Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados Efeitos inesperados (verdade em neonatologia) - Uso do O 2 x retinopatia da prematuridade A história

• Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados

Efeitos inesperados (verdade em neonatologia) - Uso do O2 x retinopatia da

prematuridadeA história da Medicina: repleta de intervenções

antes de uma avaliação completa• Antes de adotar condutas: análise de resultados de

ensaios clínicos randomizados para evitar desastres

Estar atento para a segurança para tratamentos não suficientemente testados

Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

- Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

- Fenobarbital pré e pós-natal na prevenção da HIV

- Uso de imunoglobulina na prevenção da sepse neonatal

- Uso de acatazolamida na dilatação ventricular pós-hemorrágica

- Uso de indometacina EV na profilaxia da HIV

- Uso de T4 na hipotiroxinemia transitória da prematuridade

- Uso de fenobarbital na prevenção de convulsões no SHI

- Uso de múltiplos cursos de esteróide pré-natal

Margotto, PR, ESCS/SES/DF


Uso pré-natal do

Fenobarbital x

Hemorragia

intraventricular

Uso pre-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular

- HIV: - 50% 1ªs hs de vida - eventos perinatais aumentam o risco

Motivos para para a prevenção pré e pós natal imediato- 1986 e 1996: a freqüência e a severidade da HIV(Shankaran e cl) e a mortalidade- 1990: sem beneficio(Kaempf e cl)- 1994: sem beneficio c/fenobarbital e Vit K (Thorp e cl) 1987: Pomerance e cl: efeito protetor

1989: Kazzi e cl: sem efeito


Uso pré-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular

- 1996 e 2002: semelhante desenv. Neurocomportamental aos 36 meses

(Shankararan e cl)

- 2001: sem diferença no desenvolvimento neurocomportamental

(Cochrane)

- 1997: 610 gestantes, 24-33 sem

(Shankaran e cl) sem-benefícios

ensaio terminou c/60% do desenvolvimento do projeto

Follow-up: sem efeito favorável ou adverso

(Thorp e cl) 7 anos: sem efeito na inteligência , comportamento e PC)


Fenobarbital pós-natal na prevenção

da Hemorragia Intraventricular

- 1981: < 1500g: 46,7% - 13,3% (redução de 70%)

(Donn e cl) (lamentável ensaio)

- 1982: HIV: 70% no grupo tratado

(Hope e cl)

- 1982: HIV: 56% (tratado) x 53% (não tratado)

(Morgan e cl)

- 1983: sem beneficio

(Whitelaw)



da Hemorragia Intraventricular- 1984: Bedard e cl: possível efeito benéfico

- 1986: Anwar e cl: sem efeito (apesar de concentrações séricos iguais de Donn e cl)

- 1986: Kuban e cl: 280 RN < 1751g

ensaio randomizado, duplo cego, prospectivo

35,2% (tratado) x 19,4% (controle): p< 0,003

OR= 2,1 (IC: 1,2 - 3,7)

- 2000 - Cochrane: sem diferença na incidência de HIV

OR= 1,18 (1,06 - 1,32): Necessidade de VMMargotto, PR, ESCS/SES/DF


da Hemorragia Intraventricular

Na decisão do uso de um medicamento:

- Considerando o risco beneficio

- Fenobarbital pós-natal: considerar o risco do de HIV

(Fanaroff, 1998)Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Os procuradores da bala de prata na prevenção da HIV

Fenobarbital num beco sem saída (sem volta)

Dexametasona Nova Displasia Broncopulmonar

O uso de:

- Esteroide pré-natal - Surfactante pulmonar - VM Gentil

DBP rara em RN > 1200 g ou IG > 30 sem

Em RN < 1000g: O2 na IGpC de 36 sem: 30%

Diminuição da Alveolarização

- Não mais apresentam:

- Metaplasia escamosa das vias aereas- Fibrose peribrônquica- Severa fibrose septal alveolar - Mudança vascular hipertensiva


Nova DBP

Margotto.PR,ESCS

Estágio Alveolar

Estágio Sacular

Estágio Canalicular

20 25 30 35 40 1 2

Idade Gestacional Idade Pós-Natal(Semanas) (Anos)

Termo

Jobe A, 2002

Margotto.PR,ESCS

Nova DBP difere da velha DBP

- Localização da Injúria: mais injúria pulmonar

(Lesão brônquica é mínima)

- Alterações Histopatológicas no Sistema Respiratório:

(Diminuição da alveolarização)

Makhoul (2002)

