR 16q C. Mama y ProstataDCC 18q21 C. ColonP53 17p13.1 + de 50 tiposRB 13q14 Retinoblastoma, vejiga Pulmon, mama.WT1 11p12 Tumor de WilmsNM23 17q21 Neuroblastoma, ColonNF1 17q11.2 Neurofibromatosis INF2 22q12 Neurofibromatosis IIBCNS 9q31 Meduloblastoma
Identificados como genes responsables de tumores humanos.
Recesivos a nivel celular
Casos espordicos muestran mutacin en lnea germinal especialmente por delecin que produce perdida de heterocigosis.
Reguladores negativos del crecimiento celular
ADQUIRIDAS 90 - 95%HEREDADAS 5 - 10%-GENES SUPRESORES DE TUMORES
MUTACIONES POCOCOMUNESPROMUEVEN SOBRECRECIMIENTODE CELULAS NORMALES - LETALESABORTOSESPONTANEOS
CANCERCANCERESPORADICO HEREDITARIOSINDROME DE LI-FRAUMENI
P53, BRCA, ETCP 53+ DE 50 TIPOSESPORADICOS
DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCERCANCER DIAGNOSTICADO > 50 AOSUN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROSDIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUOCANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA FAMILIA.
HISTORIA FAMILIARPEQUEO TAMAOFAMILIAPENETRACIONINCOMPLETAMUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2
INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICASRETMEN 2BRCA 1BRCA2< 100 MUT.SSCPSECUENCIACION
SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICARIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIN < 10 %2. INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO
PRUEBAS GENETICASMANEJO MEDICOAPROPIADO< SOBREVIDACIRUGIA PROFILACTICAMEDICACION
C/ TIPO DECANCER HEREDITARIOVARIACIONESPECIFICIDADLIMITACIONES
MUTACIONESHPNCCCOLONOSCOPIAMUJERESPREMENOPAUSICACA. ENDOMETRIALULTRASONIDO
MUTACIONES ENBRCAI Y BRCAIIMAMOGRAFIAANUAL O SEMESTRALANTES DE 35 AOS
MUTACIONESFAPPROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE
MENCALCITONINANO ESPECIFICAOVARIOSCRENNING NOREDUCE MORTALIDAD
< RIESGO OOFORECTOMIA < 35 AOS> RIESGO DE CA DE MAMA
MARCADORES TUMORALES
SINDROMES CON PREDISPOSICIN A CANCER
SINDROMES CON PREDISPOSICIN A CANCER
MECANISMO DE LA CARCINOGENESISFactoresAmbientalesQumicos, virus,etc MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM. Mutaciones Heredadas(F. Genticos)ACTIVACION DEALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DEONCOGENESQUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORESEXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENESY PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORESNEOPLASIA MALIGNA EXPANSION CLONAL
MUTACIONES ADICIONALES