Update no tratamento daRetinopatia da Prematuridade (ROP)

FACULDADE DE MEDICINA FACULDADE DE MEDICINA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SULUNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGREHOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE

João Borges Fortes Filho

MESTRE, DOUTOR E PÓS-DOUTOR EM OFTALMOLOGIA

PELA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

PROROP INVESTIGATIVE GROUP - UFRGS / UNIFESP / BRASI L

TRATAMENTO DA ROP TRATAMENTO DA ROP

A ROP foi a única das doenças da Oftalmologia Pediá trica estudada em ensaios clínicos multicêntricos, contro lados e randomizados

NIH / NEI (USA National Institute of Health / Natio nal Eye Institute) NIH / NEI (USA National Institute of Health / Natio nal Eye Institute)

RESULTADOS PUBLICADOS REGULARMENTE DESDE 1988RESULTADOS PUBLICADOS REGULARMENTE DESDE 1988

• CRYO-ROP / 1988: Estudou a ROP e o tratamento da ROP por crio ou laser

• ET-ROP / 2003: O tratamento precoce da ROP p/ laser gera melhores resultados

• BEAT-ROP / 2011: Uso do Bevacizumab X laser para casos graves da ROP Zona I

APESAR DO USO MAIOR APESAR DO USO MAIOR DE MEDICAMENTOS ANTIDE MEDICAMENTOS ANTI--VEGF VEGF

NOS ÚLTIMOS ANOSNOS ÚLTIMOS ANOS

A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR

Zona III

RECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DA ROPRECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DA ROP

A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR

COM O LASER DIODO CONTINUA SENDO O COM O LASER DIODO CONTINUA SENDO O GOLD STANDARD TREATMENT GOLD STANDARD TREATMENT

PARA A ROP GRAVE NAS PARA A ROP GRAVE NAS

ZONAS II E IIIZONAS II E III

Zona I

Zona II

AAO, AAPOS, AAPediatricsWorld ROP Congress Nova Dehli India 2009World ROP Congress Pequim China 2012

ROP EM ZONA I (10% dos casos que necessitam tratam ento)ROP EM ZONA I (10% dos casos que necessitam tratam ento)

• CRYO-ROP: 78% tem desfecho não favorável com o laser

40% dos tratados apresentaram AV< 20/200 aos 15 anos de idade

• ET-ROP: 55% de desfecho não favorável com o laser AV < 20/200

TRATAMENTO DA ROP EM ZONA I COM O LASERTRATAMENTO DA ROP EM ZONA I COM O LASER

MESMO APÓS O TRATAMENTO PELO LASER PODE HAVER PROGRESSÃO DA ROP E CEGUEIRAPODE HAVER PROGRESSÃO DA ROP E CEGUEIRA

O ESTUDO BEATO ESTUDO BEAT--ROP EM 2011ROP EM 2011

USO DO AVASTIN SEM LASER PRÉVIO EM PREMATUROS COM ROPUSO DO AVASTIN SEM LASER PRÉVIO EM PREMATUROS COM ROP

CONCLUSIONSCONCLUSIONS::

Intravitreal bevacizumab monotherapy, as compared with conventional laser therapy in infants with stage 3+ showed a significant benefit for zone I but not significant benefit for zone I but not

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Co operative Group . Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ reti nopathy of prematurity . N Engl J Med 2011;364(7):603-615.

therapy in infants with stage 3+ showed a significant benefit for zone I but not significant benefit for zone I but not zone II disease.zone II disease.

Development of peripheral retinal vessels continued after treatment with Development of peripheral retinal vessels continued after treatment with intravitrealintravitreal bevacizumabbevacizumab, but conventional laser therapy led to p ermanent , but conventional laser therapy led to permanent destruction of the peripheral retina. destruction of the peripheral retina.

The trial was too small to assess safety .