- Pneumopatia Crônica da Prematuridade

-Doença Pulmonar CrônicaMargotto, PR, ESCS/SES/DF

- Fator de Risco (vilão): Ventilação Mecânica: 13,4 vezes

Inicia a inflamação – ativação de granulócito e macrófagos

IL – 6 e 8, TNF -

Parada da septação alveolar einibição do desenv. vascular

- Uso do CPAP precoce: s/inicio da resposta pró-inflamatória

- Volutrauma

- Atelectrauma


- Fatores de Risco:- Infecção intra-útero/nosocomial: 3x o risco- PCA: 3 a 4 x o risco

(sepses + PCA: 30 vezes maior o risco)- Edema Pulmonar: tem predisposição para acúmulo

de fluídos no pulmãoAlterações funcionais na RVP/ P.oncótica

e permeabilidade capilar- Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal (>= 3 cursos): 3,3 X

- Supressão adrenal - IL – 1 beta e 8 - PCA


Banks e cl, 2002Watterberg e cl, 1999Bancalari, 2002

- Tratamento:- Esteróide Pré-natal:

1 curso (2 doses de 12 mg de betametasona 24/24 h) - DMH - Melhor resposta ao surfacante - VM - Enzimas anti-oxidantes

- CPAP precoce- Retirar o mais precoce o respirador- Redução do fluido pulmonar: - TH: 70 ml/Kg/dia

- Isolete umidificada (90-95% 1º 7 dias)

o aporte hídrico

hipernatremia, hipercalemia e azotemiaMargotto, PR, ESCS/SES/DF

- Fatores Protetores:- Thompson: CPAP precoce + surfactante profilático:

- a necessidade de VM

(sem diferença na dependência de O2 c/ 28 dias e na 36 ª semana pós concepção)

- Narendram e cl(2003): CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g)

- de entubação S Parto: (59,8% x 31,6%)- dos dias de VM (28 x 13 dias)- do uso de esteroide pós-natal: 42,4 x 13,9%

Dependência de O2 na 36ªsem não se modificou


- Tratamento:- Nutrição:

- Má nutrição arrasa o crescimento somático e o desenvolvimento de novos alveolos

- Dificulta desmame

- < 1000g: iniciar AA: 1-1,5g/Kg/dia EV TIG: 4 - 6 mg/kg/min

- Iniciar precoce a dieta enteral(LM suplementado) 3,5 - 4 g/Kg/dia de

proteína- Tratar o canal arterial patente- Diagnosticar e tratar a infecção


- Tratamento:- Diurético: 14 estudos (8 EV/6 inalatório)

- Sem evidências no RN c/DBP < 3 semanas- Outras crianças: melhora transitória na mec pulmonar- Diuréticos inalatórios: sem evidência de eficácia- Hidroclorotiazida + espirolactona

- Sem melhora na função pulmonar- Não reduz requerimento de K+

(RN < 34 sem não responde a aldosterona e talvez também não ao seu antagonista)

- Edema pulmonar: furosemide 1mg/Kg/dia


- Fatores Protetores:- Klerk e Klerk; Rn 1000 – 1499g

- CPAP precoce (como Wung)- RN ventilados (65% x 14%)- dias de ventilação (6 dias x 2 dias)

- Sem dependência de O2 aos 28 dias: 11% x 0%

- vasopressor, ECN, tempo para dieta plena

- A ventilação mecânica leva a injúria pulmonar inevitavelmente - Ao ventilar: - menor tempo possível

- o mais gentil possivel: - Tinsp < 0,4 seg

- PIM

- PEEP de 6 cm H2O

- VC (4 – 5 cm H20)

- paCO2: 50 – 55 mmHg

- ventilação sincronizadaMargotto, PR, ESCS/SES/DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

- A nova DBP: atraso do desenvolvimento alveolar/vascular

esteróides (uso prolongado): pulmões enfisematosos (menos alvéolos)

- Inflamação (resposta a exposição intra-útero as citocinas pró-inflamatórias)

- Exposição pós-natal ao estímulo pró-inflamatório (O2,VM)

- Inadequada nutrição

- Uso do esteróide pós-natal

Ironia: esteróide inibe a inflamação e prejudica a alveolarização



- História:- 1 º estudos (1956): Haddad e cl: sem benefícios- 1965 (Altman): benefícios- 1972 (Baden e cl): 1 º estudo controlado-cego

Hidrocortisona: 12,5 mg/Kg - admissão - 12 h após Sem benefício

- 1983/1984 (Mammel e cl /Avery e cl): O2 e VM ( infecção)- Inúmeros estudos: incidência/severidade da DBP- Esteróides: - droga potente/uma das mais controversas na UCIN

- mísseis teleguiados (Jobe) - uso: 43% (1990) 84% (1993-1995)


Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP- Época de uso: Metanálise de Halliday e Ehrenkrane, 2001)

- Tardio (> 3 semanas): leve aumento da PC- Moderadamente precoce (7-14 d): s/evidências de efeitos a

Longo prazo

- Precoce (< 96h): PC (RR: 2,32 - IC: 1,48 - 3,65) Perfuração intestinal (Strak e cl, 2001)

(Garland e cl, 1999) ( Gordon e cl, 2001)

- O’Shea e cl (1999): PC - 29% x 7%- Yeh e cl (1998): atraso desenvolvimento neuromotor (40% x 3%)

disfunção neuromotora (24% x 17%)

- Shinwell e cl (2000): PC: 49 x 15% ( uso precoce) OR: 4,62 (IC: 2,38 - 8,98) - diplegia espástica Atraso desenv. neuromotor: OR: 2,0 (1,53 - 5,38)

Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBPMetanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl):

PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65)(para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.)Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzentaBarrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN:

PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7)Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) (NNT=11)

Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1 ª 12h):<1kg

LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04)-Hiperglicemia, perfuração intestinal

-sem redução da DBP com IGpC de 36 sem



- Finer e cl: na década de 60 c/ 2- 4 dias:(estudos animais)

- Interferência na síntese de DNA, RNA e proteína do cérebro - Redução irreversível no tamanho da cabeça, peso, nº de

cels (por toda a vida)-Shrivastava e cl (2000): da absorção de cálcio e retenção de Ca e P

Uso da dexametasona


Do pequeno ganho a curto prazo Dor a longo prazo

Melhora clínica significante Riscos clínicos significativos

Dexametasona na prevenção /Tratamento da DBPEsteroide Baixa Dose

- Jobe (0,5 mg/Kg) - 15 a 20 x maior secreção fisiológica

Basal: 0,5 mg/24h: < 1000g

Stress: 1,5 mg/dia

- Dexametasona: longa vida media/sulfetos (tóxicos do cérebro)

- Doses menores: 0,15 mg/Kg/dia: não seguro - ensaio clínico NICHD

- Uso de Dexametasona: Mal prática (Barrington, 2002)

Metilprednisolona (André e cl. 2000)

- Menos efeitos colaterais

- São necessários mais estudos e follow-up

Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Esteroide

- Watterberg e cl (1999, 2000)

- RN com DBP - ACTH (insuficiência adrenal precoce)

- RN com niveis de cortisol

- PCA

- IL - 1 e IL - 8

- Altas doses de esteroide (1ª sem): DBP

(efeitos colaterais/neurológicos)

Suplementação fisiológica de esteróide


Esteroide

- Watterberg e cl (1999): Estudo duplo cego (<48 h vida)

- 1 mg/Kg/dia - 9 dias (0,04 mg/Kg - dexametasona)

0,5 mg/Kg/dia por 3 dias

Significativa na dependência de O2 (36 sem IGpc)

Dias de VM

Dias sob FiO2 > 40% e 25%

Estudo: Protocolo Watterberg

(follow-up: 18 - 22 meses) - Out/2006


Esteroide

- RN sob VM > 7 dias – RX DBP- Hidrocortisona: p/extubação

1 mg/Kg/dia por 9 dias0,5 mg/Kg/dia por 3 dias

- Esteróide inalatório: Budesonida/Beclometasona- Nova DBP s/comprometimento de VA- Benefício a largo prazo: não aparente- necessidade de dexametasona (em 38,4%)- São necessários mais estudos: prevenção/tratamento


Watterberg e cl, 1999, 2000; Wright, 2002;Cole e cl, 1999 ; Amon e cl, 1996;Cochrane,2003Jonsson e cl, 2000; Halliday e cl, 1999

ESTERÓIDE INALATÓRIO:Igpc 36sem

Melhores Práticas

- A prevenção continua sendo a melhor cura

- Uso cuidadoso do O2

- Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4)

- Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível- Ao usar VM: Quais objetivos?- Uso precoce do CPAP Nasal

Margotto, PR, ESCS/SESE/DF Kaelmpf e cl, 2003

Uso do esteróide de 42,4 x 13,9


Na decisão do uso de um

medicamento

Pesar sempre

Risco/ Benefício!!!

www.medico.org.br (neonatologia)

http://www.medico.org.br/

AO USAR UMA TERAPIA NO RN: PENSAR SEMPRE NO AMANHÃ


Muito Obrigado!!!

wwww.medico.org.br

Documents

Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados Efeitos inesperados (verdade em neonatologia) - Uso do O 2 x retinopatia da prematuridade A história