José Salomão Schwartzman

José Salomão Schwartzman

Síndrome doX-frágil


Síndrome do X-frágil

• é a forma herdada mais comum de deficiência mental; pode causar

também dificuldades de aprendizagem e comportamentais

• causada pela repetição (+ de 200) CGG (citosina e guanina) no

gene FMR1 localizado no braço longo do cromossomo X

• o fenótipo foi descrito em 1943 por Martin e Bell



• esta condição é responsável por 30% dos casos de deficiência mental ligada ao cromossomo X

• até o momento foram identificadas 105 síndromes ligadas ao cromossomo X que cursam com DM (Lubs et al., 1996)

• foram identificadas duas desordens associadas a sítios frágeis na área Xq27.3:– FRAXE: habitualmente associada a formas mais leves de DM

– FRAXF: que não cursa, obrigatoriamente DM

• para a correta identificação da desordem presente é necessário o teste de DNA



• Lubs (1969) foi o primeiro a identificar um sítio frágil no cromossomo X

• Sutherland (1977) mostrou a importância de se cultivar as células em meio deficiente em ácido fólico

• Turner et al. (1980) reconheceram a associação de macroorquidismo, deficiência mental e um sítio frágil no cromossomo X como constituindo uma condição clínica distinta



em 1991 foi identificado um defeito ( uma mutação) no gene FMR1 que

determina a síndrome do X-frágil

este gene é responsável pela codificação de uma proteína essencial

(FMR1) para o funcionamento normal do cérebro



• a expressão da proteína FMR1 parece ser mais abundante em neurônios e testículos o que sugere que ela desempenhe alguma função especial nestes tecidos

• em ratos (Witt et al., 1995) elevadas concentrações foram assinaladas nas sinapses, principalmente em áreas envolvidas com sinaptogênese no hipocampo, córtex cerebral e cerebelo

• a síntese desta proteína parece aumentar quando os animais são criados em ambientes enriquecidos, levando à modificações nas estruturas sinápticas



• há evidências de que a proteína FMR1 é importante no processo de

poda das conexões neuronais que ocorre no processo normal de

desenvolvimento

• o maior tamanho do hipocampo, núcleo caudado e tálamo, descrito

em pacientes com X(fra) é consistente com uma alteração

localizada do processo de poda



estima-se que esta condição afete 1: 2 000 homens e 1:4 000 mulheres

1:260 mulheres é portadora da pré-mutação

na Inglaterra (Webb et al., 1986; 1991) encontrou-se a prevalência de 1:1 040 crianças em idade escolar; posteriormente corrigiu-se este número para 1:2 200

em Quebec (Rousseau et al., 1995) encontraram pré-mutação em 1:259 mulheres doadoras de sangue; em 1996 os mesmos autores encontraram pré-mutação em 1:755 homens da população geral em Quebec



• processo de antecipação foi identificado nesta condição

• filhas de homens portadores assintomáticos não demonstram DM enquanto que mulheres portadoras têm risco de 30% de terem filhas com a síndrome do X-frágil com o risco de descendentes afetados aumentando a cada geração

• mulheres com pré-mutação não são comprometidas do ponto de vista cognitivo mas a pré-mutação tem uma grande probabilidade de se expandir para uma mutação em gerações subseqüentes

• expansão para mutação completa ocorre apenas quando a pré-mutação é transmitida por uma mulher

• homens portadores transmitirão apenas pré-mutação porem todas as suas filhas serão portadoras da mesma



a proporção de células afetadas varia de menos de 5% a mais de 60%; em média, entre 10% e 40%

40% a 50% dos heterozigotos são X-frágil negativos

hoje contamos com a possibilidade do diagnóstico molecular




• a combinação CGG (citosina, guanina, guanina) se repete de 6 a 52 vezes na população normal, em portadores (pré-mutação) de 53 a 200 vezes enquanto que em indivíduos afetados repetem-se mais de 230 vezes, freqüentemente, mais de 1 000