BEVACIZUMAB PRODUZIA ISQUEMIA PERIFÉRICA BEVACIZUMAB PRODUZIA ISQUEMIA PERIFÉRICA

QUAL FOI RECIDIVA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO ?QUAL FOI RECIDIVA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO ?

Em apenas 6% dos bebês tratados com Avastin (pacientes com média de PN 615 g / IG 24 semanas)

X

Em 27% dos bebês tratados pelo laser(pacientes com média de PN 657 g / IG 24 semanas)

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Co operative Group . Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ reti nopathy of prematurity . N Engl J Med 2011;364(7):603-615.

CRÍTICAS AO ESTUDO BEATCRÍTICAS AO ESTUDO BEAT--ROP EM 2012ROP EM 2012

•• DOSE MENOR PODERIA TER SIDO TESTADADOSE MENOR PODERIA TER SIDO TESTADA

• ½ DOSE DO ADULTO x PESO DE UM BEBÊ PREMATURO É MUITO MENOR

SE UMA QUANTIDADE MENOR DE AVASTIN FOSSE USADA A RE CIDIVA DA NEOVASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA AUMENTARIA DE 6% PARA 30%6% PARA 30%

•• COMO RETRATAR ESSES PACIENTES COMO RETRATAR ESSES PACIENTES SE NECESSÁRIOSE NECESSÁRIO ? COM LASER OU COM ? COM LASER OU COM •• COMO RETRATAR ESSES PACIENTES COMO RETRATAR ESSES PACIENTES SE NECESSÁRIOSE NECESSÁRIO ? COM LASER OU COM ? COM LASER OU COM AVASTIN ?AVASTIN ?

COM NOVA INJEÇÃO DE AVASTIN !COM NOVA INJEÇÃO DE AVASTIN !

•• MAIOR MORTALIDADE ENTRE OS BEBÊS TRATADOS COM AVASTINMAIOR MORTALIDADE ENTRE OS BEBÊS TRATADOS COM AVASTIN

6.6% 6.6% versus versus 2.6% TRATADOS COM LASER FOI SIGNIFICATIVO2.6% TRATADOS COM LASER FOI SIGNIFICATIVO ( ? )( ? )

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.

MOMENTO ATUAL MOMENTO ATUAL

DO USO DE DROGAS ANTIDO USO DE DROGAS ANTI--VEGF EM ROPVEGF EM ROP

• Tendência a um maior uso na ROP grave na América Latina

• Descrito como tratamento mais simples, mais barato e mais efetivo

em comparação com o laser convencional

• Não necessita anestesia geral ou sedação do prematuro

• ButBut is it is it reallyreally safe to safe to injectinject anan antianti--cancercancer drugdrug intointo eyeseyes ofof a a

prematurepremature infantinfant ??

O USO EM PREMATUROS TEM SIDO LARGAMENTE DISCUTIDO EM TODO O MUNDO

2012 Aug;101(8):796-8.

FATORES ANGIOGÊNICOSFATORES ANGIOGÊNICOSATUANDO SISTÊMICAMENTE ACIMA DAS 3O SEMANAS DE IPC ATUANDO SISTÊMICAMENTE ACIMA DAS 3O SEMANAS DE IPC

• Acidic fibroblast growth factor (aFGF)

• Angiogenin

• Angiopoietins

• Basic fibroblast growth factor (bFGF)

• Endothelin

• Erythropoietin

• Fibroblast growth factor-5 (FGF-5)

• Insulin-like growth factor-2 (IGF-2)

• Interleukin-2 (IL-2)

• Interleukin-4 (IL-4)

• Interleukin-6 (IL-6)

• Interleukin-8 (IL-8)

• Kaposi’s fibroblast growth factor (K-FGF)

• Placental growth factor (PlGF)

•• ESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGA NISMOESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGA NISMO

•• FATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RE TINAFATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RE TINA

