UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA

UNIDADE DE PEDIATRIA – HRASDIP

ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO

MARÇO/2007www.paulomargotto.com.br

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS

26/6/2008

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICASCLASSE DE ANTIFÚNGICOSCLASSE DE ANTIFÚNGICOS

Poliênicos

Azóis

Equinocandinas

Fluorcitosinas


Heptaeno obtido a partir de culturas do Streptomyces nodosus Anfotericina A e B

Efeito fungistático e fungicida Ação imunoestimulante

Imunidade humoral – Imunidade celular

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Espectro de ação – Espectro de ação


Fungos Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata, Candida albicans e outras, Aspergillus fumigatus e outros, Mucor, Rhizopus, Rhodotorula, Microporum, Trichophyton

Protozoários

Leishmania donovani, Leishmania brasiliensis, Plasmodium falciparum, amebas de vida livre dos gêneros Hartmanella, Naegleria

Micobactéria

Mycobacterium leprae

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Espectro de ação – Espectro de ação


Não tem ação: Cladosporium Phialophora Paracoccidioides loboi

Atividade limitada: Pseudallescheria boydii Fusarium Thrichosporon beigelli Candida lusitaneae

CromomicoseCromomicose

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética


Absorção Não é absorvida por via oral – sofre inativação

no meio ácido do estômago IM – absorção mínima

- Irritação local - abscessos frios IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml

- infusão lenta – 3 a 6 horas Intratecal, em instilações em abscessos, ossos,

bexiga, pleura, articulações

POLIÊNICOSPOLIÊNICOS



Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim)

Ligação protéica – 95% Meia vida: 15 dias Penetra no meio intracelular Distribui-se rapidamente pelos tecidos

orgânicos (MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ] plasmática)

Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50% Não se concentra no líquido amniótico



Humor vítreo, humor aquoso, secreção brônquica e parótida – [ ] 25%

Não atinge [ ] adequada em coágulos sanguíneos e fibrina – endocardite

Não atravessa bem a BHE



Excreção Renal – 5% nas 1as horas e 40% em 7

dias Biliar – 20% Insuficiência renal e hepática não

causam retenção importante da droga – não há necessidade de ajuste da dose ou do intervalo

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Interações – Interações medicamentosasmedicamentosas


Precipita em soluções contendo eletrólitos Sinergismo

+ 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus

+ Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida, P. brasiliensis, Aspergillus

Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina, diuréticos depletores de K+ : hipocalemia

Anfotericina + azóis: controverso AMG, cisplatina e ciclosporina: toxicidade

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Efeitos Adversos – Efeitos Adversos


Flebite Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre Náuseas, vômitos, diarréia Erupção cutânea Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal Cardiotoxidade Anemia – eritropoetina ou hemólise Hipopotassemia

AZÓIS ANTIFÚNGICOSAZÓIS ANTIFÚNGICOS


Mecanismo de ação: Interferem na síntese

do ergosterol da MC alteração da permeabilidade e rompimento da MC

Inibem a enzima Citocromo P450

Altas [ ] bloqueiam a peroxidase acúmulo de H2O2

Síntese do ergosterol

AZÓIS ANTIFÚNGICOSAZÓIS ANTIFÚNGICOS


Síntese do ergosterol

Imidazóis Cetoconazol Clotrimazol, miconazol,

econazol, isoconazol, tioconazol, oxiconazol

Triazóis 1ª geração: fluconazol,

itraconazol 2ª geração: terconazol,

saperconazol, electrazol 3ª geração: voriconazol,

posaconazol, ravuconazol

IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol


Absorção rápida por via oral Ligação protéica: 99% Níveis séricos máximos em 2 a 4

horas – mantém [ ] ativa por 11 horas Boa distribuição nos tecidos e

líquidos orgânicos Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na

saliva e urina


Metabolismo hepático Eliminação na forma de metabólitos

inativos na urina, na bile e nas fezes Não há necessidade de ajuste da

dose em pctes com IR



Espectro de ação Malassezia furfur Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Blastomyces dermatitidis Pseudallecheria boydii Paracoccidiodes brasiliensis



Efeitos adversos Bem tolerado Náuseas, vômitos, desconforto abdominal Tonteira, cefaléia Alopécia Diminuição da libido Erupção maculopapular Hepatotoxicidade: transaminases, FA,

Bilirrubinas Ginecomastia Teratogênico – em animais



Interações medicamentosas Antiácidos orais e bloqueadores H2 - absorção Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol

- aumenta o risco de hepatotoxicidade

Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx Terfenadina – prolonga intervalo QT Ritonavir e saquinavir - [ ] e meia vida em 30%

- [ ] líquor em 200%


TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol


Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e parenteral

Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim, cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e saliva

Atravessa a BHE – 50% -70 a 90% nas meningites

Ligação protéica: 12% Eliminação renal como droga inalterada – ajuste

da dose na IR. É removido por hemodiálise.