• nos portadores da mutação completa a proteína FMR1 não é produzida e sua ausência causa a síndrome do X-frágil


gene FMR-1

cromossomo Xnormal

pré-mutaçãomutação >230


Síndrome do X-frágil: fenótipo

• macroorquidismo• características faciais:

– macrocefalia– face longa e estreita– mandíbula proeminente– orelhas compridas– filtro longo– lábio superior fino– palato arqueado– mal oclusões– ptose palpebral



• frouxidão articular

• pés planos

• hérnias

• pectus excavatum

• pele lisa



• a estatura costuma ser aumentada na infância mas diminuída na vida adulta

• disfunção hipotalâmica tem sido descrita e seria responsável pelas anormalidades no crescimento e macroorquidismo

• já foi descrito o fenótipo Sotos na síndrome do X-frágil

• nas mulheres, as alterações fenotípicas descritas são mais freqüentes naquelas com os maiores prejuízos cognitivos



• otites médias recorrentes

• sinusites

• prolapso da válvula mitral (50% dos casos)

• deslocamentos articulares e hérnias são comuns

• convulsões (20% dos casos)

• distúrbios do sono

• estrabismo (30% a 40% dos casos)



• deficiência mental é a manifestação mais importante

• mais severa em homens, com QI em torno de 40

• o QI parece declinar

• prejuízos viso-perceptuais

• dispraxias e desajeitamento motor


Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental

• comportamentos “autísticos”: flapping, pobre contacto visual,

perseveração e defensibilidade táctil

• impulsividade

• curto período de atenção

• hiperatividade

• em ambientes muito estimulantes tornam-se hiper-alertas



• muitos pacientes apresentam características de autismo mas não

se enquadram nos critérios diagnósticos aceitos

• aproximadamente 15% dos homens com x-frágil têm autismo e

aproximadamente 6% dos homens com autismo têm X(fra)

• 12% das mulheres autistas têm X(fra)



• TDA+H está presente na maioria dos homens e em 1/3 das

mulheres com X(fra)

• a maioria das meninas com X(fra) demonstra timidez e ansiedade

social

• alterações do humor são comuns da mesma forma que episódios

de birra e agressividade



• 50% das mulheres com a mutação completa têm deficiência mental

• as que apresentam a mutação completa e não têm DM apresentam

um perfil cognitivo que parece ser consistente quanto ao padrão

porem variável quanto ao grau de severidade:

– déficits em habilidades viso-espaciais e matemáticas

– boas habilidades verbais



• indivíduos com a pré-mutação podem apresentar algumas características

fenotípicas da condição apesar de serem normais do ponto de vista

cognitivo

• Franke et al. (1996) descreveram incidência aumentada de desordens de

ansiedade em mulheres com a pré-mutação

• mulheres com a pré-mutação podem ter orelhas proeminentes e outras

alterações físicas habitualmente associadas ao X(fra)



• Dorn et al. (1994) relataram incidência aumentada de problemas do tipo:

TDA+H, alcoolismo, sintomas obsessivo-compulsivos e déficits sociais em

pais portadores comparados a pais não portadores

• Hagerman et al. (1996) descreveram 3 pacientes do sexo masculino com

pré-mutação (CGG entre 130 e 210 repetições) com TDA+H, dificuldades

acadêmicas sem deficiência mental, timidez e orelhas proeminentes; os 3

apresentavam níveis de FMR1 ligeiramente diminuídos (entre 70% e 90%

dos níveis normais)


Síndrome do X-frágil: achados neuroanatômicos

• em 14 homens e 12 mulheres estudados foram observados

volumes diminuídos do volume cerebelar posterior (particularmente

lóbulos VI e VII)

• foram descritos aumentos no tamanho do núcleo caudado,

hipocampo e ventrículos laterais




José

Salo

mão S

chw

art

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José

Salo

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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)


Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)




Síndrome do X-frágil 22 anos


Irmãos com a síndrome do X-frágilJosé Salomão Schwartzman


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