•• TEM TEM EFEITOS NEUROPROTETORESEFEITOS NEUROPROTETORES

• Fibroblast growth factor-5 (FGF-5)

• Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)

• Granulocyte-monocyte colony stimulating

factor (GM-CSF)

• Growth hormone (GH)

• Hepatocyte growth factor (HGF)

• Insulin factor

•• InsulinInsulin--like growth factorlike growth factor--I (IGFI (IGF--I)I)

• Placental growth factor (PlGF)

• Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B)

• Pleiotropin

• Substance P

• Transforming growth factor-alpha (TGF-α)

• Transforming growth factor-beta (TGF-β)

• Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)

•• Vascular endothelial growth factors (VEGF)Vascular endothelial growth factors (VEGF)

USA 2012 USA 2012 -- ROP UPDATE AND CURRENT STATUSROP UPDATE AND CURRENT STATUS

36% USAVAM AVASTIN P/ ROP

ZONA I

20% USAVAM AVASTIN P/ ROP

ZONA II POSTERIOR

O AVASTIN É O MELHOR MEDICAMENTO ?O AVASTIN É O MELHOR MEDICAMENTO ?

JAAPOS Volume 16, JAAPOS Volume 16, IssueIssue 1, 1, PagesPages 22--4 (4 (FebruaryFebruary 2012)2012)

2012 2012 AugAug;101(8):796;101(8):796--8.8.

Bevacizumab (Bevacizumab (AvastinAvastin))• Maioria dos estudos usou o Avastin (BEAT-ROP)• Anticorpo molecular completo contém a fração FcRn• ½ vida de eliminação do olho = 20 dias• causa diminuição do VEGF sistêmico por várias semanas

QUAL A MELHOR MEDICAÇÃO ANTIQUAL A MELHOR MEDICAÇÃO ANTI--VEGF EM ROP ?VEGF EM ROP ?

• causa diminuição do VEGF sistêmico por várias semanas

RanibizumabRanibizumab ((LucentisLucentis))•• Poucos estudos até o momento atual - Custo elevado• Fragmento da molécula do Avastin sem a fração FcRn• ½ vida de eliminação do olho = 2 horas• não altera os níveis do VEGF sistêmico

≠

USO DE RANIBIZUMAB (USO DE RANIBIZUMAB (LucentisLucentis) NA ROP) NA ROP

6 dias após Lucentis

Antes de Lucentis

6 meses após Lucentis57 Olhos57 Olhos29 pacientes29 pacientes

Zona I e II Zona I e II postpost

PN = 1.280 gPN = 1.280 gIG = 29,5 IG = 29,5 semsem

75,4% 75,4% regressãoregressãodada ROPROP

ADULTOS com DMRI: endoftalmite

≠

COMPLICAÇÕES OCULARES COMPLICAÇÕES OCULARES DA APLICAÇÃO DE ANTIDA APLICAÇÃO DE ANTI--VEGFVEGF

BEBÊS PREMATUROS com ROP: catarata traumática

• Comprimento antero-posterior do globo ocular• Volume do cristalino• Distância do limbo / Pars plicata• Aumento da PIO sobre o nervo óptico• RiscoRisco de de aumentaraumentar as as complicaçõescomplicações dada ROP se ROP se aplicadoaplicado tardiamentetardiamente• Endoftalmite

LASER: ENTRE A 36ª E A 38ª SEMANA DE IPCLASER: ENTRE A 36ª E A 38ª SEMANA DE IPC

ZONAS II e IIIZONAS II e III

ANTIANTI--VEGF: ENTRE A 35ª E A 36ª SEMANA DE IPCVEGF: ENTRE A 35ª E A 36ª SEMANA DE IPC

ZONA IZONA I

PROROP PROROP WebsiteWebsite www.prorop.com www.prorop.com disponibiliza muitas informações sobre a ROPdisponibiliza muitas informações sobre a ROP

João Borges Fortes Filho Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Hospital de Clínicas de Porto Alegre