i) Mediadores da inflamação

calor rubor edema dor perda de

função

Características da reação inflamatória

(vascular)

aumento da permeabilidade capilar

ex: histamina, bradicinina, algumas prostaglandinas

(edema)

Características da reação inflamatória

(vascular e celular)

Mediante injúria…

expressão de moléculas de adesão (ex: ICAM)

formação de madiadores /quimiotaxia e migração celular

ex: leucotrieno B4

endotélio

Características da reação inflamatória

Alguns mediadores químicos:

Histamina (receptores H1, vasodilatação via NO)

Bradicinina (receptores B1, B2)

5-HT (receptores 5-HT)

Eicosanóides (mediadores lipídicos): prostaglandinas e leucotrienos

Fatores de transcrição ativados por citocinas pró-inflamatórias

(receptores nucleares):

NF-KB

AP-1

AAAAA

NFkB

Regulação da expressão gênérica

NFkB

Citocinas pró-inflamatórias

Características da reação inflamatória: histamina

Ex: prurido, edema nasal

Ca2+

fosfolipase A2 (PLA2)

Ácido araquidônico

Formação de prostaglandinas e/ou tromboxano

Formação de leucotrienos

LOX COX-1COX-2

Na inflamação

Produção de citocinas

Ativação da via NF-KB

Indução da expressão da

COX-2

Metabolismo do ácido araquidônico

Metabolismo do ácido araquidônico

receptores cys-LT1

DORnociceptores

fosfolipase A2

calor rubor edema dor perda de

função

ex: H1, B2, cys-LT1, algumas PGs ex: PGE2

ii) Eixo neuroendócrino estresse, medo, hipoglicemia, dor, hemorragia, infecção

+

Rítmo circadiano

Glic

oco

rtic

óid

es

Eixo neuroendócrino estresse, medo, hipoglicemia, dor, hemorragia, infecção

+

Distúrbios da secreção:

Síndrome de Addison ()

Síndrome de Cushing ()

Glic

ocort

icóid

es

Síntese

ou hidrocortisona

Eixo neuroendócrino

cortisol

fígado

músculo

tecido adiposo(catabolismo)

HPA

sistema imune/reação inflamatória(ação via modulação de diversas ações celulares)

Sinalização celular: receptor intracelular

•Inibição do NF-KB (P65, P50)

Ex: expressão COX-2,

produção de citocinas

•Transativação:

Expressão

proteínas anti-inflamatórias

ex: anexina 1,

•Trans-repressão

expressão

Receptor intracelular: regulação da expressão gênica

Receptor de glicocorticóides (GR): α e β (300-500:1)

dimerização

IB (inibe o NF-KB)

via GRE via interação

direta com

NF-KB

Sinalização celular: GRE e NF-B

•Inibição do NF-KB (2)

Ex: expressão COX-2,

produção de citocinas

•Transativação (1):

Expressão

proteínas anti-inflamatórias

Ex: anexina 1

IB (inibe o NF-KB)

•Trans-repressão

expressão

GRE

4. excreção Ca2+

5. efeito anti-inflamatório e imuno-supressor

Ações fisiológicas do cortisol e receptores

MR GR

2glicemia

3Ossos e

proteína glicemiaRetenção Na+

1 (Na+)

Principal uso clínico dos glicocorticoides:

anti-inflamatório(ação via modulação de diversas ações celulares)

a) Glicocorticóides e cascata do ácido araquidônico

glicocorticóide

via indução de anexina-1fosfolipase A2

receptores cys-LT1

DOR

nociceptores

Expressão COX-2 ( NF-KB)

b) Efeitos sobre função celular

glicocorticóides

Apresentação antígenos (macrófagos e células dendríticas)

Linfócitos: número células, ativação, produção de citocinas e anticorpos

Endotélio:

Moléculas de adesão

Monócitos: número e produção de

citocinas (ex: TNF-), leucotrienos

Basófilos/mastócitos: liberação de

histamina e

leucotrienos

vs asma…

Efeitos sobre a inflamação - ex: asma alérgica

Glicocorticóides

(cortisol)

* 11-β-hidroxiesteróide desidrogenase

*

Fármaco Potência Anti-inflamatória

Potência retentora de sódio

Dose oral equivamente (mg)

Formas farmacêuticas

Ação rápida-intermediária (8-12 hs)

Cortisol (hidrocortisona) 1 1 20 Oral, injetável. tópico

Ação intermediária (12-36 hs)

Triancinolona 5 0 4 tópico

Predinisolona 5 0,3 5 Oral, injetável. tópico

Ação prolongada (36-72 hs)

dexametasona 30 0 0,75 Oral, injetável. tópico

exemplo de pró-fármaco: predinisona

Uso via inalatória: exemplo - beclometasona

Glicocorticóides

Adaptado de Rang e Dale, 7a edição

Glicocorticóides

Vias de administração: oral, parenteral (IM, IV), tópica e inalatória

(espaçadores)

Metabolismo hepático

(redução C4-C5)

Indicações clínicas dos Glicocorticóides

endócrino reposição

reações alérgicas asma, dermatite de contato,

rinite, urticária

distúrbios oftálmicos conjuntivite alérgica

distúrbios hematológicos anemia hemolítica (autoimune)

trombocitopenia púrpura

distúrbios reumáticos artrite reumatóide, bursite

transplante de órgãos associado a imunossupressores

função respiratória edema pulmonar (altitute)

recém nascido surfactante pulmonar

neoplasias antiemético (em associação)

(observar ciclo circadiano)

Efeitos adversos

Inibição do eixo HPA

Distúrbios eletrolíticos

Hiperglicemia e glicosúria

Risco de infecções oportunistas

Osteoporose, necrose da cabeça do fêmur

Miopatia esteroidal

Catarata

Redução de crescimento em crianças

Síndrome de Cushing iatrogênica

Efeitos adversos

• Esquema posológico

• Esquema de retirada…

Contra-indicações

Hipertensão arterial

Diabetes mellitus

Osteoporose

Hipocalemia

Infecções (associar antibioticoterapia adequada)

Catarata

Cirurgia eletiva