Espectro de açãoCandida albicans Candida tropicalisCandida Glabrata Cryptococcus

neoformansHistoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Paracoccidiodes brasilienses

Trichophyton

MycrosporumMalassezia furfurMurcor



Interações medicamentosas +flucitocina: meningites criptocócicas Produz elevação da [ ] de ciclosporina,

fenitoína,tolbutamida, warfarina Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol

Efeitos adversos (8%) Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal,

elevação transitória de transaminases

TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol


Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado com polietilenoglicol Biodisponibilidade - jejum: 40%

- junto com alimento: 100% Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos

da pele, fígado e mucosas Ligação protéica: 99% Meia vida: 17 a 21 horas



Concentra-se na epiderme, epitélio vaginal, secreção sebácea e unhas

Penetra muito pouco na BHE Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral Metabolismo hepático Eliminação: bile e fezes (metabólitos

inativos) Não há necessidade de ajustes na IR



Interações medicamentosas Antiácidos e beta-bloqueadores: absorção Rifampicina e Fenitoína: nível plasmático do

Itraconazol Aumenta o nível sérico da ciclosporina - nefrotx [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e

warfarina Efeitos Adversos (5 a 8%)

Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia Elevação de transaminases Leucopenia



Espectro de ação semelhante ao Fluconazol Aspergillus Pseudallescheria boydii

Resistência cruzada com o fluconazol ??

Oportunistas Oportunistas geralmente resistentes geralmente resistentes

a Anfotericina Ba Anfotericina B

TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol


Derivado do fluconazol Absorvido por via oral com

biodisponibilidade > 80% Meia vida: 6 horas Ligação protéica: 65% Metabolismo hepático Eliminação renal – 80% sob a forma de

metabólitos



Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos

Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC (2x a [ ] sérica)

Interações medicamentosas [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina,

rifanbutina Variconazol nível sérico da ciclosporina,

warfarina



Espectro de ação

Candida Aspergillus

Fusarium Penicillium

Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis Paracocidioides brasiliensis

Pseudallescheria boydii Dermatófitos



Não tem boa ação sobre Sporothrix schenckii

Ativo contra Candida resistente ao fluconazol (C. glabrata e C. kruzei)

Efeitos adversos Alteração da visão (15%) - reversível Náuseas, vômitos, dor abdominal Elevação de transaminases e fosfatase

alcalina – altas concentrações

FluorcitocinasFluorcitocinas


Mecanismo de ação Fluorcitocina 5-

fluoracil no fungo fosforilado e incorporado ao RNA

Bloqueia a síntese de ácido nucléico e de proteínas

Ácidos nucléicos e proteínas

FluorcitocinasFluorcitocinas


Absorvida por via oral Não sofre acúmulo no organismo Difunde-se bem no LCR Excreção renal – maior parte na forma ativa Sinergismo de ação com anfotericina B – tto

da candidíase sistêmica e criptococose Emergência de cepas mutantes resistentes Não deve ser usada junto com AZT

(hematotx)

Equinocandinas - CaspofunginaEquinocandinas - Caspofungina


Fungicida inibem a glucana

sintetase – bloqueiam a formação da glucana da parede celular

Lise osmótica

Síntese de Glucano da

Parede celularEQUINOCANDINA

S

Equinocandinas - CaspofunginaEquinocandinas - Caspofungina


Pneumocandina semi-sintética solúvel em água Não é absorvida por via oral Administração IV na forma de acetato Ligação protéica: 80 a 96% Meia vida: 9 a 10 horas Eliminação hepática Bem tolerada – efeitos adversos mínimos Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma

RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA


Anfotericina B

Candida lusitaniae

FluconazolCandida kruzeiCandida glabrata


NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS


Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª

geração Posaconazol Ravuconazol



S

Síntese de protéica

SORDARINAS

Síntese de quitina da

Parede celularNICOMICINAS

NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS


Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª

geração Posaconazol Ravuconazol



S

Síntese de protéica

SORDARINAS

Síntese de quitina da

Parede celularNICOMICINAS

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